急性肝不全

肝障害の臨床症状は多岐にわたります。肝細胞の肥大、触診時の痛み、黄疸、中毒、そして様々な痛みの箇所などですが、これらだけでは肝機能の状態を判断することはできません。しかし、これらの症状が見られない場合もあり、急性肝不全が発生することもあります。その場合、標的を絞った臨床検査や機器を用いた検査によってのみ診断が可能です。これらの検査の多くは容易にアクセスでき、ほとんどの臨床検査室で日常的に実施されています。肝疾患の病因解明に具体的な助けとなるのは、ウイルス性肝炎のマーカーの特定であり、その範囲は過去20年間で大幅に拡大しました。

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重篤な急性肝不全

重症肝不全（原発性、内因性、真性肝不全、肝ジストロフィー）は、急性肝不全の典型的な形態であり、臨床所見および臨床検査所見が明確に定義されています。この形態の肝不全は、感染または毒性作用の結果として正常な肝構成要素が破壊または置換されることを基盤としています。肝細胞の急性または亜急性壊死により、機能する肝臓の質量が急激に減少します。急性肝炎に関しては、この亜型は劇症急性肝不全と呼ばれます。これは通常、ウイルス性肝炎の悪性形態として発症し、急速に進行する肝硬変、中毒、腫瘍を呈し、患者の死に至ります。

肝臓には 10 の主要な機能が知られています。それらの機能不全は、あらゆる種類の代謝の違反、VEO、胆汁生成および胆汁分泌の障害、血液の組成および特性の変化、中毒の増加、中枢神経系の損傷として現れます。

形態学的には、肝ジストロフィーで死亡した人の剖検では、通常、広範囲壊死および亜広範囲壊死が見つかります。

軽度の急性肝不全

軽度の急性肝不全、すなわち肝抑制は、小児の多くの重篤疾患（中毒、腸管感染症、肺炎、髄膜炎、敗血症など）で観察されますが、診断されることは稀です。同時に、基礎疾患で死亡した小児の剖検では、しばしば「ガチョウ」肝臓が認められ、形態学的にはタンパク質と脂肪の変性が、また稀には中心小葉性壊死が認められます。このような患者では、肝性脳症は認められないか、（多くの場合）臨床像は基礎疾患の症状、他の臓器や器官系の機能不全に支配され、観察される中毒、意識障害、神経活動を説明します。この急性肝不全はしばしばMOF症候群の一部ですが、身体に及ぼす他の毒性低酸素性影響の合計におけるその比重は、通常考慮されません。この場合、血液検査では、肝抑制と肝血流のシャントを示す指標の顕著な変化が示されます。

上記のほかにも、ショック、門脈不全、偽性（電解質）不全など、急性肝不全の臨床的および検査上の変異型もあります。

「ショック」肝、すなわち急性循環性肝不全は、多くの場合外因性であり、血行動態障害（血流の集中、様々なショックに伴って自然に発生する長期虚血）によって引き起こされます。ショック状態では、血液は肝細胞の大部分を迂回する短縮した血管吻合部を通過します。長期の循環障害（1日以上）では、細胞膜の水分および酵素透過性の急激な増加、脂肪浸潤、小葉中心性壊死など、肝細胞の損傷が進行する可能性があります。

ショック状態における肝臓および腎臓の損傷の主な形態学的所見は、肝臓における中心小葉性壊死（血中グルタミン酸脱水素酵素値の急激な上昇）および尿細管上皮の壊死（腎臓の濃縮機能の低下）であり、頻度は低いものの、局所的または完全な皮質壊死も認められます。患者は、肝シャント指数の上昇と急性肝不全の肝抑制症候群を背景に、乏尿、回転数の低下、高窒素血症の進行を経験します。

門脈不全症、または門脈肝不全症（門脈系脳症、昏睡）の発症において、主な役割を担うのは、原発性癌またはその末期肝硬変によって引き起こされる門脈圧亢進症を背景に、肝臓の「切断」または血流のバイパスです。臨床的には、この急性肝不全は通常、黄疸の症状を示さず、比較的軽度の意識障害を伴う脳症、振戦（パーキンソン症候群）の症状が優勢です。昏睡状態の間、患者は深く穏やかに眠っている人のような状態（ヒプナルギア）を示します。

