新生児敗血症

新生児敗血症は、日和見細菌叢によって引き起こされる化膿性炎症性感染症の一般的な形態であり、その病因は、一次敗血症の焦点に対する不十分な全身性炎症反応 (SIR) の発生を伴う免疫系 (主に貪食系) の機能不全に関連しています。

全身性炎症反応は、身体が内因性または外因性の損傷因子の作用に反応して生じる、一般的な生物学的非特異的免疫細胞反応です。感染症の場合、全身性炎症反応（SIR）は一次性化膿性炎症巣への反応として発生します。SIRは、炎症誘発性サイトカイン（多くは）および抗炎症性サイトカイン（少なくは）の産生が急激に増加することを特徴とします。これらのサイトカインは損傷因子の作用に十分ではなく、アポトーシスと壊死を誘導し、SIRによる身体への損傷を引き起こします。

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新生児敗血症の疫学

国内文献には新生児の感染頻度に関する信頼できるデータがありません。これは主に、一般的に認められた診断基準が存在しないことが原因です。海外のデータによると、新生児における敗血症の発生頻度は0.1～0.8%です。特に集中治療室（ICU）に入院している小児や未熟児は、この疾患の発症頻度が平均14%と高いという特別な状況にあります。

新生児死亡率の構造において、敗血症性疾患は出生児1000人あたり平均4～5人を占めています。血液感染症による死亡率も非常に安定しており、30～40%です。

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新生児敗血症の原因は何ですか?

敗血症は日和見細菌叢によってのみ引き起こされます。例えば新生児免疫不全症の場合、血液感染はウイルス性細菌性感染症、細菌性真菌性感染症などの混合感染の一要素となることがあります。

小児におけるこの病気の原因は 40 種類以上の日和見微生物である可能性がありますが、最も頻繁に血液感染を引き起こすのは連鎖球菌、ブドウ球菌、大腸菌、クレブシエラ菌、その他のグラム陰性細菌や嫌気性菌です。

新生児敗血症の病因構造は、胎児および新生児の感染時期によって異なります。

早期（先天性）新生児敗血症は、B群連鎖球菌に属するグラム陽性球菌S. agalacticaeによって引き起こされる場合が最も多く、この病原体は胎児の出生前感染および鼻腔内感染の原因となる可能性があります。

胎児と新生児の感染時期に応じて、早期新生児敗血症の最も可能性の高い病因は

感染時期	原因物質と考えられるもの
妊娠前期	S. agalacticae E. coli（まれ）
出生期間	黄色 ブドウ 球菌大腸菌
産後期間	黄色ブドウ球菌および表皮 ブドウ球菌 、大腸菌、クレブシエラ属、 S. pyogenes

大腸菌やその他の腸内グラム陰性桿菌が胎児感染を引き起こす頻度ははるかに低いです。

新生児後期敗血症は、通常、出生後感染の結果として発生します。主な病原体は大腸菌、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌であり、B群連鎖球菌はまれです。A群連鎖球菌、緑膿菌、腸球菌の重要性は高まっています。

この疾患の約40%を占めるグラム陰性病原体の構成は、過去10年間で変化を遂げてきました。シュードモナス属、クレブシエラ属、エンテロバクター属の役割が増加しています。これらの病原体は、人工呼吸器および経腸栄養を受けている集中治療室の患者や外科手術を受けている患者において、血液感染症を引き起こすことが多いです。

産後罹患率の病因構造は、主要な敗血症巣の局在によって大きく左右されます。例えば、臍帯感染症の病因ではブドウ球菌と大腸菌が、皮膚および鼻結膜の敗血症の病因ではブドウ球菌とA群β溶血性連鎖球菌が主役です。また、院内感染の病原体スペクトルは、感染の侵入口によって異なります。例えば、カテーテル挿入時の敗血症では、ブドウ球菌が優勢な役割を担うか、ブドウ球菌とカンジダ属真菌の混合全身感染が主な役割を担います。腹部院内感染では、腸内細菌と嫌気性菌が分離されることが多いです。

感染源の場所に応じて新生児敗血症の最も可能性の高い病原体

原発巣の局在	最も可能性の高い病原体
臍の傷	黄色ブドウ球菌および表皮 大腸菌
肺	K. pneumoniae、 S. aureus et epidermidis、Ps. aeruginosa（機械的人工呼吸器を使用）、 Acinetobacter spp.（機械的人工呼吸器を使用）
腸	腸内細菌科 エンテロバクター属
腹腔内（外科的介入後）	腸内細菌科属、 腸球菌属、 緑膿菌、 嫌気性菌
皮膚、鼻結膜領域	S. epidermidis et aureus、 S. pyogenes et viridans
口腔咽頭および鼻咽頭、中耳	S. epidermidis et aureus、 S. pyogenes et viridans、E. coli
尿路	大腸菌および腸内細菌科 Enterococcus 属の他の種。
静脈床（静脈カテーテル使用後）	黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌

免疫不全患者（極めて未熟な新生児を含む）における全身感染症の病因にも様々な特徴があり、免疫抑制の性質（免疫系の後天的機能不全、二次性免疫不全、薬剤誘発性免疫抑制、先天性、遺伝性または後天性好中球減少症、原発性免疫不全症、HIV感染）によって異なります。このような背景で発症する感染症が必ずしも新生児敗血症であるとは限りません。

新生児敗血症の病因

この疾患の誘因は、初期の抗感染防御の失敗を背景に、一次性化膿巣が存在することです。このような状況では、抗菌防御の能力を超える大量の微生物播種が、感染性病原体の患者の全身血流への侵入（菌血症）につながります。

乳児の免疫不全における全身感染症の最も可能性の高い原因物質

免疫不全の性質	最も可能性の高い病原体
二次的な免疫機能障害（妊娠未熟に関連する機能障害を含む）	腸内細菌科、 ブドウ球菌属、 S. pyogenes 、 カンジダ属真菌
薬剤誘発性免疫抑制	サイトメガロ ウイルス 腸内細菌科細菌 S. Aureus アスペルギルス属およびカンジダ属の真菌
好中球減少症	黄色ブドウ球菌 大腸菌 カンジダ 菌
エイズ	日和見微生物叢（真菌、結核菌、サイトメガロウイルスなど）
原発性免疫不全症	腸内細菌科 S. aureus et epidermidis 溶血性連鎖球菌A群

