クリプトコッカス髄膜炎

髄膜の炎症は、細菌、ウイルス、原生生物だけでなく、真菌感染によっても引き起こされます。クリプトコッカス髄膜炎は、莢膜を有する酵母菌であるクリプトコッカス・ネオフォルマンスによって引き起こされます。これはヒトの日和見病原体です。[ 1 ] 1894年にオットー・ブッセとアブラハム・ブシュケによって初めて報告されたため、ブッセ・ブシュケ病と名付けられました。[ 2 ]

ICD-10 によれば、この疾患コードは G02.1 (中枢神経系の炎症性疾患のセクション)、また真菌症 (つまり真菌性疾患) のセクションでは B45.1 です。

疫学

クリプトコッカス髄膜炎の症例の 10 件中 8 件は、HIV/AIDS に感染した人に発生します。

2017年春にランセット感染症誌に掲載されたデータによると、この菌はHIVまたはAIDS感染者の間で毎年約22万人のクリプトコッカス髄膜炎を引き起こし、18万人以上が死亡しています。クリプトコッカス髄膜炎の症例のほとんどはサハラ以南のアフリカで発生しています。

WHOの統計によると、2017年にはアフリカで165,800件、アジア諸国で43,200件、南北アメリカで9,700件、ヨーロッパ諸国で4,400件のクリプトコッカス髄膜炎の症例が登録されました。

原因 クリプトコッカス髄膜炎

このタイプの髄膜炎の原因は、土壌（塵を含む）、腐朽木、鳥（ハト）やコウモリの糞など、環境中に生息する真菌、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Tremellomycetes、Filobasidiella属）の感染です。感染は空気感染、つまり真菌の担子胞子のエアロゾルを吸入することで起こりますが、十分な免疫力を持つほとんどの人では、C. neoformansは発症を引き起こさず、通性細胞内日和見微生物（他の人に感染しない）として残ります。こちらもご覧ください -クリプトコッカス - クリプトコッカス症の原因菌[ 3 ]

一般的に、クリプトコッカス髄膜炎はHIV感染者（ステージIVB）に二次感染として発症するほか、長期の免疫抑制を伴う他の疾患で免疫機能が低下した人に発症することもあります。[ 4 ]

クリプトコッカス髄膜炎は、クリプトコッカス症の脳型または肺外型であると考えられており、呼吸器および肺から脳および脊髄へのクリプトコッカス・ネオフォルマンスの血行性播種後に発症します。[ 5 ]

危険因子

クリプトコッカス髄膜炎を発症するリスクを高める要因には以下のものがあります。

• 新生児期（新生期）および未熟児
• 腫瘍性疾患（白血病、多発性黒色腫、リンパ肉腫を含む）、 HIV感染患者、エイズ患者における免疫系の弱体化。
• 糖尿病;
• ウイルス性肝炎およびその他の免疫複合体疾患
• 鎌状赤血球貧血;
• 腫瘍学的診断がある場合の化学療法;
• 電離放射線の許容レベルを超えること。
• 長期にわたる抗生物質またはステロイド治療。
• 血管内カテーテルおよびシャントの設置
• 骨髄または内臓移植。

病因

クリプトコッカスは、貪食作用を阻害する多糖類カプセルによってヒトの免疫細胞から保護されており、プロテアーゼ、ウレアーゼ、ホスホリパーゼ、ヌクレアーゼなどの宿主細胞を破壊する酵素を分泌する。[ 6 ]

クリプトコッカス症の発症機序は、これらの酵素が細胞膜を溶解し、分子を改変し、細胞小器官の機能を破壊し、細胞骨格を変化させることによって細胞に損傷を与えることにある。[ 7 ]

真菌のセリンプロテアーゼは細胞タンパク質のペプチド結合を破壊し、免疫グロブリンと免疫エフェクター細胞のタンパク質を切断し、単核食細胞（マクロファージ）内でC. neoformansの複製が起こり、その拡散が促進される。[ 8 ]

さらに、クリプトコッカスは血管内皮細胞を通過し、感染したマクロファージ内に運ばれることで、血液脳関門（BBB）の完全性を破壊します。真菌は血流を介して脳脊髄液へと広がり、さらに脳の軟膜へと侵入し、脳組織内にゼラチン状の仮性嚢胞という真菌細胞の「コロニー」を形成します。[ 9 ]