偽性急性肝不全は、しばしば低カリウム血症を伴うことが多く、肝機能の低下を増強します。臨床的には、偽性急性肝不全と類似しており、さらに小児では腸管麻痺が認められ、中毒症状を悪化させます。血漿中のカリウム濃度は1.8～2.9mmol/lまで低下します。アルカローシスが生じる可能性があります。アルカローシスを背景として、アンモニアは細胞内に容易に浸透するため、より毒性が強くなります。

急性肝不全の症状

急性肝不全の主な臨床症状。

神経精神疾患の増加：

• 年長児の筆跡が変化する意図振戦、羽ばたき振戦。
• 歯車型の筋肉硬直、（初期の）高い腱反射。
• 興奮発作、見当識障害、逆行性健忘を伴う意識喪失、間代性けいれん。

1. 嘔吐を繰り返し、後に「コーヒーかす」のような嘔吐になった。
2. 皮膚の発疹の形で現れる出血性症候群、消費性凝固障害を背景とした出血、血液凝固因子の欠乏。
3. 黄疸は、重度のウイルス性肝炎に必須の症状であり、原則として、その重症度は中毒の重症度に対応しますが、子供が若いほど、黄疸は目立ちません。
4. 肝臓の臭いは、メチオニン代謝の障害とメチルメルカプタン、メチオニンスルホキシドの蓄積によって引き起こされます。
5. 急性肝不全の末期段階では体温が著しく上昇することが多く、肝臓組織の破壊中に大量の発熱物質が放出されるため、解熱剤の作用に抵抗することがよくあります。
6. 臓器の大きさ、質量の減少（任意の症状）。
7. 尿素、クレアチニン濃度の上昇を伴う乏尿、体液貯留（ホルモン代謝障害による二次性アルドステロン症）、亜急性経過中に浮腫、腹水を伴います。

列挙された症状の中で、肝性脳症は最も重要な臨床的意義を有し、その発現の程度は急性肝不全の重症度に相当します。NI NisevichとVF Uchaikin（1982）は、前駆段階、前昏睡、そして2段階の昏睡を区別しています。多くの研究において、前昏睡は前駆段階と本態性前昏睡の2つのサブステージに分類されています。

肝臓における病理学的過程が長期化すると、大量出血や細菌感染によって引き起こされる肝外成分が脳症の発症に関与する役割が増大します。肝性脳症の病態形成において、脳浮腫の発現、脳低酸素症、アシドーシス、毒性代謝物の影響、腸内細菌のエンドトキシン、およびその代謝産物が重要な役割を果たします。

急性肝不全はどのように診断されますか?

急性肝不全の診断と重症度を明らかにするには、以下を含む幅広い臨床検査パラメータを使用する必要があります。

1. プロトロンビン指数の低下（<30%、さらには<10%）、血液中のその他の凝血促進物質のレベルの低下。
2. 血液検査：白血球増多、好中球増加、ESR < 2 mm/h。
3. ビリルビン濃度の上昇は主に間接的な非結合分画によるものです。
4. 細胞質、ミトコンドリア、リソソーム酵素の活性が低下します。肝ジストロフィーの発症時には、これらの酵素の活性が数十倍から数百倍に急激に増加し、その後急速に（数時間以内）減少し、正常に戻ることもあります。
5. ほとんどの患者で、特に昏睡が進行する時期にアンモニアが観察されます。
6. 肝ジストロフィー患者の 40% に重度の低血糖が観察されます。
7. ナトリウム含有量が減少し、浸透圧が上昇します。末期段階の代謝性アシドーシスは呼吸性アルカローシスに置き換わる可能性があります。

肝胆道系の損傷の6つの主な臨床検査症候群を区別するのが一般的です。

1. 細胞溶解症候群;
2. 肝鬱症候群;
3. 間葉系炎症症候群;
4. 胆汁うっ滞症候群;
5. 門脈大静脈シャント症候群、または「切断」症候群。
6. 再生および腫瘍増殖症候群。