細菌血症、抗原血症、および毒素血症は、免疫系とメディエーターを介したSVR、急性期タンパク質、血液凝固系および抗凝固系、キニン・カレクリイン系、補体系など、体内の防御システムの連鎖反応を引き起こします。好中球は、血流に侵入した感染症に対する小児の全身反応において重要な役割を果たし、体内の他の細胞やシステムの機能の適切性を決定します。好中球は高いエフェクターポテンシャルを有し、体内の組織や細胞の変化にほぼ瞬時に反応し、あらゆる刺激効果に応じて代謝を迅速に変化させ、「呼吸バースト」の発生や、毒性酸素ラジカルを生成する殺菌酵素の放出を伴う分泌脱顆粒に至るまで、様々な変化を引き起こします。これらの細胞は、凝固系および線溶系の構成要素である炎症メディエーターだけでなく、細胞増殖を刺激する生理活性物質も合成します。好中球は、体内のカスケード炎症性体液性システムと相互作用することができます。殺菌活性および細胞毒性の程度も、好中球の活性に大きく依存します。これらの細胞のカチオン性ペプチド（「ペプチド抗生物質」、ディフェンシン）は、殺菌、抗真菌、抗ウイルス活性を有します。

上記に加え、好中球は貪食細胞としても機能します。好中球とマクロファージによる貪食作用の重要性は大きく異なり、真の貪食はマクロファージによって行われます。好中球の貪食作用は単核細胞よりも強力ですが、その役割が異なるため、他の生化学的プロセスによるものです。好中球の主な機能は、炎症反応を開始することです。好中球顆粒球から分泌される生理活性物質には炎症誘発性の焦点があり、その中には、急性炎症の病巣で作用するサイトカイン（IL-8、IL-1、腫瘍壊死因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子）や慢性炎症の調節に関与するサイトカイン（IL-6、γ-インターフェロン、形質転換成長因子）があります。好中球は、血管内皮細胞、免疫系細胞、組織、臓器の細胞と相互作用するために、多様な表面接着分子を合成します。接着の結果、好中球自体のサイトカインやその他のメディエーターに対する感受性が変化し、組織や臓器の変化に適切に対応できるようになります。好中球の細胞傷害性は、キラーリンパ球（Tリンパ球）やナチュラルキラー（NK細胞）よりもはるかに高いです。好中球の細胞傷害性因子は、標的細胞の核構造、吸収された物体の遺伝子装置の構成要素、そしてアポトーシス誘導因子（AIF）によるゲノム破壊を標的としています。アポトーシスを起こした細胞は貪食の対象となり、速やかに破壊されます。

好中球は微生物を貪食し、その真の消化過程を顧みず、病原性微生物の遺伝子装置に可能な限り速やかに損傷を与えるために、大量のFIAを細胞間隙に放出します。好中球顆粒の内容物の放出は、炎症プロセスに甚大な影響を及ぼします。好中球顆粒の内容物は、血小板凝集、ヒスタミン、セロトニン、プロテアーゼ、アラキドン酸誘導体、血液凝固活性化因子、補体系、キニン・カレクレイン系などの放出を誘導します。好中球のFIAは、ゲノムの核タンパク質複合体を破壊するため、あらゆる細胞にとって有害です。

このように、感染過程において、好中球はSVRを開始し、病原体抗原の提示に関与して、体の特異的免疫反応を活性化します。好中球が過剰に活性化されると、その細胞傷害作用は外来細胞に限定されず、体自身の細胞や組織に対しても発現します。

過剰なSVRは、通常、身体がストレスに適切に反応することを保証する視床下部-下垂体-副腎系の過剰活性化の原因です。この系の活性化は、ACTHの放出と血中コルチゾール含有量の増加につながります。敗血症性ショック（この疾患の劇症経過）における視床下部-下垂体-副腎系の過剰な活性化は、ACTH放出への不十分な反応につながります。これに加えて、甲状腺の機能活動が大幅に低下し、酸化代謝の減速と関連し、新生児の身体の適応能力が制限されます。重度の敗血症状態（劇症経過、敗血症性ショック）では、一部の患者で成長ホルモン（STH）の含有量が減少します。基礎高コルチゾール血症の状態におけるSTH含有量の低さは、壊死プロセスの急速な発達に寄与します（STHは炎症プロセスを阻害します）。

不十分な SVR のもう 1 つの兆候は、血液凝固系の制御不能な活性化であり、線溶の抑制が進む状況では、必然的に血小板症および消費性凝固障害を引き起こします。

このように、末梢血好中球の過剰な活性化、視床下部-下垂体-副腎系および血液凝固系の活性化によって引き起こされる SVR は、多臓器不全の形成の根底にあり、生命を維持することができないほどの深刻な恒常性障害を引き起こします。

単核細胞にとって、好中球はヘルパー細胞です。単球とマクロファージの主な役割は、真の貪食であり、標的細胞の粒子、好中球自身、そして好中球によって半分破壊された炎症細胞の樹状突起を徹底的に消化します。マクロファージによる貪食は、炎症プロセスを鎮静化し、損傷した組織を治癒するのに役立ちます。

SVR 症候群の根底にある細菌感染に対するメディエーター反応の形成は、微生物起源のさまざまな構造を認識し、非特異的な耐性因子の発現を誘発する細胞受容体が関与する遺伝子制御のプロセスです。

