間質性膀胱炎

間質性膀胱炎は、慢性骨盤痛、頻尿、切迫性尿意、夜間頻尿（無菌尿の場合）を主な症状とする臨床症候群です。この疾患の特徴であるハンナー潰瘍が認められない場合、ほとんどの患者において除外診断となります。

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疫学

診断基準の複雑さと曖昧さを考えると、疫学研究は極めて困難です。Oravistoによると、1975年のフィンランドでは、女性の間質性膀胱炎の発症率は人口10万人あたり18.1人、男女を合わせた発症率は人口10万人あたり10.6人でした。重度の間質性膀胱炎は患者の10%に診断されました。1989年、米国の人口調査では、間質性膀胱炎の確定診断を受けた患者が43,500人いることがわかりました。それから少し後の1990年、Heldは人口10万人あたり36.6人のこの疾患を診断しました。1995年、オランダでは人口10万人あたり8～16人の間質性膀胱炎が見つかりました。しかし、わが国におけるその有病率に関するデータは存在しません。

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原因 間質性膀胱炎

間質性膀胱炎発症の危険因子には、婦人科、産科における外科的介入、痙性大腸炎、過敏性腸症候群、関節リウマチ、気管支喘息、薬剤に対するアレルギー反応、自己免疫疾患、およびその他の疾患が含まれます。

間質性膀胱炎の発症については、尿路上皮細胞の透過性低下、自己免疫機構、遺伝的素因、神経性およびホルモン性因子、あるいは毒性物質への曝露など、様々な説があるにもかかわらず、その病因と病態は未だ解明されていません。そのため、このカテゴリーの患者の治療は複雑な課題であり、この疾患の治療に使用される多くの薬剤の中でも、100%の有効性を持つ薬剤は存在しません。

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症状 間質性膀胱炎

間質性膀胱炎の主な症状は、骨盤部の痛みと頻尿（1日に最大100回、失禁なし）で、夜間も続くため患者の社会的不適応につながります。患者の60%は性交渉を避け、患者の自殺者数は人口の2倍に上ります。

間質性膀胱炎は、女性の慢性骨盤痛や男性の慢性非細菌性前立腺炎または前立腺痛の原因の 1 つです。

間質性膀胱炎患者の膀胱壁の変化については、尿路上皮および細胞外マトリックスの表面変化、尿路上皮透過性の増加、肥満細胞の影響、および膀胱壁の求心性神経支配の変化（神経免疫機構）を含む多因子理論が採用されています。

フォーム

潰瘍は、しばしばフィブリンで覆われた裂孔で、粘膜固有層まで達しますが、筋層より深くは達しません。潰瘍の周囲には、リンパ球と形質細胞からなる炎症性浸潤が見られます。間質性膀胱炎における膀胱の潰瘍性病変は、放射線障害、結核、膀胱および骨盤内臓器の腫瘍と鑑別する必要があります。

ハンナー膀胱潰瘍が存在する場合にのみ、内視鏡治療（TUR、凝固、経尿道レーザー切除）の適応とみなされます。

膀胱の容量が減少し、上部尿路の尿流動態に異常がみられる場合は、さまざまな種類の腸管形成術や膀胱の置換形成術を伴う膀胱摘出術が行われます。

多施設共同研究の結果、間質性膀胱炎（膀胱痛症候群）の治療には単剤療法は使用できないことが証明されています。患者の個々の特性に基づき、効果が実証されている薬剤を使用し、疾患の病因となる既知の因子に作用する複合療法のみが効果を発揮します。したがって、間質性膀胱炎の治療には様々な薬剤が使用されていますが、どれも完全に効果的であるとは言えません。

どの治療法が適切かを判断するには、多施設ランダム化プラセボ対照試験が必要です。1969年にハナッシュとプールが間質性膀胱炎について述べたように、「原因は不明で、診断は困難であり、治療は対症療法であり、効果は短期的である」のです。