肝抑鬱症候群と門脈大静脈シャント症候群は、急性肝不全の診断において直接的かつ高い価値を持つ。上記に挙げた他の症候群はすべて、肝間質および肝実質（様々な原因による）の損傷を反映している。しかしながら、これらの症候群の存在は、臨床において、動的に進行する脳症および血栓出血症候群を肝病変と高い確率で関連付けることを可能にする。

細胞溶解症候群は肝細胞の構造異常によって発生し、肝炎の診断において主要な指標となります。細胞膜における細胞内物質、特に酵素の透過性亢進を特徴とします。膜透過性亢進は細胞内酵素の細胞外への「洗い流し」を促進し、その後、酵素は全身血流に入り込み、その結果、血中濃度が上昇します。典型的な状況における細胞溶解は、細胞壊死（臨床現場では「壊死」という用語が用いられます）とは異なることを強調しておくことが重要です。完全に破壊された細胞は酵素の産生を停止するため、重篤な壊死がピークに達すると、血中における酵素活性は急激に低下します。同時に、細胞溶解指標は肝細胞への直接的な損傷を示す主要な指標となります。

細胞溶解の最も一般的かつ有用な指標は、アミノトランスフェラーゼ活性（ALT、ASTなど）の測定です。基準値の上限を1.5～5倍超えると中等度または軽度の高発酵血症、6～10倍超えると中等度の高発酵血症、10倍を超えると重度の高発酵血症となります。急性肝不全の発症に先立ち、血中酵素活性は急激かつ顕著に上昇し（100倍以上）、その後急速に低下します（場合によっては正常範囲に戻ります）。

De Ritis係数（AST/ALT > 1.0）を測定することで、肝障害の程度（通常は0.9）をある程度判定することができます。これは、ASTがミトコンドリア内酵素であるのに対し、ALTは細胞質酵素であるため、肝細胞内の外膜に近い位置に存在し、外膜が損傷すると血液中に容易に洗い流されるためです。

酵素値が正常であれば、急性肝障害や慢性肝疾患の増悪は起こりにくいと考えられます。肝抑制症候群は、肝細胞の機能（主に合成能力）の抑制と、総生化学的活性の低下として理解されています。

肝鬱症候群のマーカーは、機能（ストレス）テスト、合成機能と代謝機能の指標、および機能する肝臓の質量の測定です。

負荷試験（ブロムスルファレイン（ローゼンタール・ホワイト試験）およびウォファベルジン（インドシアニン））は肝臓の吸収排泄機能を反映し、通常は肝臓の慢性プロセスに使用されます。

合成機能は血中濃度によって決まります。

• 血液凝固促進成分および抗凝固成分：フィブリノーゲン、プロトロンビン、プロアクセレリン、抗血友病因子（第 VII 因子、第 VIII 因子、第 IX 因子、第 X 因子）。
• 肝臓でのみ合成されるタンパク質：アルブミン、および、より少ない量でフィブロネクチン、補体、α-アンチトリプシン、セルロプラスミン、偽（疑似）コリンエステラーゼ。

機能している肝臓の質量の測定には、放射性核種シンチグラフィーやコンピューター断層撮影も使用されます。

間葉系炎症症候群は、肝臓の間葉系間質成分の損傷と体液性免疫指標の変化によって引き起こされます。この症候群の評価には、沈降反応、グロブリン、ハプトグロビン、その他の炎症急性期タンパク質の含有量、および結合組織代謝産物などの検査が用いられます。

沈降試験（チモールおよび昇華試験）は、異常タンパク血症の存在を反映します。チモール試験は、肝硬変患者における軽度から中等度のウイルス性肝炎の初期5日間は陽性となり、肝下性（閉塞性）黄疸患者の大多数（95%）では正常範囲に留まります。チモール試験は、血中γグロブリンおよびその他の急性期炎症性タンパク質（C反応性タンパク質 - CRP）の増加を反映し、アルブミン量は比較的正常範囲です。昇華試験は、肝硬変の進行期、慢性肝炎の増悪期、および急性肝不全の最中（1ml未満）において最も重要であり、アルブミン値の顕著な低下を反映します。