SVR症候群は進行性の臓器機能障害の根底にあり、場合によっては臓器不全のレベルに達します。敗血症性の病因は、多臓器不全の急速な発症と深刻な恒常性障害によって特徴付けられます。血液感染における恒常性障害の兆候の1つは、日和見微生物叢の顕著な増殖であり、新しい感染巣の出現と感染性物質の全身血流へのさらなる移行の必要条件を作り出します。現在、恒常性障害は、組織低酸素状態で小腸の上部に活発に定着するグラム陰性細菌のエンドトキシンまたはエンドトキシンのリポ多糖複合体の血液への侵入に関連しているという概念が広まっています。エンドトキシンはSVRを著しく増強し、恒常性障害および治療に抵抗性の低血圧を引き起こします。血流への抗原の侵入は、SVRの混乱、つまりメディエーターカオスにつながります。抗原過剰は、菌血症および微小循環障害における顕著な免疫抑制の原因となり、SVR、毒素血症、および抗原血症を助長する転移性化膿性病巣の形成に寄与します。SVRの崩壊は、敗血症性ショックの発症の基盤となります。

新生児敗血症の症状

新生児敗血症の症状は、その形態（敗血症または敗血症性血症）に関係なく、新生児の全身状態の重症度によって特徴付けられます。体温調節障害が現れ（形態機能的に成熟した満期新生児では発熱、未熟児、低出生体重児では病的前背景の悪化により進行性低体温）、中枢神経系の機能状態が損なわれます（進行性抑うつ）。黄疸と出血を伴う、皮膚の汚れた青白くまたは灰色がかった色合い、硬膜の領域が特徴です。皮膚の大理石模様が現れ、肢端チアノーゼの可能性があります。黄疸は早期に現れ、急速に増加します。全身浮腫症候群がしばしば発症します。自然出血の傾向が特徴です。顔の特徴はしばしば鋭くなります。

呼吸不全は、X線写真上の炎症性変化を伴わずに発症し、しばしば中毒性心疾患による心臓損傷を伴い、急性心不全を発症します。特徴的な症状としては、脾臓と肝臓の肥大、腹部膨満、前腹壁の顕著な静脈網、逆流、嘔吐、食欲不振、腸管麻痺に至る消化管機能障害などがしばしば認められます。典型的には、体重増加はなく、低栄養状態が形成されます。

未熟児では、典型的には亜急性の経過を辿り、呼吸窮迫症候群（呼吸困難と徐呼吸または無呼吸の周期）、徐脈、吸啜反射の障害、低体温傾向といった症状がみられます。新生児敗血症の症状は、多臓器不全の進行度合いを反映しています。血液感染症における最も典型的な多臓器不全症候群と、臨床検査および機器検査によって検出されたそれらの特徴的な変化を、表に示します。

主な敗血症の焦点

上で述べたように、後期新生児敗血症の臨床像を調べると、ほとんどの場合、一次性敗血症の病巣を検出することが可能です。

臍帯断端の一次外科治療の導入後、臍炎の発生率は減少し、現在では症例の3分の1以下にまで減少しています。こうした背景から、肺感染症（最大20～25%）および腸管敗血症（少なくとも20%）の発生率は大幅に増加しています。原発巣の他の部位への感染ははるかに少なく、2～6%を超えることはありません。感染の侵入口を特定できない症例もあります。これは特に、変化のプロセスが弱く発現している在胎週数が短い小児によく見られます。

敗血症性臓器不全の臨床的および検査的基準（Balk R. et al., 2001、改変）

病変の局在	臨床 基準	検査指標
呼吸 器系	頻呼吸、起座呼吸、チアノーゼ、呼気終末陽圧（PEEP）の有無にかかわらず機械的人工呼吸	PaO2 <70 mmHg、 SaO2 <90%。 酸塩基平衡の変化
腎臓	乏尿、無尿、浮腫症候群	クレアチニンと尿素値の上昇
肝臓	肝臓の腫大、黄疸	高ビリルビン血症（新生児では間接分画の増加による）。AST、ALT、LDHの上昇。 低タンパク血症
心臓血管系	頻脈、低血圧、心臓境界の拡大、徐脈傾向、血行動態サポートの必要性	中心静脈圧、肺動脈楔入圧の変化。駆出率の低下。心拍出量の減少。
止血システム	出血、壊死	血小板減少症。 プロトロンビン時間（APTT）の延長。DIC 症候群の兆候
消化管	腸麻痺、嘔吐、逆流、排便異常、経腸栄養摂取不能	腸内細菌叢の乱れ
内分泌 系	副腎機能不全、甲状腺機能低下症	コルチゾール値の低下。トリヨードサイロニンおよびチロキシン値の低下、甲状腺刺激ホルモン値は正常。
免疫 系	脾腫、偶発的な胸腺退縮、院内感染	白血球増多、白血球減少症、リンパ球減少症。 好中球指数（NI）>0.3。C 反応性タンパク質の増加。 リンパ球サブポピュレーション比の低下。 貪食細胞の消化機能の低下。免疫グロブリン異常症
神経 系	中枢神経機能の抑制または興奮、けいれん	正常な細胞増多を伴う脳脊髄液中のタンパク質レベルの上昇。脳脊髄液圧の上昇。

敗血症

敗血症は、臨床的には、一次性化膿性炎症巣を背景に、中毒症および多臓器不全を呈することを特徴とします。先天性早期敗血症は、一次性化膿性炎症巣を伴わない感染性中毒症および臓器不全の単独症状を呈することを特徴とします。

敗血症

敗血症は、臨床像と病態の経過を決定づける1つ以上の病巣の発生を特徴とします。新生児敗血症の転移巣としては、髄膜炎が最も多く（症例の半数以上）、骨髄炎と膿瘍性肺炎が2、3番目に多く見られます。その他の膿瘍巣の発生部位（肝膿瘍、腎膿瘍、化膿性関節炎、縦隔炎、全眼球炎、胃壁蜂巣炎、腸管蜂巣炎など）ははるかに少なく、新生児敗血症全体の10%以下を占めます。

敗血症性ショック

様々な研究者によると、敗血症性ショックは新生児敗血症の10～15%に認められ、敗血症および敗血症性コピペミアでも同様の頻度で認められます。80～85%の症例では、グラム陰性桿菌による敗血症が発症します。球菌が原因のショックは、それほど多くありません。例外はB群連鎖球菌と腸球菌（70～80%）です。敗血症性ショック発症時の死亡率は40%を超えます。

