妊婦のHIV感染

ヒト免疫不全ウイルス（HIV）は、免疫系への進行性の損傷を特徴とする人為的感染症であり、後天性免疫不全症候群（AIDS）の発症と二次的な疾患による死亡につながります。この病原体は、レトロウイルス科（レトロウイルス科）のスローウイルス亜科（レンチウイルス科）に属します。

疫学

妊婦のHIV感染は、健康、経済、社会に重大な影響を及ぼす世界的な公衆衛生問題となっている。2019年には、推定1,920万人の女性がHIVに感染しており、これはHIVに感染している成人全体の52%に相当します。妊娠中のHIV感染は、生殖年齢の女性の死亡原因の第1位となっています。[ 1 ] 無症状の女性や早期感染の女性では、妊娠自体がHIVの進行にほとんど寄与しないものの、4 乳児、家族、医療従事者にとって重大なリスクをもたらします。[ 2 ]

抗レトロウイルス療法（ART）または予防法がない場合、HIVの母子感染リスクは、ヨーロッパで約15～20%、米国で約15～30%、アフリカで約25～35%です（母子感染予防ワーキンググループ、1995年、Volminkら、2007年）。母子感染予防のための抗レトロウイルス療法（PMTCT）の導入により、これらの感染率は改善しましたが、PMTCTを受けている女性はごく少数です（WHO、2008年）。

病因

HIV 感染は以下のように起こります。

• 性的（異性間および同性間の接触中）
• 注射（共通の針と注射器を使用して薬剤を投与する場合）
• 器具（滅菌されていない医療器具を使用する場合：内視鏡、手術器具、婦人科用ミラー、歯科用ドリル、手袋など）
• 輸血（感染したドナーの血液またはその成分の輸血中）
• 移植（ドナー臓器の移植の場合、血清陰性の「ウィンドウ」期間にあるドナーの精子による人工授精）
• 専門家（HIV感染者の感染血液やその他の分泌物との接触により、損傷した皮膚や粘膜を介して医療従事者が感染する）
• 周産期（垂直感染：妊娠中および出産中の母親から子供への感染、水平感染：授乳中、および感染した子供からその子供を授乳している健康な女性へのHIVの感染）。

世界中で感染が広がる主な経路は、性行為、注射、周産期です。

感染した母親から子供へのウイルスの伝染は、以下の場合に起こる可能性があります。

• 出産前（胎盤経由、羊膜および羊水を通して、診断的侵襲的処置中）
• 分娩中（出産中）
• 出産後（授乳中）。

子宮内HIV感染は妊娠のどの段階でも起こる可能性があります。HIVは、10～15週の中絶患者の組織、妊娠第1および第2トリメスターの羊水、正期産後の胎盤組織から分離されています。子宮内感染（妊娠8週目以降）の証拠としては、胎児サンプルおよび胎盤組織におけるHIV-1およびウイルス抗原（p24）の検出、出生時に感染した乳児の一部でウイルスが分離され、出生前の感染が示唆されること、感染した新生児の一部で非常に早期に疾患が発現し、子宮内で感染したことを示唆することが挙げられます。妊娠第1トリメスターに受精した場合、ほとんどの場合妊娠は自然に終了し、それ以降の段階で感染した場合は妊娠が長期化します。子宮内感染は主に妊娠後期、分娩直前に起こります。

しかし、HIV感染が最も多くみられるのは出産時です。この結論は、出生時にHIV関連異形症候群やHIV感染の兆候が見られないこと、そして生後1週間でHIVと診断されなかった子どもの50%が、後に検査を受けた際に実際に感染していたという観察に基づいています。母乳育児は、子どもの感染例全体の約20%を占めています。

毎年、世界中で約60万～80万人の新生児が病気の母親から感染し、HIV/エイズに感染した子供の総数は300万人を超え、毎年約50万人の子供がHIV/エイズで亡くなっています。

HIVの周産期感染率は以下のように異なります。

• 母乳育児のみで他の予防策を講じていない発展途上国では、24～40%
• 先進国では、さまざまな予防措置を実施した場合、死亡率を 2 ～ 10% 削減できます。

HIV感染の垂直感染が必ずしも起こらない理由は、母子間のウイルス感染に寄与する要因の複雑性と多様性にあります。具体的には、母体と胎児の様々な病態、胎盤の保護機能の破綻、そして分娩経過の特殊性などが挙げられます。