症状 クリプトコッカス髄膜炎

クリプトコッカス髄膜炎の最初の兆候は、発熱（体温が38.5～39℃に上昇）と激しい頭痛です。

臨床症状としては、吐き気や嘔吐、発作、首の硬直、光に対する目の過敏性の増加、意識や行動の障害などがあります。[ 10 ]

専門家が指摘するように、髄膜症候群の進行は髄膜の細菌感染よりも遅い。

合併症とその結果

クリプトコッカスによる真菌性髄膜炎の合併症と結果は次のとおりです。

• 頭蓋内圧の顕著な上昇;
• 顔面神経の麻痺/麻痺および視神経の萎縮性変化（眼科的問題につながる）を伴う頭蓋神経の単独損傷。
• 炎症プロセスが脳の皮質下組織および半球に広がる - クリプトコッカス髄膜脳炎;
• 脳膿瘍（クリプトコッコーマ）の発症;
• 硬膜下腔（脳の硬膜の下）への滲出液の貯留。
• 脊髄損傷;
• 精神的な変化や認知機能の低下。

診断 クリプトコッカス髄膜炎

病歴と身体検査に加えて、髄膜炎における C. neoformans 感染の診断には、血液検査（一般的な臨床検査と生化学検査、C. neoformans タンパク質に対する抗体の血清分析、血液培養）が必ず含まれます。

腰椎穿刺を行い、髄液中の抗原検査と髄液の細菌検査（細菌培養）を行う。[ 11 ]

機器による診断は、胸部X線検査と脳の磁気共鳴画像検査を使用して行われます。

差動診断

鑑別診断には、細菌性およびウイルス性の原因による髄膜炎および髄膜脳炎、ヒストプラズマ・カプスラツム、コクシジオイデス・イミティス、ブラストミセス・デルマティディスなどの真菌またはアメーバ（ネグレリア・フォーレリを含む）による脳損傷が含まれます。

処理 クリプトコッカス髄膜炎

病因治療はクリプトコッカスの根絶を目的としており、抗真菌薬が使用されます。

治療計画には、ポリエン系抗真菌抗生物質アムホテリシンB（アムホシル）と、抗真菌作用および制真菌作用を有する抗真菌薬フルシトシン（5-フルオロシトシン）またはフルコナゾールの併用による静脈内投与（点滴、中心静脈カテーテル経由、または腹腔内注入）が含まれます。これらの薬剤の投与量は、患者の体重に応じて決定されます。

アムホテリシン B は腎臓に毒性作用を及ぼし、フルシトシンの副作用には骨髄の造血機能の抑制、呼吸停止または心停止、表皮壊死融解症の形での皮膚病変の発生などが含まれる可能性があるため、患者の状態を継続的に監視する必要があります。

2010年のIDSA（米国感染症学会）の最新版で発表された推奨事項によると、治療法は10年間変わっていません。第一選択の抗真菌療法は、以下の3種類の患者に対する導入療法、地固め療法、維持療法に基づいています。[ 12 ]

HIV関連疾患

• 導入療法
  • アムホテリシンBデオキシコール酸塩（0.7～1.0 mg/kg/日）+フルシトシン（100 mg/kg/日経口）を2週間投与（エビデンスA1）
  • リポソームアムホテリシンB（3～4 mg/kg/日）または脂質複合体アムホテリシンB（5 mg/kg/日；腎機能をモニター）+フルシトシン（100 mg/kg/日）を2週間投与（エビデンスB2）
  • アムホテリシンBデオキシコール酸塩（0.7～1.0 mg/kg/日）またはリポソームアムホテリシンB（3～4 mg/kg/日）またはアムホテリシンB脂質複合体（フルシトシンに耐えられない患者には5 mg/kg/日）を4～6週間投与する（エビデンスB2）
• 導入療法の代替療法
• アムホテリシンBデオキシコール酸塩 + フルコナゾール（証拠B1）
• フルコナゾール＋フルシトシン（証拠B2）
• フルコナゾール（証拠B2）
• イトラコナゾール（証拠C2）
• フルコナゾール（400 mg/日）を8週間投与（データA1）
• フルコナゾール（200 mg/日）を1年以上投与（エビデンスA1）
• イトラコナゾール（400 mg/日）を1年以上投与（エビデンスC1）
• アムホテリシンBデオキシコール酸塩（1 mg/kg/週）を1年以上投与（エビデンスC1）
• 強化療法
• 支持療法
• 維持療法の代替療法