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診断 間質性膀胱炎

間質性膀胱炎の診断の主な段階は、患者の訴えの分析（さまざまな種類のアンケート - 骨盤痛と尿意切迫感/頻度の患者症状スケールを含む）、検査データ、膀胱鏡検査（ハンナー潰瘍、糸球体形成の存在）および UDI、カリウム検査、同様の臨床像で発生する下部尿路の他の疾患の除外です。

間質性膀胱炎の診断に関するNIH/NIDDK基準

除外基準	プラス要因	包含基準
18歳未満 膀胱腫瘍; 尿管、膀胱の結石; 結核性膀胱炎; 細菌性膀胱炎; 放射線後膀胱炎、 膣炎; 性器腫瘍; 性器ヘルペス; 尿道憩室; 排尿頻度が1時間あたり5回未満。 夜間頻尿が2回未満 病気の持続期間は12か月未満	膀胱がいっぱいになると痛みますが、排尿すると痛みは治まります。 骨盤領域、恥骨の上、会陰、膣、尿道の持続的な痛み。 膀胱容量は350ml未満、排尿筋不安定性なし。 膀胱鏡検査における球状化	膀胱にハンナー潰瘍がある

膀胱鏡検査の画像によれば、間質性膀胱炎は 2 つの形態に区別されます。6 ～ 20 % の症例で観察される潰瘍性 (ハンナー潰瘍の発症) と、それよりはるかに頻繁に検出される非潰瘍性です。

前述のように、間質性膀胱炎の発症機序の一つとして、グリコサミノグリカン層の損傷が考えられています。この疾患の診断に用いられるカリウム検査は、尿路上皮におけるカリウム透過性の亢進を示し、その結果、膀胱への挿入時に激しい痛みが生じます。ただし、この検査は特異度が低く、結果が陰性であっても、患者が間質性膀胱炎を発症していないとは限らないことに注意が必要です。

カリウム検査の実施方法

• 溶液1：滅菌水40ml。5分以内に、患者は5段階評価を用いて痛みと切迫した尿意の有無を評価します。
• 溶液2：滅菌水100mlに10%塩化カリウム40mlを溶解する。5分以内に、患者は5段階評価を用いて、痛みと切迫した尿意の有無を評価する。

カリウム検査陽性とカリウム検査中のPUFスケールスコアの相関

PUFスケールスコア	陽性検査結果、%
10-14	75
15～19歳	79
20歳以上	94

病気の兆候が断続的かつ進行性に増加し、症状が非特異的で、他の婦人科疾患や泌尿器疾患によって引き起こされる可能性があるため、間質性膀胱炎の診断は非常に困難です。

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処理 間質性膀胱炎

間質性膀胱炎の治療の原則：

• 尿路上皮の完全性の回復;
• 神経活性化の減少;
• アレルギー反応の連鎖の抑制。

作用機序に基づいて、間質性膀胱炎の主な保存的治療は次の 3 つのカテゴリに分類されます。

• 神経機能を直接的または間接的に変化させる薬物：麻薬性または非麻薬性鎮痛剤、抗うつ薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗コリン薬、鎮痙薬。
• 膀胱のアンブレラ細胞を破壊し、再生後に寛解に導く細胞破壊法：膀胱ハイドロブジーナージュ、ジメチルスルホキシドの点滴、硝酸銀。
• 膀胱のムチン層を保護し、回復させる細胞保護法。これらの薬剤には、多糖類（ヘパリンナトリウム、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、そして場合によってはヒアルロン酸）が含まれます。

欧州泌尿器科学会は、間質性膀胱炎（膀胱痛症候群）の治療に関する証拠レベルと推奨事項を策定しました。

• 証拠のレベル:
  • 1a - メタ分析またはランダム化試験からのデータ。
  • 1c - 少なくとも 1 つのランダム化研究からのデータ。
  • 2a - ランダム化なしで適切に設計された 1 つの対照研究。
  • 2c - 別のタイプのよく整理された研究 1 つ。
  • 3つの非実験的研究（比較研究、一連の観察）
  • 4 - 専門委員会、専門家の意見。
• 推奨レベル:
• A - 臨床推奨事項は、少なくとも 1 つのランダム化試験を含む高品質の研究に基づいています。
• B - 臨床推奨事項はランダム化されていない研究に基づいています。
• C - 適切な品質の適用可能な臨床研究が不足している。