もちろん、母親の健康状態全般も重要です。薬物やアルコールの摂取、妊娠中の乱交、栄養不良は悪影響を及ぼします。HIV感染の急性期および病状の進行期には、ウイルス血症が高レベル（1μlあたり10,000コピー以上）になると、周産期感染のリスクが高まります。女性の半数以上が、1μlあたり50,000コピー以上のウイルス量で感染を広めたことが示されています。また、血液1μl中のCD4リンパ球数が500未満に減少した場合、母親に性器外病変（腎臓病、心血管疾患、糖尿病）や性感染症がある場合も、リスクは高まります。

ウイルスの遺伝子型と表現型は非常に重要です。HIV-1には、地理的分布域の異なる複数のサブタイプが確立されています。HIV-2感染の場合、垂直感染の頻度は大幅に低くなります。

胎盤の状態、その完全性、細胞損傷の有無、そして細胞のウイルスに対する感受性は非常に重要です。HIV感染頻度の上昇と絨毛膜羊膜炎、胎盤機能不全、そして早期胎盤剥離や出血との間に相関関係があることが証明されています。

出生時の胎児の在胎週数を考慮する必要があります。未熟児は感染リスクが高くなります。HIV感染は、出生前感染の場合、早産の原因となる可能性があります。また、未熟児は免疫システムが未熟であるため、出産時により高いリスクにさらされます。新生児の皮膚と粘膜の健全性を損なうことも、さらなるリスク要因となります。

分娩異常、12時間を超える分娩時間、4時間を超える無水期間、多数の膣検査、人工羊水切開、会陰切開、会陰切開、産科鉗子の使用、分娩中の侵襲的方法を用いたモニタリングは、ウイルス感染の可能性を高めます。

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フォーム

HIV感染の分類

VI ポクロフスキーの分類（1989 年作成、2001 年改訂）によれば、HIV 感染は次のように段階分けされます。

1. 潜伏期とは、感染の瞬間から急性感染の兆候が現れたり、抗体が生成されたりするまでの期間です。
2. HIV感染の初期段階は、病原体の侵入に対する身体の主要な反応であり、臨床症状や抗体産生といった形で現れます。コースの選択肢：
   • 無症候性の血清変換;
   • 二次的症状を伴わない急性 HIV 感染。
3. 非臨床段階 - CD4 リンパ球のレベルの段階的な減少、中程度のウイルス複製、および軽度のリンパ節腫脹を伴う、免疫不全の緩やかな進行。
4. 二次性疾患の段階は、HIVの複製が継続し、CD4リンパ球の死滅とその数の減少、免疫不全を背景とした二次性（日和見）疾患、感染症、および/または腫瘍性疾患の発症に至る段階です。二次性疾患の重症度に応じて、ステージIVA、IVB、IVBが区別されます。
5. 末期 - 二次的な病状が不可逆的になり、治療が効果を発揮せず、患者は数ヶ月以内に死亡します。成人の場合、感染から臨床症状の発現までの期間は通常2～4週間ですが、潜伏期間が10ヶ月に及ぶ症例も報告されています。

血清変換（HIV に対する抗体の出現）は、感染後 3 ～ 12 週間以内に起こります。

主な臨床症状の段階の期間は 5 ～ 44 日です (患者の 50% では 1 ～ 2 週間)。

主な臨床症状が現れた後の潜伏期間は、長年（2～20 年以上）続くことがあります。

米国疾病予防管理センター（CDC）の定義によると、エイズはHIV抗体を保有し、CD4リンパ球数が1μlあたり200未満で、エイズを示唆する疾患のいずれかを有する患者に診断されます。米国で最も一般的なエイズを示唆する疾患は以下のとおりです。

• 結核;
• 食道、気管、気管支、肺のカンジダ症;
• サイトメガロウイルス感染症;
• カポジ肉腫;
• ニューモシスチス肺炎;
• トキソプラズマ症。

高活性抗レトロウイルス療法は、感染の自然な進行を阻止することができます。免疫状態を改善することで、日和見感染症を予防または治癒し、患者の平均余命を延長させます。しかし、抗レトロウイルス療法を受けているすべての患者が治療に反応するわけではなく、二次性感染症や日和見感染症を発症し、病気が進行する場合もあります。