急性肝炎では、通常、グロブリン濃度、特にIgMが増加します。慢性肝炎および肝硬変では、IgA濃度も増加します。血中のIgAの急激な減少は、胆汁うっ滞性肝炎、薬剤性胆汁うっ滞（テストステロン、プロゲステロン、アジマリンなどの治療中）の発症に寄与します。胆汁中に流入するIgAの不足は、最小胆管における炎症過程の悪化につながり、胆汁ミセルの形成を阻害します。患者の血中ハプトグロビン、セロムコイド、およびα2マクログロブリンの濃度は、疾患の急性期に上昇します。

肝炎および肝硬変患者の血液中には、結合組織代謝産物であるオキシプロリンおよびプロリン（コラーゲン代謝産物、線維形成過程を反映）、ならびにプロコラーゲン-3-ペプチド（主に肝臓に存在し、門脈管および門脈周囲領域の炎症性変化とよく相関する）が蓄積する。これらの含有量は急性ウイルス性肝炎において最も増加し、尿中へのウロン酸排泄量はウイルス性肝炎の重症度に比例して増加する。

胆汁うっ滞症候群は、胆汁分泌の一次性または二次性障害を特徴とする。この症候群には黄疸型と無黄疸型の2つの亜型が知られている。

典型的な黄疸性胆汁うっ滞症の特徴は次のとおりです。

• 黄疸と皮膚のかゆみ;
• 高ビリルビン血症（主に抱合型によるもの）（直接ジェンドラシック試験）
• 酵素活性の上昇 - 胆汁うっ滞の指標 - アルカリホスファターゼ（通常2～5単位）、5-ヌクレオチダーゼ、ロイシンアミノペプチダーゼ、
• 脂質含有量の増加（胆汁酸、コレステロール、ベータリポタンパク質など）

無黄疸性胆汁うっ滞は、黄疸性胆汁うっ滞の前段階であり、血液中の胆汁酸、アルカリホスファターゼなどの濃度の上昇を調べることで診断されます。

肝シャント指標。これらは通常、腸管から門脈系を経由して肝臓に入り、そこで不活性化される物質です。門脈大静脈シャントでは、これらの物質が活発な循環に現れます。血漿中の濃度が高いほど、シャントが大きくなります。肝シャントマーカーには以下のものがあります。

• アンモニアおよびその誘導体
• フェノール;
• アミノ酸 - チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン;
• 短鎖脂肪酸。

通常、血中のアンモニア濃度は最大70μmol/lです。塩化アンモニウム負荷試験を実施できます。アンモニアは中枢神経系に顕著な毒性作用を有し、特に代謝性アルカローシスを背景とする場合は顕著です。

フェノール（通常、血中濃度は最大50μmol/l）は、脳に対して顕著な毒性作用を示すことが特徴で、腸内細菌の影響下で腸内で生成されます。人工肝臓の開発に取り組んだS. Brannerら（1983）によると、フェノールは肝性脳症をよくモデル化する高毒性物質と考えられます。

芳香族アミノ酸はチラミンやオクトパミンに変換され、擬似神経伝達物質として作用し、受容体からドーパミンやノルアドレナリンを排除します。分岐鎖アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、バリン）は、ある程度、芳香族アミノ酸の拮抗薬となります。芳香族アミノ酸は、体内で糖新生、特に脳細胞において利用されます。通常、バリン＋ロイシン＋イソロイシン／フェニルアラニン＋チロシンの比率は3～3.5です。門脈肝不全では、この比率は通常1.0未満です。このようなアミノ酸プロファイルは、シャント脳症の特徴と考えられています。トリプトファンからはインドールとスカトールが生成され、これらも脳症の一因となります。

短鎖脂肪酸、つまり酪酸（ブタン酸 - C4）、バレリアン酸（ペンタン酸 - C5）、カプロン酸（ヘキサン酸 - C6）、カプリル酸（オクタン酸 - C8）も脳に対して非常に有毒であり、特に酪酸とバレリアン酸は有毒です。

再生と腫瘍増殖の指標として、血清中のα-フェトプロテイン（AFP）が考えられています。AFPの主な供給源は肝細胞です。AFP濃度が高いほど（500 ng/ml以上）、胆管癌などの胆管がんの可能性が高くなります。50～100 ng/mlに上昇すると、急性肝炎やその他の疾患、特に肝硬変でみられる再生過程を示唆する場合があります。通常、AFPはほとんど存在しません。