間質性膀胱炎の治療：抗ヒスタミン薬の使用

ヒスタミンは肥満細胞から放出される物質であり、痛み、血管拡張、充血を引き起こします。肥満細胞の浸潤と活性化は、間質性膀胱炎の病因における多くの因子の一つであると一般的に考えられています。この理論は、間質性膀胱炎の治療における抗ヒスタミン薬の使用の基礎となりました。

ヒドロキシジンは三環式ピペラジン-ヒスタミン-1受容体拮抗薬です。TS Theoharidesらは、間質性膀胱炎患者40名中37名に対し、1日25～75mgの用量でヒドロキシジンの有効性を初めて報告しました。

シメチジンはH2受容体遮断薬です。シメチジン（400mgを1日2回）の臨床的有効性は、非潰瘍性間質性膀胱炎患者34名を対象とした二重盲検ランダム化プラセボ対照前向き試験で実証されました。シメチジン投与群では、プラセボ投与群と比較して、臨床像の重症度が有意に低下しました（19.7から11.3）。恥骨上部の痛みと夜間頻尿は、ほとんどの患者で改善が見られました。

抗ヒスタミン薬投与前後の生検では膀胱粘膜の変化は検出されなかったため、これらの薬剤の作用機序は依然として不明であることに留意すべきである。

間質性膀胱炎の治療：抗うつ薬の使用

アミトリプチリンは、中枢および末梢の抗コリン作用に作用し、抗ヒスタミン作用、鎮静作用があり、セロトニンとノルエピネフリンの再取り込みを阻害する三環系抗うつ薬です。

1989年、ナッポらは、アミトリプチリンが恥骨上部痛および頻尿の患者に有効であることを初めて示しました。25～100mgの用量で4ヶ月間投与した場合の安全性と有効性は、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照の前向き試験で実証されました。投与群では、疼痛と排尿切迫感が有意に減少し、膀胱容量は増加しましたが、有意差はありませんでした。

治療終了から19ヶ月後も、薬剤への良好な反応は維持されていました。アミトリプチリンは、推奨用量である75mg（25～100mg）で顕著な鎮痛効果を示します。これは、うつ病治療に使用される用量（150～300mg）よりも低い用量です。臨床症状の退縮は、服用開始後1～7日で非常に速やかに現れます。100mgを超える用量の使用は、突然冠動脈死のリスクと関連しています。

グリコサミノグリカン層は、健康な尿路上皮細胞の一部であり、感染性物質を含む様々な物質による尿路上皮細胞の損傷を防ぎます。間質性膀胱炎の発症に関する仮説の一つは、グリコサミノグリカン層の損傷と、損傷を引き起こす物質が膀胱壁へ拡散することによるものです。

ペントサンポリ硫酸ナトリウムは、経口投与用に製造された合成ムコ多糖類です。その作用は、グリコサミノグリカン層の欠陥を修正することです。1日2回、150～200 mgを服用します。プラセボ対照試験では、排尿回数の減少と尿意切迫感の軽減が認められましたが、夜間頻尿は認められませんでした。ニッケルらは、様々な用量の薬剤を用いて、用量を増やしても患者の生活の質が大幅に改善されないことを証明しました。薬剤の使用期間は非常に重要です。ペントサンポリ硫酸ナトリウムは、潰瘍のない間質性膀胱炎に適しています。

1日3回100mgを服用した場合、副作用は極めて稀（患者の4%未満）に認められます。具体的には、可逆性脱毛症、下痢、吐き気、発疹などです。出血は極めて稀です。本剤は試験管内試験においてMCF-7乳がん細胞の増殖を促進するため、この腫瘍を発症するリスクが高い患者および閉経前女性には慎重に処方する必要があります。

間質性膀胱炎の治療に使用された他の経口薬としては、ニフェジピン、ミソプロストール、メトトレキサート、モンテルカスト、プレドニゾロン、シクロスポリンなどがあります。しかし、これらの薬剤を服用している患者数は比較的少なく（9人から37人）、その有効性は統計的に証明されていません。