新生児における敗血症性ショックの臨床像は、急速で時に破滅的な重症度の増悪、進行性低体温、皮膚蒼白、無条件反射の抑制、頻脈および徐脈、胸部X線写真における浸潤性変化を伴わない呼吸困難の増強、注射部位からの出血、点状出血または粘膜からの出血、組織の腫脹または浮腫を特徴とする。特に実質組織における組織および臓器の浮腫を背景として、肺炎が発症する可能性がある。

最も特徴的な徴候は、副腎皮質刺激薬の投与に反応しない、動脈性低血圧の進行です。ショック状態は、血小板減少症、消費性凝固障害、および線溶抑制を伴う播種性血管内凝固症候群（DIC）の発症も特徴とします。出血とともに、小腸壁、腎臓皮質部、心筋、脳、その他の臓器を含む多発性壊死が急速に形成され、患者の重症度を決定します。

ショックには、高コルチゾール血症、甲状腺ホルモン、下垂体甲状腺刺激ホルモンおよび成長ホルモンの濃度低下、そして高インスリン血症といった重篤なホルモン機能不全が伴います。ショックは、体内の全身性メディエーター反応を含む、恒常性維持のほぼすべてのカスケード機構に顕著な障害を引き起こし、「メディエーターカオス」と呼ばれる状態を呈します。

新生児敗血症の経過と転帰

新生児敗血症は非周期性感染症に分類され、治療を行わない場合や不適切な治療法を用いた場合、ほぼ確実に死に至ります。

発症時に敗血症性ショックを発症すると、敗血症の進行は電光石火の速さで進み、病状の急激な悪化、多臓器不全、DIC症候群の症状が現れます。致死的な転帰は発症後3～5日以内に発生します。新生児の敗血症は約15%の症例で電光石火の速さで進行し、外科手術を受けた患者や院内血液感染症では、この形態の発生率は20～25%に達します。

血液学的所見では、本疾患の劇症経過に伴い、白血球減少傾向が認められ、白血球数の左方偏移、好中球指数（NI）の上昇、絶対リンパ球減少、血小板減少、好酸球増多、単球増多が観察されます。これらの変化は重症SVRに典型的にみられます。

発症時に敗血症性ショックが認められない場合、または敗血症性ショックが止まった場合、急性経過を辿り、その期間は最長8週間です。この経過は、本疾患の80%の症例で観察されます。発症後3～4週目には、生命維持が不可能な重度の多臓器不全により致死的な転帰に至る可能性があります。

感染過程の急性症状の期間は最大14日間で、その後は回復期に入ります。この回復期は、中毒症状の消失、個々の臓器および器官系の機能活動の漸進的な回復、転移巣の浄化を特徴とします。脾腫、皮膚蒼白、中枢神経系および自律神経系の機能不安定性、皮膚および粘膜の細菌叢異常、およびI～III度低栄養に至る体重減少が持続します。

この時期は体の抵抗力が低下するため、細菌、真菌、ウイルスによる重複感染のリスクが高くなります。重複感染の原因は、多くの場合、小児の腸内細菌叢の急速な増殖であり、院内感染の可能性もあります。

敗血症急性期における血液学的所見：顕著な白血球増多（稀に正常値または白血球減少）、白血球組成の左方偏移、NIの上昇。血小板減少、好酸球減少、リンパ球減少、単球増多傾向がみられる可能性がある。

修復期には、再分布性貧血と中等度の単球増多がみられます。症例の3分の1では、好中球増多が好中球減少に転じます。好酸球増多傾向が特徴的です。末梢血中には好塩基球と形質細胞が認められます。

新生児敗血症の分類

現在、新生児敗血症の臨床分類は一般的に認められていません。ロシアで最後に採用されたこの疾患の臨床分類は15年以上前に発表されたもので、現代の要件を満たしていません。統計上の診断コードを定めている国際疾病分類第10版（ICD-10）では、「新生児細菌性敗血症」をコードP36としています。

コーディング分類とは異なり、疾患の臨床分類を作成する際には、血液感染症の発生時期と発生状況（出生前、出生後）、感染源および／または一次性敗血症巣の局在、疾患の臨床的特徴を考慮する必要があります。これらのパラメータは、疾患の病因学的範囲、治療、予防、および流行対策の量と性質を特徴づけます。新生児敗血症の分類において適切に使用できるのは、これらのパラメータです。

開発時間別：

• 早期新生児;
• 新生児後期。

入口ゲートの位置（主な敗血症の焦点）によって：

• 臍帯;
• 肺の;
• 皮膚の;
• 鼻咽頭;
• 鼻結膜;
• 耳原性の;
• 泌尿器系の;
• 腹部の;
• カテーテル挿入;
• 別の。

臨床形態別：

• 敗血症。

多臓器不全の症状の有無によって：

• 敗血症性ショック;
• 急性肺不全;
• 急性心不全;
• 急性腎不全;
• 急性腸閉塞;
• 急性副腎機能不全;
• 脳浮腫;
• 二次的な免疫機能障害;

DIC症候群。

出生前または出生中の胎児感染で、生後6日以内に臨床症状が現れる場合、新生児早期敗血症と診断するのが一般的です。その特徴は、子宮内感染、一次感染巣の欠如、転移性膿性病巣を伴わない臨床型（敗血症）が優勢であることです。

新生児敗血症が生後6～7日目以降に臨床的に発現した場合、一般的には晩期新生児敗血症と呼ばれます。その特徴は出生後感染です。この場合、一次感染源が通常存在し、症例の2/3は敗血症性敗血症として進行します。

新生児敗血症の上記の臨床分類は、最も可能性の高い病原体のスペクトルと密接に関連しており、その知識は一次抗菌療法の合理的な選択に極めて重要です。可能性のある病原体のスペクトルは、感染の侵入口の局在によって異なるため、血液感染症の臨床診断ではこのパラメータを考慮することが推奨されます。侵入口の局在は疫学的に重要な意味を持ち、防疫および予防策の開発に重要です。感染には、臍帯感染症、皮膚感染症、耳性感染症、鼻咽頭感染症、泌尿生殖器感染症、カテーテル感染症、肺感染症、腹部感染症など、あまり一般的ではない感染症があります。

