クリプトコッカス症：原因、症状、診断、治療

クリプトコッカス症クリプトコッカス属の酵母様真菌の一種によって引き起こされる疾患で、日和見感染症に関連しています。免疫能のある人では、病原体は肺に局在しますが、免疫不全状態では、髄膜、腎臓、皮膚、骨組織にまで病変が広がります。クリプトコッカス症は、エイズマーカー疾患に関連しています。

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クリプトコッカス症の疫学

クリプトコッカス属真菌は広く分布し、環境中に常に存在します。ネオフォルマンス型は主に北米、ヨーロッパ、日本で見られます。ガッティ型はオーストラリア、ベトナム、タイ、カンボジア、ネパール、中米でよく見られます。牛乳、バター、様々な野菜や果物、そして室内空気から真菌が分離されています。ヒトへの感染の主な原因は、ハトの糞便および糞便で高度に汚染された土壌であると考えられています。感染は、塵埃粒子に混じった小さな酵母細胞を吸入することで空気感染しますが、特定の条件下では、損傷した皮膚や粘膜、あるいは消化管からの感染も考えられます。子宮内感染およびヒトからヒトへの感染は報告されていません。クリプトコッカスは広く分布しているため、ほぼすべての人が感染する可能性があると一般的に考えられていますが、顕在化した臨床症状を発症するリスクは非常に低いです。臨床症状を発症するリスクグループには、様々な免疫不全状態の人が含まれます。

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クリプトコッカス症の原因は何ですか?

クリプトコッカス症は、クリプトコッカス属（Cryptoccocus）の酵母様真菌によって引き起こされます。この属には多数の種が含まれますが、その中でヒトに対して病原性を持つと考えられるのはC. neoformansのみです。この菌は、ほとんどの栄養培地でよく増殖し、-20℃から+37℃の広い温度範囲で増殖します。この病原体は環境因子に対して強い耐性を持ち、土壌中で長期間生存します。

C. neoformans には 2 つの変種があります。ヨーロッパと北米では C. neoformans var. neoformans が一般的ですが、熱帯と亜熱帯地域では C. neoformans var. gatti が一般的です。どちらの変種もヒトに対して病原性があります。エイズ患者では C. neoformans var. neoformans が優勢です (以前は C. neoformans var. gatti のみが一般的だった熱帯地域でも、現在では HIV 感染患者では C. neoformans var. neoformans が主に見つかります)。C. neoformans の酵母相は球形、円形、または楕円形で、平均細胞サイズは 8 µm ～ 40 µm であり、小型種と大型種の両方が同一患者から分離されることがあります。病原体は出芽によって増殖します。真菌の厚い壁は光を屈折するムコ多糖類のカプセルに囲まれており、そのサイズは実質的に検出できないものから真菌細胞自体の直径の 2 倍の厚さまで様々です。 C. neoformans の脳および肺組織切片における糸状化現象について報告する。培養では菌糸および擬似菌糸が形成される可能性がある。完全型は菌糸上に多数の側方担子器および末端担子器が形成され、そこから半数体担子胞子が形成される。

組織内で最も一般的な形態は、丸いカプセル化された細胞です。クリプトコッカス症の原因物質は体のすべての組織に影響を及ぼす能力を持っていますが、主に中枢神経系で繁殖します。この寄生虫の神経向性を説明するいくつかの仮説があります。ヒト血清には抗クリプトコッカス因子（他の情報源によると、より普遍的な静真菌因子）が含まれていると考えられていますが、これは脳脊髄液には存在しません。病原体の増殖は、脳脊髄液中に過剰に存在する高濃度のチアミン、グルタミン酸、炭水化物の存在によっても促進されます。中枢神経系には、真菌叢の増殖を制限する上で主導的な役割を果たす細胞性免疫因子がありません。しかし、クリプトコッカスの主な病原性因子は多糖類カプセルであり、感染した生物への導入、繁殖、および一般化を促進します。病原体は莢膜抗原に加えて、グラム陰性細菌のエンドトキシンの特性を持つ体細胞抗原も有する。クリプトコッカス抗原はいずれも、顕著な病原性作用を有するにもかかわらず、免疫原性は低いことに留意する必要がある。