HIV感染は以下のように起こります。

• 性的（異性間および同性間の接触中）
• 注射（共通の針と注射器を使用して薬剤を投与する場合）
• 器具（滅菌されていない医療器具を使用する場合：内視鏡、手術器具、婦人科用ミラー、歯科用ドリル、手袋など）
• 輸血（感染したドナーの血液またはその成分の輸血中）
• 移植（ドナー臓器の移植の場合、血清陰性の「ウィンドウ」期間にあるドナーの精子による人工授精）
• 専門家（HIV感染者の感染血液やその他の分泌物との接触により、損傷した皮膚や粘膜を介して医療従事者が感染する）
• 周産期（垂直感染：妊娠中および出産中の母親から子供への感染、水平感染：授乳中、および感染した子供からその子供を授乳している健康な女性へのHIVの感染）。

妊婦におけるHIV感染 - 疫学

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診断 妊婦のHIV感染

HIV 感染の診断には 2 つの段階があります。

• HIV感染の実際の事実を確認すること。
• 病気の進行段階、経過、予後を決定します。

診断は、疫学的データ、臨床検査結果、臨床検査の総合的な評価に基づいて行われます。

実験室研究

• 酵素免疫測定は、血清中のHIV抗体を検出するスクリーニング検査であり、自発検査、患者の診断検査と併せて、また臨床適応に応じて実施されます。陽性結果が出た場合、検査室での分析は（同じ血清を用いて）2回実施され、さらに少なくとも1回陽性結果が得られた場合、その血清は確認検査に送られます。
  • 抗体が検出されるのは感染後2週間以内です。
  • 患者の90～95％では、3か月以内に抗体が出現します。
  • 患者の5～9％で6か月後。
  • 患者の0.5～1％では後日発生します。
• 酵素免疫測定で陰性の結果が出るのは、いわゆる「ウィンドウ」期間にある最近感染した人だが、すでに感染源となっている場合であることを覚えておくことが重要です。
• 免疫ブロッティングは、酵素免疫測定の結果の特異性を確認するための方法です。この方法の原理は、特定のウイルスタンパク質に対する抗体を検出することです。この検査で陽性結果が得られるまでは、また陰性の結果が出た場合は、その人は健康であるとみなされます。
• ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）は、HIV感染の予後と重症度を明らかにするために使用されます。これにより、血清中のHIVリボ核酸（RNA）のコピー数、つまりウイルス量を測定することができます。

ウイルス量指標は、抗レトロウイルス療法の有効性を迅速に評価するために使用されます。HIV RNA濃度の有意な変化とは、少なくとも3倍の差があることを意味します。効果的な抗レトロウイルス療法では、4週目から8週目までにHIV RNAレベルが3～5分の1に減少することが確認されます。12週目から16週目までに、ほとんどの患者においてHIV RNAレベルは検出限界以下になります。

酵素結合免疫吸着法で測定した母親由来の抗体は、生後18か月までの乳幼児の体内に循環しているため、PCRはHIVに感染した母親から生まれた乳幼児のHIV感染の診断に効果的に使用されています。

PCR の利点は、抗体が存在しない可能性のある潜伏期および臨床初期にウイルスを検出できることです。

特定の診断方法に加えて、以下の点に基づいて免疫学的方法を使用して病気の段階を決定します。

• 総リンパ球数;
• Tヘルパー細胞（CD4）の数
• T抑制因子（CD8）の数;
• 免疫調節指数 - CD4/CD8比。

ほとんどの健康な成人では、最小の CD4 リンパ球数は約 1400/μL です。

• 1 μl 中の T ヘルパーの数が 500 に減少すると免疫抑制が進行していることを示し、エイズ段階では 200 未満になることもあります。
• T ヘルパーの含有量は重要な予後兆候です。CD4 リンパ球数が 1 μl あたり 500 未満の患者が今後 24 か月以内に AIDS を発症して死亡するリスクは 5% ですが、CD4 リンパ球数が 1 μl あたり 50 未満の人の場合は 70% になります。
• T ヘルパーのレベルは抗レトロウイルス療法の必要性を評価するのに役立ち、治療開始後 1 か月で T ヘルパーの含有量が増加するかどうかが、その有効性の基準とみなされます。
• 健康な人の CD4/CD8 比は 1.8～2.2 であり、この比率が低下すると免疫抑制状態を示します。

HIV感染の診断では、必ず病気の段階が示され、二次的な病気についても詳しく説明されます。

一般的な医療基準では、妊婦は妊娠届出時（初診時）に最初の検査を受け、妊娠30～32週目に2回目の検査を受けます。産科病院によっては、陣痛開始時に3回目の検査を行うところもあります。