敗血症は、この疾患の臨床的形態の一つであり、感染性中毒症の顕著な症状を背景に、血流中に微生物および／またはその毒素が存在するものの、膿性病巣の形成を伴わないことを特徴とします。形態学的および組織学的には、微生物による損傷および実質臓器の骨髄症の兆候が検出されます。

敗血症は、1つまたは複数の膿性、転移性、化膿性炎症病巣の存在を特徴とする血液感染症の臨床的病態です。敗血症の診断基準は、炎症病巣と患者の血液から分離された病原体が均一であることです。

臓器不全症候群は疾患の重症度と転帰を決定づけ、特別な治療を必要とするため、臨床診断においてもこれらに焦点を当てることが推奨されます。中でも、予後が重篤であることから、敗血症性（感染性中毒性）ショックの症状群は特に注意が必要です。

敗血症性ショックとは、感染症において、血液量減少を伴わない進行性動脈性低血圧症を呈する状態です。名称にもかかわらず、敗血症性ショックは血液感染症の予測因子とはみなされていません。この状態は、他の重篤な感染症（腹膜炎、髄膜炎、肺炎、腸炎）でも発生する可能性があります。

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新生児敗血症の診断

新生児敗血症の診断は複数の段階に分かれています。まず、敗血症性疾患の診断を確定または推定する必要があります。第二段階は、疾患の病因診断です。第三段階は、臓器や器官系の機能不全、恒常性の変化の評価です。

診断の第一段階は最も困難です。長年にわたり血液感染症が研究されてきたにもかかわらず、小児科診療において、エビデンスに基づく医療の要件を満たす、一般的に受け入れられている臨床的および臨床検査上の診断基準は未だに存在しません。その理由の一つは、患者に主要な感染巣が存在せず、母体または胎盤に局在していることです。さらに、小児におけるSVRの顕著な兆候は、非感染性（呼吸窮迫症候群、遺伝性アミノ酸尿症など）および感染性（新生児壊死性腸炎、蜂窩織炎、髄膜炎など）の多くの重篤な疾患で認められます。

この病気の診断に関する現代の概念に基づくと、生後 6 日以内に重度の感染性中毒症と SVR の兆候が見られる新生児では、この病気であると想定される。

• 3日以上続く発熱（37.5℃以上）または進行性の低体温（36.2℃未満）
• 生後1～2日目の白血球過多が30x10 ⁹超、生後3～6日目が20x10 ⁹超、生後7日目以上の乳幼児では15x10 ⁹ /l超、または白血球減少症が4x10 ⁹ /l未満、NIが0.2～0.3超、血小板減少症が100x10 ⁹ /l未満。
• 血清中のC反応性タンパク質の含有量が6mg/l以上増加すること。
• 血清中のプロカルシトニン含有量が2 ng/ml以上増加すること。
• 血清中の IL-8 含有量が 100 pg/ml 以上増加。

上記の症状のうち少なくとも 3 つが存在する場合は、血液感染症と診断し、直ちに経験的抗菌療法を処方して必要な治療措置を実行する強い根拠となります。

生後6日を超える新生児では、（環境に関連する）一次感染および炎症巣と、記載されているSVRの徴候のうち少なくとも3つが存在する場合、敗血症性疾患の診断を推定する必要があります。血液感染症の診断は依然として臨床的ステータスを有するため、5～7日以内に遡及的に確定または否定することが推奨されます。SVRの臨床症状と感染症の間に関連性が認められない場合、「新生児敗血症」の診断は不適切であり、更なる診断検索が必要です。

敗血症性疾患の診断は、SVR の兆候が 3 つ以上存在し、病原体が血液からも分離された原発性感染性炎症病巣または転移性化膿性病巣が存在する場合に確実に確定されます。

菌血症は本疾患の診断的徴候とはみなされません。この病態は、細菌由来のあらゆる感染症で観察される可能性があります。菌血症の確定診断は、病因を特定し、適切な抗菌療法（診断の第二段階）を行う上で重要です。新生児敗血症の病因診断には、血液培養検査に加え、原発巣および転移巣からの分泌物の微生物学的検査が含まれます。

環境と接触する部位（結膜、鼻腔および口腔粘膜、皮膚、尿、糞便）の微生物学的検査は、敗血症の病因学的診断を確定するためには使用できません。同時に、これらの環境の微生物学的検査は、血液感染症の常習的な随伴症状の一つである細菌異常症（患者の免疫反応性の低下による診断の第3段階）の程度と性質を評価するために適応されます。新生児敗血症に伴う多臓器不全の主な臨床的、臨床検査的、および機器的特徴は上記に示されており、その転帰を決定します。これらの指標のモニタリングは、患者に適切な治療を行うために不可欠です。

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新生児敗血症の鑑別診断

新生児敗血症の鑑別診断は、SVRの兆候を呈する重症化膿性炎症性局所疾患（化膿性腹膜炎、化膿性縦隔炎、化膿性破壊性肺炎、化膿性髄膜炎、化膿性血行性骨髄炎、新生児壊死性腸炎）との鑑別診断を行う必要があります。これらの疾患は、SVRの兆候を呈する重症化膿性炎症性局所疾患とは異なり、化膿性病巣の存在とSVRの顕著な兆候との密接な関係、および病巣の消毒後すぐにこれらの兆候が緩和されることが特徴です。しかしながら、血液感染症と細菌性化膿性炎症性疾患に対する抗菌療法の主な治療方針と原則は同一です。

新生児敗血症は、病原体によって引き起こされる細菌感染症の全身性（敗血症性）（サルモネラ敗血症および敗血症性蕁麻疹、播種性結核など）と鑑別する必要があります。これらの疾患の正しい診断は、感染症対策の内容と範囲、そして特異的な抗菌療法の適用を決定します。鑑別診断の基礎となるのは、疫学的病歴と、患者から採取した検体の細菌学的および血清学的検査のデータです。

本疾患と先天性全身性ウイルス感染症（サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス、エンテロウイルスなど）との鑑別診断において、後者が確認されれば、特異的な抗ウイルス療法および免疫補正療法が正当化され、抗生物質の使用が制限されます。この目的のために、血液、脳脊髄液、尿を用いたポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法、血清学的検査を用いた免疫細胞学的検査が行われます。