クリプトコッカス症の病因

感染の入り口は呼吸器です。病原体を含むエアロゾル（塵、患者または保菌者の粘膜分泌物）が呼吸器に侵入すると、肺に一次病変が形成されます。免疫抑制状態の人では、これが臓器や組織への血行性播種の原因となる可能性があります。感染細胞は、直径2μm未満の小さな非莢膜酵母様細胞であり、気流に乗って肺胞に到達すると考えられています。担子胞子もその小型さから病原性を持つと考えられています。クリプトコッカスは、損傷した皮膚、粘膜、消化管からも人体に侵入する可能性があります。免疫能のある人では、この病気は潜伏性で局所的であり、身体の浄化とともに自然に治まります。クリプトコッカス感染症の発症に寄与する要因の一つは、先天性または後天性の免疫不全であり、主に細胞間の免疫不全によるものです。免疫状態が保たれている人の場合、肺に侵入したクリプトコッカス病原体は数ヶ月から数年間そこに留まり、免疫抑制状態の変化によってのみ増殖し、体内で拡散し、様々な組織や臓器に影響を及ぼすようになります。この立場を間接的に裏付ける証拠として、エイズ患者におけるクリプトコッカス症の発症率の高さが挙げられます。

クリプトコッカス症の症状

クリプトコッカス症の症状は、感染者の免疫系の状態によって決まります。顕在化した病型としては、ほぼ健康な人における慢性感染経過（慢性再発性髄膜脳炎）と、免疫系の様々な欠陥を有する人における急性、しばしば劇症型感染経過が区別されます。

免疫能のある人では、感染の経過は通常潜伏期であり、クリプトコッカス症の症状は非特異的です。頭痛（最初は周期的、その後は持続的）、めまい、吐き気、嘔吐、易刺激性、疲労、記憶喪失、精神障害などが挙げられます。頭蓋内圧の上昇により、視神経乳頭の充血と髄膜症の症状が現れます。頭蓋神経の損傷により、視力低下、複視、神経網膜炎、眼振、両眼不同、眼瞼下垂、視神経萎縮、顔面神経麻痺などの症状が現れる場合があります。体温はわずかに上昇する場合もありますが、持続的な亜熱性状態が観察される場合もあります。寝汗や胸痛などが見られます。健康な人でも、呼吸器系の症状が現れることがあります。軽い咳、時には痰を伴うこともあります。多くの場合、この病気は自然に治り、主に予防的なX線検査で肺の残留症状として発見されます。免疫不全のない人でも、皮膚が損傷を受けると病変が生じることがあります。一般的に、正常な免疫状態の人におけるクリプトコッカス感染症は良性であり、回復しますが、特に髄膜脳炎の後には後遺症が残ります。

免疫抑制状態にある患者におけるクリプトコッカス症の経過は急性です。多くの場合、クリプトコッカス症は発熱と急速に進行する脳機能障害の徴候（無気力、運動失調、意識障害、傾眠、昏睡）を伴う急性髄膜脳炎から始まります。この病変は急速に全身性となります。患者は急速に低血圧、アシドーシスを発症し、灌流換気パラメータの不均衡が急速に悪化します。これは、肺間質への二次的な関与と関連しています。原発巣が肺に限局している場合もあり、その場合は胸部に鈍く疼くような痛み、痰を伴う咳、血の縞模様が現れることから始まります。この病変が肺組織の間質に及ぶため、急速に進行する呼吸不全（頻呼吸、窒息、急速に進行する肢端チアノーゼ）が顕著になります。肺クリプトコッカス症のX線写真では、孤立性の実質性浸潤が認められます。肺の中葉または下葉に、直径2～7cmの「コイン」状の輪郭が明瞭な孤立性浸潤が認められるのが非常に特徴的です。しかし、大きく不明瞭な浸潤が認められる場合もあり、しばしば肺の悪性病変に類似します。乾酪空洞は極めて稀で特徴的ではありませんが、粟粒結核に類似した、局所的で広範な肺病変が認められることがあります。同時に、石灰化はクリプトコッカス症の特徴ではなく、線維化は認められません。全身型クリプトコッカス症の患者では、顔面、頸部、体幹、四肢の皮膚に、小さな丘疹、膿疱、潰瘍性・栄養性病巣、または皮膚基底細胞腫に類似した潰瘍性欠損が現れることがあります。リンパ節は腫大しません。播種性病変では、クリプトコッカスが頭蓋骨、肋骨、大管骨に侵入する可能性があります。病変部位には腫れや痛みが認められ、骨結核と同様に、いわゆる冷膿瘍が現れることがあります。X線検査では、通常、局所的な破壊性変化が認められます。播種性クリプトコッカス症では、副腎、心筋、肝臓、腎臓、前立腺に損傷が生じる可能性があります。