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差動診断

酵素免疫測定法を使用した二重の研究とそれに続く免疫ブロッティング法による結果の確認により、HIV 感染の診断をほぼ 100% の確実性で確立することができます。

処理 妊婦のHIV感染

HIV 感染患者の治療の主な目的は、生活の質を最大限に維持しながら寿命を延ばすことです。

治療の基本原則

• 保護的な心理体制の構築。
• 効果的な抗レトロウイルス療法を適時に開始し、二次的な疾患を予防します。
• 必要最小限の医薬品を慎重に選択する。
• 二次疾患の早期診断と適切な治療。HIV感染症およびエイズの治療には、以下のグループの薬剤が使用されます。
  • HIV逆転写酵素阻害剤;
  • HIVプロテアーゼ阻害剤;
  • 非特異的な抗ウイルス活性を持つインターフェロン誘導剤のグループに属する薬剤。

妊娠中の抗レトロウイルス療法の特徴

妊婦における抗レトロウイルス療法の適応症には主に 2 つのグループがあります。

• HIV感染症に対する抗レトロウイルス療法
• 周産期におけるHIV感染の化学予防。

これは根本的に重要です。なぜなら、HIV感染症に対する抗レトロウイルス療法は、生命維持のための治療として考慮すべきだからです。その投与方法を決定する際には、胎児の生命維持よりも母体の生命維持を優先するという原則を遵守する必要があります。

周産期感染の化学予防は、現時点での母親の状態では抗レトロウイルス薬の使用を必要としないため、胎児の利益のために行われます。

場合によっては、母親の HIV 感染の治療が胎児の感染予防としても役立ちます。

女性のHIV感染状況に応じた治療の選択肢

1. 妊娠初期（第1トリメスター）にHIV感染が検出された場合、女性が妊娠継続を希望する場合、胎児毒性および催奇形性作用の可能性から治療開始は極めて困難です。しかし、ウイルス量が高い場合、抗レトロウイルス療法の処方が遅れると、母体の疾患予後が悪化し、胎児への感染リスクが高まります。したがって、このような場合は、女性に妊娠中絶を提案することが推奨されます。

抗レトロウイルス療法の適応は、以下の点を考慮して決定されます。

• HIV感染の段階;
• CD4リンパ球レベル;
• ウイルスのコピー数。
• 妊娠期間。

妊娠期間が10週までの場合は、治療を開始する必要があります。

• ステージIIA、IIB、IIBでウイルス量が1mlあたり100,000コピーを超える場合;
• ステージ III および IVA では、CD4 数が 1 μl あたり 100 未満、ウイルス量は 1 ml あたり 100,000 コピーを超える。
• CD4数やウイルス量に関係なく、ステージIVBでは、

妊娠の最初の 14 週以内に治療を行う場合は、この期間中に胎児にとって最も危険性の少ない薬剤であるジダノシンとホスファジドを含む治療法が望ましいです。

プロテアーゼ阻害剤の中では、ネルフィナビルが推奨されます。理論的には、現在知られているすべてのプロテアーゼ阻害剤は、妊婦において糖尿病、あるいは少なくとも高血糖のリスクを高める可能性があります。したがって、プロテアーゼ阻害剤を服用している妊婦には、高血糖の症状について指導する必要があります。血糖モニタリングは少なくとも2週間に1回実施する必要があります。

治療中に妊娠した場合、HIV感染がステージIIB、IIB、IVB、IVBであれば治療を継続することが推奨されます。

この場合、胎児へのリスクを考慮し、治療計画を調整する必要があります。女性には、胚発生初期に使用される薬剤が催奇形性を示す可能性が高いことを説明する必要があります。このような状況では、妊娠中絶が最善の選択肢となります。

以前に処方された治療を継続する場合は、ジドブジンまたはスタブジンをホスファジドに、ザルシタビンまたはラミブジンをジダノシンに置き換えることが推奨されます。

治療の強度は、入手可能な臨床的、免疫学的、ウイルス学的適応症、および妊婦と胎児の身体に対する薬物の特定の影響に関するデータに基づいて決定されます。

病状のより良好な段階では、CD4リンパ球数が1μlあたり200個以上であれば、妊娠13週目終了までに治療を中断する必要があります。ただし、この期間中に病状が進行した場合は、治療を再開する必要があります。

計画妊娠の場合、胎児毒性作用を避けるため、女性の妊娠可能な月経周期が始まる前に抗レトロウイルス薬の使用を中止することが重要です。月経が遅れた後に薬を中止すると、初期胚形成のプロセスが既に完了しているため、効果は低くなります。