新生児敗血症は、抗真菌薬の処方、抗生物質の制限または中止の根拠を明確化し、免疫補正療法の戦略を明確にするために、全身性真菌症（主にカンジダ症、そして頻度は低いもののアスペルギルス症）と鑑別する必要があります。鑑別診断は、血液、脳脊髄液、膿瘍巣からの排泄物の顕微鏡的検査および真菌学的検査（サブロー培地への播種）の結果に基づいて行われます。

新生児の場合、敗血症はアミノ酸代謝の遺伝性病変と鑑別する必要があります。遺伝性病変はSVRの症状をすべて伴いますが、抗菌療法は必要ありません。アミノ酸代謝の遺伝性疾患の場合、新生児の状態は出生直後に急速に悪化し、呼吸困難、肺心不全、中枢神経抑制、低体温、白血球減少症、血小板減少症、貧血の進行が見られます。アミノ酸代謝の欠陥の特徴的な兆候は、持続性の激しい代謝性アシドーシスであり、患者から顕著な悪臭が現れる場合があります。細菌血症を否定することはできず、重度の細菌異常と体の抵抗力の低下を示しています。鑑別診断の主な方法は、難治性代謝性アシドーシスと組み合わせた生化学的血液検査（病的なアシデミアの検出）です。

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新生児敗血症の治療

新生児敗血症の治療には、以下の同時対策を含める必要があります。

1. 病因治療 - 原発巣および転移巣の衛生管理を目的とした局所治療、全身抗菌治療、皮膚および粘膜の生物相の乱れの矯正など、疾患の原因物質への影響。
2. 病態療法 - 免疫反応を含む恒常性障害の矯正を目的とした治療など、患者の身体に対する効果。

新生児敗血症の病因的治療

抗菌療法は、敗血症性疾患の病因学的治療における基本的な方法です。新生児敗血症が疑われる場合、ほとんどの場合、特定の患者に最も多く存在する可能性のある感染性病原体のスペクトルを仮定し、経験的に抗生物質が処方されます。

抗菌療法の選択に関する一般規定：

1. 治療開始時（病気の病因が明らかになる前）の薬剤の選択は、発生時期（先天性、出生後）、発生状況（外来、病院 - 治療部門または外科部門、集中治療室）、主な敗血症の病巣の局在に応じて行われます。
2. 経験的治療においては、本疾患の潜在的な病原体に対して殺菌作用を持つ複数の抗菌薬を組み合わせた抗生物質（デエスカレーション原則）が第一選択薬とされています。微生物叢の性質とその感受性が明らかになった後、抗菌薬の変更、単剤療法、あるいは狭域スペクトル薬剤への切り替えなどにより、抗菌治療を調整します。
3. 抗生物質を選択する際には、体内の生物学的バリアを透過し、脳脊髄液、脳物質、その他の組織（骨、肺など）に十分な治療濃度を生み出す全身性薬剤を優先する必要があります。
4. いずれの場合も、臓器障害の性質を考慮して、血液中のエンドトキシン濃度の急激な上昇を避け、ショックのリスクを軽減しながら、毒性が最も低い抗生物質を処方することをお勧めします。
5. 静脈内投与できる薬剤が望ましい。

新生児敗血症に対する経験的抗菌治療プログラム

敗血症の特徴	選択する薬物	代替 薬
早い	アンピシリン + アミノグリコシド	第三世代セファロスポリン＋アミノグリコシド
臍帯	アミノペニシリンまたはオキサシリン＋アミノグリコシド。第三世代セファロスポリン（セフトリアキソン、セフォタキシム）＋アミノグリコシド	カルバペネム系薬剤。グリコペプチド系薬剤。リネゾリド系薬剤
皮膚、 鼻咽頭	アミノペニシリン＋アミノグリコシド。 第二世代セファロスポリン＋アミノグリコシド	糖ペプチド。リネゾリド
鼻咽頭、耳性	第三世代セファロスポリン（セフトリアキソン、セフォタキシム）+アミノグリコシド	糖ペプチド。リネゾリド
腸管	第三世代および第四世代セファロスポリン＋アミノグリコシド。阻害剤保護アミノペニシリン＋アミノグリコシド	カルバペネム。 アミノグリコシド
泌尿器系	セファロスポリンIIIおよびIV世代。アミノグリコシド	カルバペネム
医原性 腹部	第三世代セファロスポリン（セフタジジム、セフォペラゾン/スルバクタム）+アミノグリコシド。 阻害剤保護カルボキシシン+アミノグリコシド	カルバペネム。 メトロニダゾール
好中球減少症を背景に	第三世代セファロスポリン＋アミノグリコシド。 グリコペプチド	カルバペネム。 グリコペプチド
薬物誘発性免疫抑制を背景に	セファロスポリンIIIまたはIV世代＋アミノグリコシド。グリコペプチド	カルバペネム系、リネゾリド系、阻害剤保護カルボキサペニシリン系
医原性カテーテル挿入、肺（人工呼吸器と関連）	抗緑膿菌作用を有する第三世代セファロスポリン＋アミノグリコシド。 阻害剤保護カルボキソシリン＋アミノグリコシド。グリコペプチド＋アミノグリコサミド。第三世代セファロスポリン（セフタジジム、セフォペラゾン／スルバクタム）＋アミノグリコシド。 阻害剤保護カルボキソシリン＋アミノグリコシド	カルバペネム系、リネゾリド系、グリコペプチド系、メトロニダゾール系、リンコサミド系

現時点では、あらゆる新生児を同等の効果で治癒させる万能の抗菌薬、薬剤の組み合わせ、あるいは治療計画は存在しません。抗菌薬の選択については、推奨されるスキームが存在するのみです。個々の症例における薬剤の合理的な選択は、患者の個々の特性、最も可能性の高い病原体に関する地域データ、そして抗生物質に対する感受性に依存します。

