小児の急性肝不全

小児急性肝不全（ALF）は、重度の凝固障害と肝性脳症を特徴とする、急速に進行する肝臓の合成機能障害です。急性肝不全の診断には、肝疾患の既往歴がないことが必須条件です。PTIの低下、プロトロンビン時間の延長、および血液凝固第V因子濃度の正常値の50%を超える低下が、26週間未満の肝性脳症のあらゆる段階と組み合わさって認められます。

「劇症肝不全」という用語は、発症後 8 週間以内に発症する急性発症、凝固障害、肝性脳症を特徴とする臨床症候群を定義するために、1970 年に Trey と Davidson によって初めて導入されました。

26 週間以内に肝性脳症を伴わずに肝不全が発症した場合、亜劇症肝不全の診断が確定します。

急性肝不全は、以前に診断されていない肝疾患を背景に発症する場合があります。例えば、ウィルソン病やα1アンチトリプシン欠乏症では、急性肝不全が初発症状となることがあります。既往歴がある場合は、「急性肝不全」という用語は使用されません（罹病期間が26週間を超えるため）。しかし、慢性肝疾患の診断が不可能な場合もあります。例外はウィルソン病患者で、この疾患の背景にB型肝炎ウイルスの感染や自己免疫性肝炎の発症が見られます。これらの疾患は、短期肝不全（26週間未満）の直接的な原因となります。

黄疸検出後の肝性脳症発症時期に関連して使用される概念：

• 超急性肝不全（7日未満）。
• 急性肝不全（8～28日間）。
• 亜急性肝不全（4～12週間）。

ICD-10コード

K 72 0 急性および亜急性肝不全。

K 72 9 肝不全、詳細不明。

急性肝不全の疫学

急性肝不全の有病率は比較的低い。研究によると、米国では年間約2,000件の症例が診断されている。ロシアにおける急性肝不全の発生率に関するデータは文献に存在しない。急性肝不全による死亡率は、人口100万人あたり年間平均3～4人で、多くの要因、主に病因と患者の年齢に依存している。急性肝不全の最も予後不良な原因は、B型ウイルス性肝炎とデルタ型肝炎、そして年齢（10歳未満および40歳以上）である。

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急性腎不全の原因は何ですか?

急性肝不全の主な原因は、ウイルス性肝炎と薬剤性肝炎です。米国で得られたデータによると、ARFの半数以上は薬剤性肝障害が原因です。ARFの42%は、パラセタモールの過剰摂取が原因です。ヨーロッパでも、ARFの原因として最も多く挙げられるのはパラセタモールの過剰摂取です。発展途上国では、ARFを引き起こす疾患として、B型ウイルス性肝炎とデルタ型ウイルス性肝炎（混合感染または重複感染）が主流です。その他のウイルス性肝炎がARFを引き起こすことはあまりありません。患者の約15%では、急性肝不全の原因が特定できません。

急性肝不全の原因

肝炎ウイルスA、B（+5）、C、E、G7	胆汁酸合成障害
サイトメガロウィルス	ガラクトース血症
単純ヘルペスウイルス	フルクトース血症
エプスタイン・バーウイルス	チロシン血症
パラミクソウイルス	新生児ヘモクロマトーシス
アデノウイルス	ウィルソン病
薬物と毒素	α-1-アンチトリプシン欠乏症
用量依存的	腫瘍性
アセトアミノフェン	リンパ腫
CCI4	乳がんまたは肺がん、黒色腫からの肝転移
テングタケ中毒	妊娠関連
黄リン	妊娠性急性脂肪肝
セレウス菌毒素	HELLP症候群（溶血、肝機能検査値の上昇、血小板数の減少）
特異な	その他の理由
ハロタン	バッド・キアリ症候群
イソニアジド	静脈閉塞症
リファンピシン	自己免疫性肝炎
バプロン酸	虚血性ショック肝
ジスルフィラム	熱中症
非ステロイド性抗炎症薬	肝移植後の拒絶反応
ノルトリプチリン	原因不明
ライ症候群（サリチル酸）
漢方薬
他の

急性肝不全の症状

急性肝不全の主な臨床症状は、黄疸（必ずしも診断されるわけではない）と右季肋部痛である。肝臓の診察では腫大は認められない。腹水の発生、そして重症例では末梢浮腫および全身浮腫を伴うのが特徴的である。皮膚表面に血腫が認められることもある。消化管粘膜からの出血がしばしば認められ、タール便（黒色便）や血便を伴う嘔吐もみられる。様々な重症度の脳症と頭蓋内圧亢進が認められる。脳浮腫が生じると、全身性高血圧、過換気、瞳孔反射の異常、筋硬直が認められ、重症例では除脳性昏睡に陥る。