HIVの母子感染の化学予防

出産時の母子へのHIV感染リスクを軽減するために、いくつかの化学予防レジメンが開発されています。

1. ジドブジン療法：化学予防は妊娠28週から開始します。妊婦のHIV感染がその後に判明した場合は、化学予防は可能な限り早期（診断時）に開始します。
   • 妊娠期間中、ジドブジンを1回200 mg、1日3回経口投与する。
   • 不耐性の場合 - 妊娠期間中、ホスファジド200 mgを1日3回投与。
2. ネビラピンを使用した計画：陣痛の開始時に1回0.02 g錠を服用します（患者が妊娠中にジドブジンを投与された場合、陣痛の終了まで服用を中止しません）。

ジドブジンの静脈内投与計画：静脈内投与用の溶液の形で、陣痛開始時に処方されます。1時間以内に0.002 g / kgの速度で投与し、その後（必要に応じて）0.001 g /（kg×h）の速度で陣痛終了まで投与します。

ネビラピン療法は、より簡便で安価です。さらに、新薬であるネビラピンの追加により、妊娠中の長期使用で発現する可能性のあるジドブジン耐性を克服するのに役立ちます。静脈内ジドブジン療法は、主に妊娠中にジドブジンを投与されていない患者、および過去にネビラピンを投与された患者に推奨されます。

さらに、いわゆるバックアップスキームも提案されています。何らかの理由で主要なスキームのいずれかを使用できない場合に推奨されます。

経口ジドブジン療法：陣痛開始時に 0.3 g、その後出産まで 3 時間ごとに 0.3 g。

ホスファジド療法：陣痛開始時に0.6gを経口投与し、その後4時間ごとに0.4gを投与する。妊娠中にジドブジンを投与されていた場合は、投与を中止する。

治療効果の評価

化学予防の有効性の基準は、小児の感染の予防です。

化学予防により、子どもの感染リスクを3～4分の1に低減できます。しかし、現時点では子どもをHIV感染から完全に守ることは不可能です。

化学予防を実施する際には、管理検査が必要であり、その目的は次のとおりです。

• 妊婦が投薬計画をどの程度遵守しているかを評価する;
• 安全性を評価する（化学療法薬の副作用を特定する）
• HIV感染の経過を評価する;
• 抗レトロウイルス療法の処方の適応を特定する。

最初の定期検診は化学予防療法開始から2週間後、2回目は4週間後に実施し、その後は4週間ごとに実施します。すべての検診には、患者カウンセリングと身体検査が含まれます。各コントロール検診では、ヘモグロビン、赤血球、血小板、白血球の数を測定するための血液検査を実施する必要があります。治療開始から4週目、8週目、12週目、20週目の終了時、および出産予定日の4週間前には、CD4リンパ球の数を測定します。

化学予防療法開始4週間後および12週間後、ならびに出産予定日の4週間前にウイルス量を測定し、CD4リンパ球数が1mlあたり300未満、またはウイルス量が1mlあたり30,000コピーを超える場合は、2週間後にこれらの検査を再度実施することが推奨されます。同様の結果が得られた場合は、高強度抗レトロウイルス療法を開始することが推奨されます。また、患者がHIV感染に関連する二次疾患を発症した場合にも、臨床的適応に応じて高強度抗レトロウイルス療法を開始する必要があります。

治療の副作用

ほとんどの抗レトロウイルス薬は、妊娠の最初の 13 週の間に胎児に対して安全であることが証明されていません。

ジダノシン、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピン、ネルフィナビル、サキナビルについては、動物実験で胎児に対する毒性影響がないことが実証されていますが、臨床試験は実施されていません。

動物実験では、インディナビルとエファビレンツが妊娠初期の胎児に潜在的に危険となる可能性があることが示されています。エファビレンツは胎児への毒性が最も強いです。

ジドブジン療法の最も一般的な重篤な合併症は、貧血、顆粒球減少症、および（頻度は低いが）血小板減少症です。

胎児への顕著な毒性作用のため、妊娠継続を希望する女性には、エファビレンツとインジナビルを含む治療レジメンを処方すべきではありません。すでにこれらの薬剤による治療を行っている場合は、類似体に変更する必要があります。

予報

現時点では、HIV感染患者を完全に治癒させる方法は確立されていません。HIV-1感染から死亡までの平均罹病期間は11～13年です。特に非社会的な生活を送っている患者は、それよりもずっと早く亡くなる場合もあれば、感染から15年以上生きる人もいます。

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