家族性地中海熱（周期性疾患）：症状、診断、治療

家族性地中海熱（FMF、周期性疾患）は、発熱と腹膜炎の反復を特徴とする遺伝性疾患で、胸膜炎、皮膚病変、関節炎、そして非常にまれに心膜炎を伴うこともあります。腎アミロイドーシスを発症し、腎不全に至ることもあります。この疾患は地中海系の人々に最も多く見られます。診断は主に臨床的に行われますが、遺伝子検査も可能です。治療には、急性発作を予防するためのコルヒチン投与に加え、多くの患者で腎アミロイドーシスの発症を予防する投与が含まれます。治療後の予後は良好です。

家族性地中海熱（FMF）は、地中海系住民、主にセファルディ系ユダヤ人、北アフリカのアラブ人、アルメニア人、トルコ人、ギリシャ人、イタリア人に発症する疾患です。しかし、他の集団（アシュケナージ系ユダヤ人、キューバ人、ベルギー人など）でも症例が報告されており、祖先のみを根拠に診断を除外することは避けるべきです。患者の約50%に家族歴があり、通常は兄弟姉妹も含まれます。

記載されている疾患の中で最も一般的なFMFは、主に地中海沿岸地域に住む民族（セファルディ系ユダヤ人、トルコ人、アルメニア人、北アフリカ人、アラブ人）に発症しますが、アシュケナージ系ユダヤ人、ギリシャ人、ロシア人、ブルガリア人、イタリア人にも周期性疾患の症例が報告されています。発生頻度は国籍によって異なりますが、1:1000～1:100000です。女性よりも男性に多く発生します（1.8:1）。

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原因 再発症

家族性地中海熱は、16番染色体短腕に位置するMEFV遺伝子の変異によって引き起こされ、常染色体劣性遺伝します。MEFV遺伝子は通常、循環血中の好中球によって発現されるタンパク質（ピリンまたはマレノストリンと呼ばれる）をコードしています。その推定上の機能は、おそらく好中球の活性化と走化性を阻害することにより、炎症反応を軽減することです。遺伝子の変異により、欠陥のあるピリン分子が合成されます。通常は正常なピリンによって制御される炎症反応の軽微で未知の誘因が、欠陥のあるピリンのために抑制されないと考えられています。臨床的後遺症としては、腹腔内およびその他の部位における好中球優位の炎症の自然発生的なエピソードなどがあります。

家族性地中海熱の病因

この疾患を引き起こす遺伝子は、16番染色体短腕（Ibr13.3）に位置し、MEFVと呼ばれ、主に顆粒球で発現し、ピリン（またはマレノストリン）と呼ばれるタンパク質をコードしています。この遺伝子は、781個のアミノ酸残基の配列を制御する10個のエクソンで構成されています。26個の変異が報告されており、主にエクソン10とエクソン2に集中しています。最も一般的な変異はM694V（メチオニンからバリンへの置換）で、周期性疾患の検査を受けた患者の80％に発生し、重篤な疾患経過とアミロイドーシスの高リスクに関連しています。ピリンは転写因子ファミリーに属し、骨髄細胞の細胞質で検出されます。様々な研究に基づいて、ピリンは炎症プロセスの発達において負の調節的役割を果たすと考えられています。

症状 再発症

家族性地中海熱は通常5歳から15歳の間に発症しますが、それよりずっと遅く、あるいは早く、乳児期に発症することもあります。発作は不規則に再発し、同じ患者でも症状は様々です。発作は通常24～72時間続きますが、1週間以上続く場合もあります。発作の頻度は、週2回から年1回（最も一般的には2～6週間に1回）まで様々です。妊娠中およびアミロイドーシスの発症に伴い、発作の重症度と頻度は低下する傾向があります。自然寛解は何年も続くことがあります。

主な症状は体温の40℃への上昇で、通常は腹膜炎の症状を伴います。腹痛（通常は腹部の片側から始まり、腹部全体に広がる）は約95%の患者に認められ、その重症度は発作ごとに異なります。蠕動運動の低下、腹部膨満、腹筋の緊張、腹膜刺激症状は、発作のピーク時に現れることが多く、身体診察では内臓穿孔と区別がつきません。