パラセタモールを大量に服用すると、初日に食欲不振が現れ、吐き気と嘔吐に悩まされます（後に消失します）。その後、前述の急性肝不全の症状が現れます。

キノコ中毒では、キノコを摂取してから6～24時間以内に激しい腹痛と水様性下痢が起こり、数日間（通常は1～4日間）続きます。2～4日後にPE（肺塞栓症）が発症します。

急性肝不全の診断

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実験室研究

• 血小板減少症。
• 肝臓の合成機能を反映する指標の変化。アルブミンおよびコレステロール、血液凝固第V因子およびフィブリノーゲンの濃度低下、AChE活性の低下、PTI（プロトロンビン時間）の延長。
• トランスアミナーゼ（ALTおよびAST）の活性が著しく上昇します。パラセタモールの過剰摂取の場合、AST活性は10,000 U/Lを超えることがあります（正常範囲は40 U/Lまで）。アルカリホスファターゼ活性の上昇は必ずしも記録されるとは限りません。
• 血清中のビリルビンとアンモニアの濃度の上昇。
• 低血糖。
• 血清乳酸値の上昇。
• 血清中のクレアチニンおよび尿素の濃度の上昇（肝腎症候群の発症を伴う）。

急性肝不全の機器診断

超音波検査およびドップラー検査では、血管パターンの減少、様々な程度の門脈血流障害、腹腔内の遊離液といった非特異的な変化が認められます。肝臓は小型です。

肝生検の組織学的検査では肝細胞の壊死が明らかになりますが、ほとんどの場合、病因を特定することはできません。急性肝不全では、低凝固による出血の可能性が高いため、穿刺生検は行われません。この検査は、肝移植が必要な場合、または剖検時にのみ行われます。

急性肝不全の治療

急性肝不全の治療の基本は、病因（検出された場合）の除去を目的とした処置と、合併症の矯正を可能にする症候群に基づく治療で構成されます。

パラセタモール中毒の場合、太いチューブを用いて胃洗浄を行います。洗浄水に錠剤が混入している場合は、腸管吸着剤（活性炭など）が処方されます。洗浄水に錠剤が混入していない場合は、アセチルシステインを140mg/kg（経鼻胃管を通して一度に投与）投与し、その後3日間、4時間ごとに70mg/kgを経口投与することが推奨されます。アセチルシステインは、パラセタモール中毒後36時間以内に使用すると最も効果があります。

中毒の最も一般的な原因は、アマティア属とガレリナ属のキノコです。アマティア属のキノコには、RNAポリメラーゼを不可逆的に阻害することで毒性を発揮するα-アマニチンが含まれています。この症状の治療には、シリビニン（経口投与：20～50 mg /（kg x 日））とペニシリンG（静脈内投与：1 mg /（kg x 日）または1,800,000 IU /（kg x 日））が使用されます。シリビニンの作用は、肝細胞によるα-アマニチンの捕捉を防ぎ、抗酸化活性を高める能力に基づいています。この薬は、中毒後の最初の48時間以内に最大の効果を発揮します。ペニシリンGは、毒素の腸肝循環を遮断することで、胆汁中のα-アマニチン濃度を低下させるのに役立ちます。

あらゆる原因による急性肝不全の検出時に講じられる措置:

• 十分な酸素供給を確保してください。追加の酸素を投与し、必要に応じて人工呼吸器を使用してください。
• 代謝障害、電解質および酸塩基バランスの修正。
• 血行動態パラメータのモニタリング。
• 頭蓋内圧の制御。
• 低血糖を矯正するためにブドウ糖を非経口投与する。
• ICP を下げるためにマンニトールを投与します。
• 胃腸出血を予防するためのプロトンポンプ阻害剤またはヒスタミン II 受容体遮断薬の非経口投与。

急性肝不全の合併症の治療

肝性脳症

PE を矯正するには、食物によるタンパク質摂取を制限し、ラクツロースを 3 ～ 10 g / 日 (1 歳未満の子供には 3 g / 日、1 ～ 6 歳には 3 ～ 7 g / 日、7 ～ 14 歳には 7 ～ 10 mg / 日) の用量で経口投与する必要があります。

