ファブリー病

ファブリー病（同義語：ファブリー病（症候群）、アンダーソン病、びまん性被角血管腫）は、α-ガラクトシダーゼA欠乏によって引き起こされるスフィンゴリピドーシスであり、被角血管腫、末端知覚異常、角膜混濁、発熱レベルの発熱の繰り返し、および腎不全または心不全を引き起こします。

α-ガラクトシダーゼA（セラミダーゼ）の欠損は、セラミド分子からのα-ガラクトシルの切断を阻害します。この疾患はX染色体上の劣性遺伝性で、Xq22に局在する欠陥を有します。本疾患の民族的特徴は確認されていません。酵素欠損の結果、分解されていないトリヘキソシルセラミドおよびジヘキソシルセラミドが、主に心筋と腎臓に加え、血管内皮、下垂体、脳幹のニューロン、間脳、消化管の神経叢、および骨格筋に蓄積します。

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ファルビ病の症状

この病気は通常、1歳から10歳の子供に発症しますが、成人にも発症する可能性があり、まれに幼児期に発症することもあります。この病気の最初の症状は通常、前思春期または思春期に現れる腕と脚の痛みと灼熱感（知覚異常）で、熱いもの（お湯など）に触れると悪化することがあります。また、運動、脱力、疲労、手足の痛み、発汗減少、原因不明のタンパク尿、発熱、皮膚上の小さな紫色の要素などによって引き起こされます。斑状丘疹状の発疹（被角血管腫）は、臀部、へその周り、鼠径部、唇と指の周りに局在します。子供は、顕著な起立性低血圧に至るまでの血管運動障害を伴う栄養障害になることがよくあります。ファブリー病の子供の約3分の1に、リウマチに似た関節症候群が見られます。病気が進行するにつれて、筋肉痛や疲労が出現または増強し、視力が低下し（網膜血管の損傷、白内障）、心血管系や腎臓への損傷の兆候が現れ、血圧が上昇し、30～40歳までに心不全や腎不全を発症します。

ファブリー病における心血管障害はさまざまな症状を特徴とし、多くの場合、病気の予後を決定します。肥大型心筋症、弁機能不全、心調律および伝導障害、血栓塞栓症の症状、および腎血管性高血圧が観察されることがあります。

ファブリー病の痛みは「危機」の形で現れることがあります。危機とは、腕や脚に激しい、耐え難い、焼けつくような痛みが起こり、体の他の部分に放散する形で、数分から数日間続き、発熱、カウザルギー、および赤沈の上昇を伴います。

被角血管腫は、直径数ミリメートル以下の点状の角質化した血管発疹の外観を呈し、へそ、膝、肘など、皮膚が最も伸張する部位に局在します。ファブリー病の皮膚生検では、皮膚血管壁の浮腫および粘液性腫脹、顕著な毛細血管拡張、内皮細胞の変性および死滅、周皮細胞の代償的増殖、ならびに肥満細胞の過形成が検出されます。超微細構造レベルでは、ファブリー病に特徴的な、電子密度が変動し、微細な規則的な条線を有する、特異的な大きな多形性顆粒が細胞質に蓄積することにより、内皮細胞および周皮細胞がデポサイトへと変化していることが検出されます。列挙された構造変化の複合体は、全身性血管障害の兆候として解釈できます。ほとんどの場合、被角血管腫は思春期に発症し、場合によってはそれがこの疾患の最初の症状となることもあります。

最初の症状の 1 つとして、細隙灯で確認できる視力には影響しない、星の形をした特徴的な角膜症状が現れることもあります。

ファブリー病の肥大型心筋症は、非閉塞性対称性であることが最も多く、閉塞性または心尖性であることはまれです。青年期の肥大型心筋症は、血管角化症やタンパク尿を伴わずに単独で発生する場合もあります。心拡大が明らかでない場合に、PR間隔の短縮（0.12秒以下）、左胸誘導の心室複合電位の上昇、および巨大陰性T波が組み合わさってファブリー病が疑われることがあります。血管性高血圧の場合、心筋肥大は特定の病変（糖脂質の蓄積）とともに持続性動脈性高血圧と関連しており、左室不全を引き起こします。心室中隔の過度の肥大（通常20 mm以上）により、閉塞性の肥大型心症が発生します。

心エコー検査では、「顆粒状」封入体を伴う心筋の圧密、心室中隔および左室後壁の肥大が認められる。TL-201を用いた心筋シンチグラフィーでは、心筋への同位元素の流入が、主に心尖部において増加していることが明らかになった。これはスフィンゴ糖脂質の沈着によるもので、明らかな心肥大が発現する前から記録されていた。右室心内膜生検では、光学顕微鏡検査で細胞質の空胞化が認められ、電子顕微鏡検査では高電子密度のミエリン様沈着物が認められる。

弁機能不全は、ほとんどの場合、弁間質におけるリン脂質沈着物沈着に関連する大動脈弁閉鎖不全症として現れますが、まれに大動脈根部の拡張が原因で現れることもあります。

患者の約 50% に、大動脈拡張および潜在性心筋症を併発した僧帽弁逸脱症がみられます。

心拍リズムおよび伝導障害は、様々な異所性不整脈およびブロックとして現れ、洞結節および房室結節の損傷と関連しています。洞結節の筋力低下は、病的な徐脈、心房細動／粗動、横断性房室ブロック、およびこれらの併発として現れることがあります。洞結節および房室結節の筋力低下は、ファブリー病患者の突然死症候群の根底にあります。

血栓塞栓症は、血小板凝集能の亢進と血漿中のβトロンボグロブリン値の上昇を伴います。深部末梢静脈血栓症と肺動脈系の門脈血栓塞栓症の方が一般的です。

腎機能障害は、主に腎糸球体の内皮における糖脂質の沈着に関連し、動脈性高血圧、タンパク尿、およびその後の慢性腎不全の発症として現れます。

ファブリー病では、食後に腹痛、吐き気、下痢が起こることがよくあります。

ファブリー病の診断

男性患者における診断は、下半身の典型的な皮膚病変（被角血管腫）の存在、末梢神経障害（四肢の灼熱痛）、角膜混濁、そして発熱期の発熱を繰り返すといった特徴的な徴候に基づいて臨床的に行われます。死亡は腎不全、または高血圧やその他の血管病変による心臓や脳の合併症によります。ヘテロ接合体の女性は通常、臨床的には無症状ですが、軽症の疾患を呈する可能性があり、多くの場合、角膜混濁を特徴とします。

診断は、出生前に羊水細胞または絨毛膜絨毛で、または出生後に血清または白血球でガラクトシダーゼ活性を検査することによって行われます。

ファブリー病の診断に最も簡便な方法は、白血球または培養皮膚線維芽細胞におけるα-ガラクトシダーゼ活性の測定です。皮膚や腎臓などの生検材料を用いた検査も診断上重要です。羊水から採取した培養細胞におけるα-ガラクトシダーゼ活性の測定により、出生前診断が可能です。

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ファブリー病の治療

現時点で最も有望な治療法は、組換えヒトα-ガラクトシダーゼAを用いた補充療法であり、2週間に1回静脈内投与されます。この薬剤は顕著な有効性を示しており、血管内皮細胞への糖脂質沈着の減少（完全消失まで）と、疾患の臨床症状の重症度の軽減の両方で表されます。ファブラザイムによる治療は対症療法薬の処方によって補完されますが、この薬剤を使用できない場合は、対症療法が主となり、個々の患者の臨床症状の性質に応じて決定されます。腎不全の治療には腎移植が有効です。