HIV患者の感染経過は独特です。HIVにおけるクリプトコッカス症全体の60～90%は中枢神経系クリプトコッカス症です。HIV患者では、AIDS段階において全身性クリプトコッカス症を背景に中枢神経系障害が進行します。発熱反応は39℃を超えることは稀で、主な症状は重度の衰弱性頭痛です。クリプトコッカス症の症状は急速に現れ、吐き気、嘔吐、痙攣、知覚過敏（光、聴覚、触覚）などが見られます。髄膜炎の兆候が認められる場合と認められない場合があります。髄膜炎の臨床像は細菌性髄膜炎の臨床像と類似しています。中枢神経系クリプトコッカス症では、髄膜、くも膜下腔、血管周囲領域に病変が広がり、これは髄膜脳炎の特徴です。クリプトコッカス髄膜脳炎の特徴的な所見は、脳脊髄液の特徴的な像です。髄液はわずかに濁っているかクリーム色で、膿性ではありません。髄液中にクリプトコッカスが多数存在する場合は、ゼリー状の性状を呈することがあります。これらの髄液の変化の結果、脳室からくも膜下腔への髄液の流出が阻害され、閉塞性水頭症および脳室上衣炎が発生します。局所的な中枢神経系の損傷は、ゴム腫に似た境界明瞭な肉芽腫として現れることがあります。

HIV感染患者における肺クリプトコッカス症は、体重減少、発熱、咳嗽を伴い、少量の痰の分離、呼吸困難、胸膜浸潤による胸痛を伴う場合もあります。放射線学的には、単発性およびびまん性の間質浸潤が認められ、肺根部の損傷や、時には胸水の存在も認められます。播種性肺クリプトコッカス症の場合、肺胞間質へのクリプトコッカス集積により急性間質性肺炎を発症します。

HIV感染患者におけるクリプトコッカスによる皮膚病変は、色素性丘疹、膿疱、潰瘍性壊死巣として現れます。皮膚病変は局所性およびびまん性に現れます。

HIV感染患者はしばしば腎障害を呈し、その過程は無症状ですが、腎盂腎炎や腎髄質壊死へと進行することがあります。さらに、初期治療後も前立腺が持続感染源となることがあります。

クリプトコッカス症の診断

クリプトコッカス症の症状は非常に多様であるため、病変の局在に応じて鑑別診断を行う必要があります。この疾患は、基礎疾患または免疫抑制につながる不利な要因によって引き起こされる免疫抑制状態を単に反映している場合もあれば、HIV感染のマーカーとして機能する場合もあることを念頭に置く必要があります。クリプトコッカス髄膜炎は、結核性髄膜炎、ウイルス性髄膜脳炎、転移性髄膜炎、様々な真菌性髄膜炎、細菌性髄膜炎と区別されます。肺病変は、肺腫瘍、悪性腫瘍の転移、結核、肉腫を除外する必要があります。クリプトコッカス症の皮膚病変は、その特徴的な性質から、梅毒、皮膚結核、基底細胞皮膚癌を除外する必要があります。骨病変は、骨髄炎、細菌性または結核性骨膜炎と区別する必要があります。

クリプトコッカス症の診断は、臨床データと検査データに基づいています。HIV感染患者において髄膜脳炎および髄膜炎を発症した場合、この病原体はこれらの患者における中枢神経系障害の主な原因の一つであるため、クリプトコッカス症の検査が常に必要となります。検査診断法としては、脳脊髄液、痰、膿、その他の生物学的分泌物および体組織のインク染色標本の顕微鏡検査などがあります。同じ生物学的培地を用いてラテックス凝集反応によりC. neoformans抗原を検出することも可能です。

診断は、墨汁で染色し、透明な莢膜に囲まれた出芽酵母細胞を発見することで行われます。C . neoformansはエイズ患者の血液から容易に分離できるため、純粋培養を行い病原体を同定することで確定診断が可能です。

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クリプトコッカス症の治療

HIV に感染していない人のクリプトコッカス髄膜炎の発症には、アムホテリシン B を 0.7～1.0 mg/kg を 1 日 1 回静脈内投与し、フルシトシン 25 mg/kg を 1 日 4 回静脈内投与する併用療法を 2 週間実施し、その後フルコナゾールを 0.4 g を 1 日 1 回経口投与して 10 週間投与し、その後維持療法としてフルコナゾールを 0.2～0.4 g を 1 日 1 回経口投与して 6～12 か月間投与するか、イントラコナゾールを 0.2 g を 1 日 2 回経口投与するか、アムホテリシン B を 1 mg/kg を週 1～3 回静脈内投与します。 HIV感染を背景とした治療では、アムホテリシンBを0.7～1.0 mg/kgを1日1回静脈内投与し、フルシトシンを25 mg/kgを1日4回静脈内投与（3週間）した後、フルコナゾールを0.4 gを1日1回経口投与（10週間）し、その後、クリプトコッカス症の維持療法としてフルコナゾール0.2 gを1日1回経口投与し、生涯投与します。HIV感染を伴わない肺クリプトコッカス症は、フルコナゾール0.2～0.4 gを1日1回経口投与し、3～6か月間投与します。HIV感染を背景とした肺クリプトコッカス症の場合は、フルコナゾール0.2～0.4 gを1日1回経口投与、またはイトラコナゾール0.2 gを1日2回経口投与し、生涯投与します。