抗菌治療中の病気の子供の観察には、次のパラメータが含まれます。

• 抗菌療法の全体的な有効性の評価。
• 原発性および転移性病巣の治療の有効性の評価、新たに出現した化膿性病巣の探索。
• 抗生物質療法が体内の最も重要な部位の生物群集に及ぼす影響とその修正を監視すること。
• 起こりうる毒性および望ましくない影響の制御、それらの予防および治療。

抗菌療法は、48 時間以内に患者の状態が安定または改善した場合には効果的であるとみなされます。

治療によって症状が悪化し、48 時間以内に臓器不全に陥った場合、治療は無効とみなされます。治療が無効であることが、代替治療計画への切り替えの根拠となります。

グラム陰性細菌叢に起因する新生児敗血症では、効果的な抗生物質療法が、死滅する細菌からのエンドトキシン放出によって患者の状態を悪化させる可能性があります。この点において、抗生物質を選択する際には、血流中に有意なエンドトキシン放出を引き起こさない薬剤を優先する必要があります。抗菌治療は、点滴療法や免疫グロブリン濃縮物（ペンタグロビン）の静脈内投与など、適切な解毒療法を前提として行われます。

抗菌療法の成功期間は少なくとも3～4週間ですが、アミノグリコシド系薬剤の場合は10日を超えてはなりません。同じ薬剤による治療期間は、十分な効果があれば3週間まで延長できます。

抗菌薬を中止する根拠としては、原発巣および膿瘍巣の衛生状態、新たな転移巣の不在、急性SVRの兆候の緩和、持続的な体重増加、末梢血中の白血球数および血小板数の正常化を考慮する必要があります。

臓器および全身機能の完全な回復、蒼白、脾腫、貧血の消失は、治療開始から4～6週間以上経過してから現れます。これらの臨床症状自体には抗菌薬の処方は必要ではなく、回復治療のみが必要です。

長期にわたる強力な抗菌療法の必要性と、新生児敗血症の病因における細菌異常症の重要な役割を考慮すると、抗菌療法と「併用療法」を組み合わせることが推奨されます。これには、プロバイオティクス（ビフィズス菌、ラクトバクテリン、リネックス）と抗真菌薬フルコナゾール（ジフルカン、フォルカン）を1回5～7mg/kg（1日）の用量で同時投与することが含まれます。ナイスタチンは治療効果および予防効果が低く、バイオアベイラビリティが極めて低いため、新生児カンジダ症の予防には推奨できません。ケトコナゾール（ニゾラール）は7歳未満の小児には推奨されません。

プロバイオティクスと抗真菌剤に加えて、衛生対策（皮膚や粘膜の衛生管理、入浴）と適切な授乳を徹底し、細菌異常症を予防することが重要です。母乳による授乳は絶対に必要です（赤ちゃんの状態に応じて、直接授乳、哺乳瓶からの母乳、またはチューブからの授乳）。母乳がない場合は、ビフィズス菌を豊富に含む乳児用ミルク（発酵乳「アグシャ」、発酵乳「ナン」、好酸性乳「マルトカ」）を使用します。重度のアシドーシスの子供では、発酵乳はしばしば逆流を引き起こすことを覚えておく必要があります。この場合、プレバイオティクスを豊富に含み、乳糖含有量が低く、ホエイから調製された新鮮な調整粉乳（ニュートリロン・コンフォート、ニュートリロン・ローラクトース、AL-110など）の使用をお勧めします。母親が無乳症の未熟児の場合は、未熟児用に特別に調整された粉乳（アルプレム、ネナタル、フレソプレなど）を使用します。

外科的介入による場合も含め、一次敗血症および膿瘍病巣の衛生管理は新生児敗血症の原因治療の必須要素です。

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新生児敗血症の病因学的治療

新生児敗血症の病態治療には、主に以下の領域が含まれます。

• 免疫補正;
• 解毒;
• 水分と電解質のバランス、酸塩基バランスの回復;
• 抗ショック療法;
• 身体の主要な臓器や器官の機能の回復。

免疫矯正療法

新生児敗血症の治療に現在用いられている免疫補正法と手段は非常に多岐にわたります。「積極的」な方法としては、部分交換輸血、血液吸着、血漿交換療法などが挙げられます。これらの方法は、敗血症性ショックの臨床像が進行し、死の危険が差し迫っている、劇症新生児敗血症の極めて重篤な症例にのみ用いられます。これらの方法により、エンドトキシン血症の程度を軽減し、免疫担当細胞と貪食細胞の抗原負荷を軽減し、血中のオプソニンと免疫グロブリンの量を補充することができます。

絶対的好中球減少症および好中球指数（BPI）の0.5を超える上昇を伴う新生児敗血症では、免疫補正を目的として、末梢血中の白血球濃度が4～5×10 ⁹ /Lに達するまで、12時間ごとに体重1kgあたり20 mLの速度で白血球懸濁液または白血球濃縮液を輸血する。この治療法は、新生児敗血症におけるSVRの病態形成において好中球が極めて重要であることを根拠としている。

現在、白血球懸濁液輸血の代わりに、組換え顆粒球または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の処方が増えています。これらの薬剤は、患者の体重1kgあたり5μgを5～7日間投与します。末梢血中の白血球数の増加による治療効果は、治療開始3～4日目までに発現することを覚えておく必要があります。したがって、この疾患が劇症型の場合は、白血球懸濁液輸血が望ましいです。これらの方法の併用は可能です。組換え顆粒球コロニー刺激因子の使用は、患者の生存率を大幅に向上させます。

ポリクローナル抗体製剤の活用に大きな期待が寄せられています。この分野では、静脈内投与用の免疫グロブリン製剤が主導的な地位を占めています。小児における免疫グロブリン製剤の使用は、病態生理学的に正当化されています。新生児期のIgMおよびIgA濃度は低く、生後3週間以降にのみ上昇します。この状態は新生児生理的低ガンマグロブリン血症と呼ばれ、未熟児では低ガンマグロブリン血症がさらに顕著になります。

細菌性病原体による重篤な感染症の病態下では、乳児の生理的低ガンマグロブリン血症が急激に悪化し、重篤な全身性感染症の発症につながる可能性があります。細菌性抗原血症と中毒症の同時進行は中毒を悪化させ、免疫応答における正常な細胞間相互作用の破綻を招き、多臓器不全によってさらに悪化します。