その他の症状としては、急性胸膜炎（30％）、関節炎（25％）（通常は膝、肘、股関節に発症）、下肢の丹毒様発疹、精巣膜の炎症による陰嚢の腫脹と圧痛などが挙げられます。心膜炎は非常にまれです。しかし、家族性地中海熱の胸膜、滑膜、皮膚症状の頻度は集団によって異なり、米国では他のどの国よりも少ないです。

家族性地中海熱の最も深刻な合併症は、腎臓へのアミロイド沈着によって引き起こされる慢性腎不全です。アミロイド沈着は、消化管、肝臓、脾臓、心臓、精巣、甲状腺にも認められることがあります。

診断 再発症

地中海熱の診断は主に臨床的に行われますが、現在では遺伝子診断法が利用可能であり、非典型的な臨床症状を示す小児の診察において特に有用です。非特異的な徴候としては、好中球増多、赤沈亢進、C反応性タンパク質およびフィブリノーゲン値の上昇などが挙げられます。1日あたり0.5gを超えるタンパク尿は、腎アミロイドーシスの発症を示唆します。鑑別診断は、急性間欠性ポルフィリン症、腹部発作を伴う遺伝性血管性浮腫、反復性膵炎、その他の遺伝性反復性発熱との鑑別診断によって行われます。

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処理 再発症

急性発作時には症状が重篤なものの、ほとんどの患者ではすぐに回復し、次の発作まで良好な状態が続きます。予防的コルヒチンの普及により、アミロイドーシスおよびそれに続く腎不全の発生率が大幅に減少しました。

コルヒチンの予防投与量は、0.6 mg を 1 日 2 回経口投与します（患者によっては 4 回投与が必要な場合もあれば、1 回で済む場合もあります）。この投与量で、約 85% の患者で完全寛解または著しい改善がみられます。前駆期を経たまれな発作の患者の場合、コルヒチンは初期症状が現れた時点でのみ処方することができ、投与量は 0.6 mg を 1 時間ごとに 4 時間、その後 2 時間ごとに 4 時間、さらに 12 時間ごとに 48 時間経口投与します。原則として、発作のピーク時にコルヒチンを投与することは、たとえ静脈内投与したとしても効果がありません。良好な予防効果を得るには、小児には成人用量が必要となることがよくあります。コルヒチンは、周期性地中海熱の女性における不妊症や流産のリスクを高めることはなく、妊娠中の母親が服用しても胎児の先天異常の頻度を高めることもありません。

コルヒチンが奏効しない原因は、推奨されるレジメンや用量の遵守が不十分な場合が多いですが、コルヒチン療法への反応不良と循環血中単球中のコルヒチン濃度の低下との間に相関関係があることも指摘されています。従来のコルヒチン予防レジメンに反応しない患者では、週1回のコルヒチン静脈内投与により、発作の頻度と重症度を軽減できる可能性があります。コルヒチンの代替療法として研究されていないものには、インターフェロンアルファ3～10百万単位の皮下投与、プラゾシン3mgの1日3回経口投与、およびサリドマイドなどがあります。

痛みを和らげるためにオピオイドが必要になることもありますが、依存症を避けるために注意して処方する必要があります。

家族性地中海熱（周期性疾患）の診断基準

主な診断基準	追加の診断基準
1 定期的に発生するびまん性腹膜炎および/または胸膜炎（2～3日間）、激しい疼痛症候群を伴う 2 痛みを伴う発熱 3 アミロイドーシス 4 コルヒチンの治療効果	5. 関節炎の再発 6. 丹毒様紅斑 7. 幼少期または思春期に発症する 3. 国籍 9. 重荷を背負った家族の歴史 10. 腹部または混合型の不当な繰り返しの外科的介入 11. 妊娠中の寛解と出産後の発作の再開

予測

この病態の合併症として、主に腎障害を伴うアミロイドーシス（AA型）が挙げられます。アミロイドーシスを発症する確率は、近親者に二次性アミロイドーシスの既往歴があること、男性であること、M694V変異、SAA1-6のホモ接合性を有することなど、以下の要因によって高まります。