急性肝不全の治療

重度の急性肝不全（肝痛）の患者に対する治療の基本は、さまざまな領域を含む病態療法です。

昏睡状態の最中にある患者には、経管栄養または経腸栄養で、通常の年齢の必要量の50～75%の量が供給されます。エネルギー必要量は、炭水化物（主にグルコース）で70%、脂肪で30%が満たされます。タンパク質の量は、標準値と比較して半分に減らされます。「コーヒーかす」のような嘔吐や胃出血がある場合は、経腸栄養を中止し、経腸栄養を処方します。この場合、分岐鎖アミノ酸（バリン、ロイシンなど）の相対含有量を増やし、芳香族アミノ酸（フェニルアラニン、チロシンなど）の含有量を減らしたアミノ酸混合物（「ヘプタミル」）の使用が推奨されます。タンパク質の必要量を計算する場合、1日あたり1g / kgを超えてはなりません。

解毒は、IT、血漿交換、血液濾過、アミノ酸透析によって行われます。血漿交換またはOPZは、1日あたり少なくとも1.0〜1.5 BCCの大容量で実行する必要があります。腎不全がある場合（肝性昏睡の患者の50〜70％）、OPZは血液透析またはアミノ酸透析と組み合わされます。低流量血液濾過は、重度の中毒を治療する最新の方法であり、効果が達成されるまで長期間実行されます。手順中、最大40〜60リットルの限外濾過液が除去されるため、投与された溶液の量と組成をコンピューターで継続的に監視する必要があります。治療の開始時には、2％重炭酸ナトリウムまたはリンゲル液の導入による高濃度浣腸（腸洗浄など）と胃洗浄を使用することが重要です。

YAGは1日1.0～1.5FPの輸液量で行います。頻繁な嘔吐を伴うDVO（腹水・嘔吐）の場合は、輸液量を補正します。代謝性アシドーシスを是正するために、1日目に4.2%重炭酸ナトリウム溶液を2ml/kgの速度で点滴し、その後は酸塩基平衡パラメータの管理下で投与します。体液貯留の場合は、利尿薬（ラシックス、マンニトール、ベロシュピロン）が処方されます。

昏睡患者の70%にDIC症候群と胃出血が認められます。DICを予防するために、凝固検査による管理下でヘパリンを1日100～200単位/kgの用量で投与します（低分子量ヘパリンを0.1～0.3 ml、1日1～2回投与するのがより効果的です）。胃出血を予防するために、シメチジン（5 mg/kg、1日3～4回）またはファモチジン（クアマテル）を静脈内投与し、制酸剤（アルマゲル、ホスファルゲル）を経口投与します。胃出血が認められた場合は、ヘパリンの投与量を50単位/kgに減量するか、一時的に中止し、ジシノン、カルシウム製剤、ビタミンK、FFP、クリオプレシピテートを投与します。

急性肝不全の抗タンパク質分解治療は、コントリカル（1日あたり1～2,000単位/kgの投与量）またはゴルドックス、トラシロールおよびその他のタンパク質分解阻害剤の等価投与を点滴により静脈内に分割して輸注することによって行われます。

脳浮腫（患者の40％に認められる）の場合、タンパク質製剤（10％アルブミン溶液、濃縮血漿）と利尿薬（ラシックス（最大3 mg / kg /日）、マンニトール（小児体重1 kgあたり乾燥物質1 gを点滴静注；乳児にはほとんど使用されない））が投与されます。急性肝不全患者における二次性アルドステロン症の存在は、アルダクトン、ベロシュピロンを3〜5 mg /（kg /日）の用量で少なくとも7〜10日間処方する根拠となります。デキサメタゾンを0.5〜1.5 mg /（kg /日）の用量でジェット気流を用いて分割的に静脈内投与することも効果的です。