敗血症性感染症における抗感染症療法の効果を最大限に高めるには、抗菌療法と静脈内免疫グロブリンの併用が最も効果的です。乳児、特に未熟児では、血中濃度が少なくとも500～800mg/kgに達するまで薬剤を投与することをお勧めします。推奨される1日投与量は体重1kgあたり500～800mgで、投与期間は3～6日間です。免疫グロブリンは、感染症の診断が確定したら、できるだけ早く、十分な量を投与する必要があります。発症後3～5週目に静脈内免疫グロブリンを投与しても効果はありません。

静脈内投与には、サンドグロビン、アルファグロビン、エンドブリンC/D4、イントラグロビン、オクタガム、静脈内投与用の国産免疫グロブリンなどの標準的な免疫グロブリン（正常ドナーIgの調製）が使用されます。それらの作用機序と臨床効果はほぼ同じです。

IgMを豊富に含む免疫グロブリン製剤は特に効果的です。ロシアでは、ペンタグロビン（Biotest Pharma、ドイツ）という製剤が代表的です。この製剤にはIgMが12%（6mg）含まれています。ペンタグロビン（抗原刺激に反応して最初に形成される免疫グロブリンであり、グラム陰性細菌のエンドトキシンおよび莢膜抗原に対する抗体を保有する）にIgMが含まれているため、この製剤は非常に効果的です。さらに、IgMは他のIgクラスよりも補体との結合性が高く、オプソニン化（細菌の貪食作用の準備）を改善します。ペンタグロビンを静脈内投与すると、投与後3～5日目にIgM含有量が確実に増加します。

解毒療法、電解質異常および酸塩基バランスの補正

解毒は、新生児敗血症の急性期における病態治療において必須の要素です。多くの場合、新鮮凍結血漿およびブドウ糖塩溶液の点滴静脈内注入が行われます。新鮮凍結血漿は、新生児敗血症においてアンチトロンビンIIIの濃度が著しく低下し、線溶抑制およびDIC症候群の発症につながるため、小児の体内に供給されます。輸液量を計算する際には、小児の妊娠成熟度、年齢、体重、脱水または浮腫症候群の有無、発熱、嘔吐、下痢、経腸栄養量を考慮した標準的な推奨事項が適用されます。

その他の解毒法（血液吸着、部分交換輸血、血漿交換）は、適切な技術的サポートのもと、特別な適応（電光流）に従って厳密に使用されます。

輸液療法は、循環血液量を補充し、電解質異常を改善し、血液レオロジー特性を改善することを可能にします。この目的のために、レオポリグルシン、ドーパミン、コンプラミン、カリウム、カルシウム、マグネシウムの溶液が使用されます。

酸塩基バランスを修正するには、適切な酸素療法が必要です。その強度と方法は患者の状態に応じて異なります（マスクまたは鼻腔カテーテルを通した加湿・加温酸素の供給から機械的人工呼吸まで）。

場合によっては（授乳できない場合）、点滴療法は、点滴にアミノ酸溶液を含める乳児の非経口栄養と組み合わせられます。

敗血症性中毒症の臨床症状の急性期（敗血症性ショック）におけるエネルギーの節約を最大限にするために、少なくとも 30 °C の温度と少なくとも 60% の湿度の保育器で子供を飼育することが推奨されます。

重要な機能の修正は、監視制御の下で実行されます。これには以下が含まれます。

• 酸塩基平衡パラメータ、pO2の評価;
• ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット値の測定。
• グルコース、クレアチニン（尿素）、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウムの含有量の評価、および必要に応じてビリルビン、トランスアミナーゼ活性およびその他の指標の評価。
• 血圧測定、心電図検査。

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抗ショック療法

敗血症性ショックは新生児敗血症の最も深刻な症状であり、死亡率は50%を超えます。ショックの主な病因は、ショック後期に「メディエーターカオス」段階へと移行する強力な炎症誘発性SVR、視床下部-下垂体-副腎系の適応反応の極度の緊張とそれに続く適応機構の不全、潜在性または顕性副腎機能不全の症状、甲状腺機能低下、下垂体の調節不全、そして血小板増多症および消費性凝固障害による血液凝固能の低下に至るDIC症候群の発症です。敗血症性ショックには、必ず重度の多臓器不全が伴います。ショック治療は、主に以下の3つの領域に分けられます。

• 免疫グロブリン（好ましくはIgMを豊富に含む免疫グロブリン）の静脈内投与。これにより、血中濃度と細胞による炎症性サイトカインの合成が減少します。
• 低用量のグルココルチコイドの導入により、潜在的な副腎機能不全の緩和と視床下部-下垂体-副腎系の予備能力の活性化が可能になります。
• 新鮮凍結血漿の毎日の輸血、体重1kgあたり50～100mgのヘパリンナトリウムの投与を含む止血の修正。

上記の領域に加えて、敗血症性ショックの治療計画には、重要な臓器や器官系の機能のサポートが含まれます。

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新生児敗血症の回復治療

感染性中毒症の症状が消失すると、回復療法が始まります。この時期、子どもは重複感染に対して非常に脆弱であり、腸内細菌叢の活性化や重度の腸内細菌叢異常症の発症リスクが高くなります。この点において、適切な衛生管理と適切な食事管理には細心の注意が払われます。

回復期には、母親と子どもの同居を計画し、他の患者から隔離し、衛生管理を厳守し、腸内細菌叢を矯正し、必要に応じて抗真菌薬を処方し、授乳を許可することをお勧めします。細胞内の酸化プロセスを回復させ、代謝の同化指向を維持することを目的とした代謝療法を行うことが推奨されます。この目的のために、ビタミン複合体、必須アミノ酸、酵素が使用されます。

新生児敗血症に重度の免疫障害が臨床検査で確認された場合、免疫療法が適応となります。回復期には、免疫障害の性質に応じて、リコピド、アゾキシマー、インターフェロンが処方されることがあります。個々の臓器および器官系の機能回復に特に注意が払われます。