L.パーソンズ（2003）によると、以下の薬剤を使用した間質性膀胱炎の治療は患者の90％で成功する可能性があります。

• ペントサン多硫酸ナトリウム（経口）300～900 mg／日、またはヘパリンナトリウム（膀胱内）4万IUを1％リドカイン8 mlおよび等張塩化ナトリウム溶液3 mlに溶解したもの。
• ヒドロキシジン25mgを夜間に服用（春と秋には50～100mg）。
• アミトリプチリン 25 mg を夜間に（50 mg を 4 ～ 8 週間ごとに）またはフルオキセチン 10 ～ 20 mg/日。

間質性膀胱炎の治療：ヘパリンナトリウム

グリコサミノグリカン層の損傷が間質性膀胱炎の発症要因の一つであることから、ムコ多糖層の類似体としてヘパリンナトリウムが用いられます。ヘパリンナトリウムは抗炎症作用に加え、血管新生および線維芽細胞と平滑筋の増殖を阻害します。パーソンズらは、ヘパリンナトリウム1万IUを週3回、3ヶ月間投与したところ、患者の56%に有効性を示し、寛解は患者の50%で6～12ヶ月間持続しました。

ジメチルスルホキシドの膀胱内投与後にヘパリンナトリウムを使用することは、効果的な治療法であると考えられています。

オキシブチニンおよびトルテロジンと併用したヘパリンナトリウムとヒドロコルチゾンの膀胱内投与により良好な結果が得られました。この方法の有効性は73%でした。

間質性膀胱炎の治療：ヒアルロン酸

ヒアルロン酸は、膀胱壁の粘膜下層に高濃度で存在するグリコサミノグリカン層の成分であり、尿中の刺激性成分から膀胱壁を保護する役割を果たします。さらに、ヒアルロン酸はフリーラジカルと結合し、免疫調節剤としても作用します。

Moralesらは、ヒアルロン酸の膀胱内投与（40mgを週1回、4週間）の有効性を検討した。改善は、症状の重症度が50%以上減少したことと定義した。有効性は、4週間投与後の56%から12週間投与後の71%に増加した。この効果は20週間持続した。薬剤の毒性徴候は認められなかった。

間質性膀胱炎の治療：ジメチルスルホキシド

この薬の効果は、膜透過性の向上、抗炎症作用、鎮痛作用に基づいています。さらに、コラーゲンの溶解、筋壁の弛緩、肥満細胞からのヒスタミン放出を促進します。

3件の研究で、50%濃度のジメチルスルホキシドを用いたところ、患者の50～70%で症状の重症度が軽減したことが実証されています。Perez Marreroらは、33名の患者を対象としたプラセボ対照試験で、ジメチルスルホキシドの膀胱内投与（93%）がプラセボ（35%）と比較して有効であることを確認しました。このデータは、UDI、質問票、排尿日誌によって確認されました。しかし、4コースの治療後、疾患の再発率は59%でした。

間質性膀胱炎の治療：BCG療法の利用

BCGワクチンを膀胱癌の免疫療法に用いる病態生理学的根拠としては、T2とT2ヘルパーの不均衡が生じる可能性のある免疫調節異常が挙げられます。BCGワクチンの膀胱内投与は、表在性膀胱癌に対する免疫療法の一つです。

BCG療法の有効性に関するデータは、21%から60%と非常に矛盾しています。ICCTGの研究では、中等度および重度の臨床症状を伴う膀胱がんの免疫療法において、BCGワクチンを用いて間質性膀胱炎を治療することは不適切であることが示されています。

膀胱がんの免疫療法におけるジメチルスルホキシドとBCGワクチンの使用に関する比較研究により、BCG療法の利点は見つからないことが示されました。

その作用は、膀胱壁の感覚神経終末の虚血性壊死、ヘパリン結合成長因子の濃度増加、および微小血管新生の変化に基づいていますが、現時点ではこの治療法のエビデンスレベルは 3C です。

専門科以外で仙骨神経調節療法を行うことは推奨されません (エビデンスレベル 3B)。