脳浮腫

一般的な対策としては、安静と頭部の特定の位置（水平面に対して100度の角度）の確保、動脈性低血圧および低酸素血症の予防などが挙げられます。具体的な治療法としては、頭蓋内圧（ICP）が正常化するまで、マンニトールを0.4 g / kgの用量で毎時（静脈内ボーラス）投与します。この薬剤の使用は、腎不全および血清高浸透圧には効果がないことに注意してください。肝性昏睡の発症には、過換気がしばしば有効です。急性肝不全による脳浮腫の治療には、グルココルチコイド薬の投与は不適切です（効果がないため）。

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低凝固

FFP（点滴静注、10 ml/(kg x 日)）およびビカソール（筋肉内または静脈内、1 mg/(kg x 日)）を投与します。これらの薬剤の効果が不十分な場合は、血液凝固因子（フェイバTIM-4イムノ - 血液凝固因子II、VII、IX、Xの配合、75～100 IU/kg）を使用します。低凝固状態における消化管出血を予防するために、プロトンポンプ阻害薬またはヒスタミンII受容体拮抗薬（例えば、クアマテル1～2 mg/(kg x 日)を2～3回に分けて投与、ただし1日300 mgを超えない）を非経口投与します。

肝腎症候群

治療法としては、血液量減少の場合のBCC（血液量減少症）の補充（5%ブドウ糖液の点滴）、ドパミン投与（2～4mcg/(kg/h)）があり、これらの薬剤が無効の場合はHDを施行する。また、静脈血液濾過法の併用も推奨される。

敗血症の発症は抗菌薬の使用の適応となります。薬剤は培養された微生物叢の感受性を考慮して処方されます。抗生物質の使用は、ペンタグロビンによる受動免疫と併用されます。新生児には250 mg/kg、乳児には1.7 ml/(kg h)を点滴静注で投与します。年長児および成人には、総投与量が100 mlに達するまで0.4 ml/(kg h)を投与することが推奨されます。その後、72時間かけてペンタグロビン4の持続注入（0.2 ml/(kg h)から開始し、投与速度を15 ml/(kg h)まで増加）を行います。

保存的治療が無効で、禁忌がない場合、肝移植が推奨されます。肝移植の適応を判断することは非常に困難な作業です。重度の急性肝不全であっても、回復の可能性があります。一方で、脳を含む他の臓器に不可逆的な変化が生じる可能性はいつでもあり、そのような場合は肝移植の禁忌となります。

急性肝不全の発症において、肝臓の合成機能が著しく低下している（アルブミン濃度が低い、重度の凝固障害がある）、ビリルビン値が高い、ALT活性が低い、また病気の発症から脳症の兆候が現れるまでの期間が長い患者では、自然回復はほとんど起こりません。

急性肝不全の発症時に肝移植の適応を決定する基準（さまざまな研究のデータによる）：

• ビリルビン濃度が299µmol/lを超えました。
• プロトロンビン時間の延長（62秒以上）。
• ALT活性は1288 U/L未満に低下しました。
• 白血球増多（9000以上）。
• PE が発症するまでの罹病期間は 10.5 日以上です。
• 2歳未満。

急性肝不全の予防

予防には、急性肝不全を引き起こす可能性のある肝疾患の治療と予防、肝毒性の可能性がある物質の使用やパラセタモールなどの薬物の過剰摂取の回避が含まれます。

急性肝不全の予後はどのようなものですか?

パラセタモールの過剰摂取の場合、患者の状態の重症度を評価するための追加の基準が使用されます。

• 低血糖（2.5 mmol/l未満）。
• クレアチニン濃度の上昇（200 mmol/l 以上）。
• 代謝性アシドーシスの存在（pH 7.3 未満）。
• プロトロンビン時間の延長（100秒以上）。
• PEグレードIII。

小児におけるこれらの障害の存在は、死亡の可能性の増加を示し、また予後の悪化も示します。

急性肝不全の発症における予後不良因子：

• プロトロンビン時間の延長（100秒以上）。
• 血液凝固第V因子レベルの低下（20～30%未満）。
• 黄疸が長期間続く（7日以上）。
• 年齢（11歳未満、40歳以上）。

A 型肝炎またはパラセタモール中毒による急性肝不全の予後は良好です。

急性肝不全における肝移植後の臓器生存率は、慢性肝疾患の手術と比較して、通常それほど高くありません。文献によると、緊急肝移植後の患者の1年生存率は66%、5年生存率は59%です。慢性肝不全に対する手術では、診断結果にもよりますが、1年生存率は82～90%、5年生存率は71～86%まで上昇することが記録されています。