移植関連疾患

• 導入療法
  • リポソームアムホテリシンB（3～4 mg/kg/日）または脂質複合体アムホテリシンB（5 mg/kg/日）+フルシトシン（100 mg/kg/日）を2週間投与（エビデンスB3）
• 導入療法の代替療法
• リポソームアムホテリシンB（6 mg/kg/日）または脂質複合体アムホテリシンB（5 mg/kg/日）を4～6週間投与（エビデンスB3）
• アムホテリシンBデオキシコール酸塩（0.7 mg/kg/日）を4～6週間投与（証拠B3）
• フルコナゾール（400～800 mg/日）を8週間投与（エビデンスB3）
• フルコナゾール（200～400 mg/日）を6ヶ月～1年間投与（エビデンスB3）
• 強化療法
• 支持療法

HIV/移植関連以外の疾患

• 導入療法
  • アムホテリシンBデオキシコール酸塩（0.7～1.0 mg/kg/日）＋フルシトシン（100 mg/kg/日）を4週間以上投与（エビデンスB2）
  • アムホテリシンBデオキシコール酸塩（0.7～1.0 mg/kg/日）を6週間投与（エビデンスB2）
  • リポソームアムホテリシンB（3～4 mg/kg/日）または脂質複合体アムホテリシンB（5 mg/kg/日）をフルシトシンと併用して4週間投与（エビデンスB3）
  • アムホテリシンBデオキシコール酸塩（0.7 mg/kg/日）+フルシトシン（100 mg/kg/日）を2週間投与（エビデンスB2）
• 強化療法
• フルコナゾール（400～800 mg/日）を8週間投与（エビデンスB3）
• フルコナゾール（200 mg/日）を6～12ヶ月間投与（エビデンスB3）
• 支持療法

アムホテリシンBとフルシトシンの併用は、感染排除に最も効果的であることが示されており、アムホテリシン単独よりも生存率の向上が認められています。しかし、フルシトシンは高価なため、資源が限られており、疾患負荷が高い環境では入手が難しい場合が多いです。アムホテリシンBとフルコナゾールの併用療法は研究されており、アムホテリシンB単独療法よりも優れた結果を示しています。[ 13 ]、[ 14 ]、[ 15 ]

治療を行わない場合、臨床経過は混乱、発作、意識レベルの低下、昏睡へと進行します。

鎮痛薬が効かない頭痛は、CTまたはMRIによる適切な神経画像評価を行った後、脊椎減圧術で治療できる場合があります。1回の腰椎穿刺で排出できる髄液の安全な最大量は不明ですが、10mlを採取するごとに圧力を測定しながら、最大30mlを採取することがよくあります。[ 16 ]

防止

免疫力が弱い場合は、まず第一にクリプトコッカス・ネオフォルマンスという真菌による感染を予防することが必要である。[ 17 ] ほこりっぽい場所や土壌を扱う作業を避けることが推奨され、HIVに感染した人は継続的に抗レトロウイルス療法を受けるべきである。

予測

治療しなければ、真菌性髄膜炎の予後は不良です。

初期予後は、以下のような死亡予測因子に依存します[ 18 ]、[ 19 ]。

• 脳脊髄液の開放圧は25cmH2O以上です。
• 脳脊髄液中の白血球数の低下
• 感覚障害
• 遅い診断
• 脳脊髄液抗原価の上昇
• 感染除去率
• 髄液中の酵母の量が10 mm3を超える^（ブラジルでは一般的な方法）[ 20 ]
• すでに述べたものに加えて、HIVに関連しない患者とこれらの患者の予後因子:
  • 弱い炎症反応のマーカー
  • 頭痛なし
  • 原発性造血悪性腫瘍
  • 慢性腎臓病または肝疾患

死亡率は国によって異なり、資源状況も異なります。米国とフランスでは死亡率は依然として高く、10週死亡率は15%から26%と幅があります。HIV非感染患者では、診断の遅れや免疫反応の機能不全により、死亡率はさらに高くなります。一方、資源の乏しい国では、受診の遅れや薬剤、血圧計、最適なモニタリングへのアクセス不足により、10週時点での死亡率は30%から70%に上昇します。