ドパミン（2～5 mcg/kg/分）またはドブトレックス（2～5 mcg/kg/分）の持続点滴投与により血液循環の安定化が確保されます。低血圧の場合は、投与量を1日15 mcg/kgに増やすか、ノルエピネフリン（0.1～0.5 mcg/kg/分）の点滴投与と組み合わせて使用します。

急性肝不全の抗炎症治療

国内の研究者は、効果が現れるまで（通常3～5日間、または子供が昏睡から覚めるまで）、生体リズムを考慮せずに、プレドニゾロンを1日5～10mg/kgの用量で4～6回、ジェット気流を用いて短期的に静脈内投与することを推奨しています。海外の研究者は、このような患者へのプレドニゾロン投与には慎重です。しかし、肝性昏睡の病因に関する現代の理論によれば、ウイルス性肝炎患者における肝細胞の能動的な破壊の原因は、自己攻撃という過免疫状態であることを忘れてはなりません。したがって、いわゆる抗ウイルス抗体の「パレード」が出現した場合、つまり急性肝不全のピーク時に、B型肝炎ウイルスのサブユニットに対するあらゆる種類の抗体が同時に血中に出現し、同時に抗原（HBe抗原、HBs抗原）が患者の血中から消失した場合には、免疫抑制剤の投与が正当化されます。

昏睡 2 の患者の呼吸に対する呼吸サポートは、機械的人工呼吸器と酸素療法によって提供される必要があります。

腸管の除染は、アミノグリコシド系薬剤（カナマイシン20mg/kg/日、ゲンタマイシン6～10mg/kg/日（4回に分けて経口投与））の経口投与によって達成されます。抗生物質の非経口投与も可能です。

鎮静剤および抗けいれん剤による療法（子供が不安やけいれんを起こしている場合）は、尿中に排泄される薬剤（セドクセン）を使用して行われ、治療プロセス中に投与量を慎重に調整します。

鎮痛剤は急性肝不全を悪化させる可能性があるため、解熱療法は通常、子供の体を冷やす物理的な方法に限定されます。

軽度およびその他の急性肝不全の患者は、基礎疾患の治療を受けます。肝機能の低下（主に解毒、合成、胆汁排泄）は、以下のように補われます。

• 補充療法（必要に応じてFFP、アルブミン、血液凝固因子、ビタミンKの投与）
• タンパク質合成を刺激する薬剤（アミノ酸混合物、同化ホルモン、グルクロン酸トランスフェラーゼ活性化剤（フェノバルビタール）、エネルギー代謝刺激剤（グルコースおよびカリウムを含むインスリン、ATP、コカルボキシラーゼ、ピリドキサールリン酸など）が投与されます。
• 利胆剤（フラミン、ソルビトール、キシリトール、硫酸マグネシウムなど）および鎮痙剤（ノーシュパ）療法。
• アンモニア（グルタミン酸）、フェノール、その他のタンパク質代謝誘導体の不活性化（血漿交換、血液吸着）、肝血流の改善（微小循環、脱凝集剤、レオプロテクター）、血液酸素化の改善（酸素療法、貧血の改善、ヘモグロビンの酸素結合能の改善）。急性肝不全状態では、生体異物（ほとんどの治療薬）の利用が著しく阻害されるため、このような患者の治療には、病態に基づいた厳格な薬剤選択と多剤併用の予防が必要であることを強調します。

急性肝不全などの病気にかかった子供は、小児科医と神経科医によって少なくとも6か月間観察されるべきです。通常、表5は6〜12か月以上処方されます（肝胆道系の機能状態によって異なります）。胆汁分泌促進剤、鎮痙剤、肝保護剤、マルチビタミン剤、おいしいお茶のコースが適応となります。子供が依然として中枢神経系の機能障害を抱えている場合は、脳の代謝と血液循環を改善することを目的とした長期治療コースが実施され、場合によっては抗けいれん療法が処方され、マッサージ、体操、そして長期的にはスパトリートメントが適応となります。B型および（または）D型ウイルス性肝炎を背景に発症した肝ジストロフィーの後、慢性肝炎の形態は実際には観察されません。しかし、今後 6 ～ 12 か月間は、このような子どもたちには、肝臓の機能状態を改善し、組織の線維化を軽減し、胆汁分泌を改善する穏やかな食事と薬剤も必要です。

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