ヒト免疫不全ウイルス（HIV）

後天性免疫不全症候群は、1981年に米国で多数の若者に、病原性のない微生物または病原性の弱い微生物によって引き起こされた特殊な疾患として単離されました。患者の免疫状態の調査により、一般的にリンパ球数およびTヘルパー数の急激な減少が明らかになった。この状態をAIDS（英語後天性免疫不全症候群 - 後天性免疫不全症候群、またはAIDS）といいます。感染の方法（性的接触、血液およびその調製物を通して）は、病気の感染性を示した。

それは患者のリンパ節腫脹で発見されたので、エイズの原因物質は、LAV Lymphoadenopathy関連ウイルスと呼んだ1983年独立してフランス人L.モンタニエ、）で発見されました。HTLV-IIIウイルス（英文ヒトTリンパ球向性ウイルスIII）と呼ばれたAmerican R. Gallo：以前はリンパ球性ウイルスIおよびIIが発見されていました。

LAVとHTLV-IIIウイルスの特性を比較したところ、1986年に混乱を避けるためにHIV（Human Immunodeficiency Virus、HIV）と呼ばれていました。HIVは球状で、その直径は110nmです。ウイルスのエンベロープは、12個の五角形と20個の六角形からなる多面体の形をしている。グリコシル化タンパク質gp120の分子は、各六角形の中心および角に位置する（数120は、タンパク質の分子量をキロダルトンで意味する）。合計72個のgp120分子がビリオンの表面上に位置し、その各々は膜内タンパク質gp41と会合している。これらのタンパク質は、二重脂質層と共に、ビリオンのスーパーキャプシド（膜）を形成する。

タンパク質gp120およびgp41は、前駆体タンパク質Envの細胞プロテアーゼ切断の結果として形成される。タンパク質gp41は、膜のすぐ下のマトリックスタンパク質p17MAと細胞質ドメインによって連結されている脊椎の「スタッド」を形成する。ビリオンの成熟と相互作用する分子p17は、シェルの下にある20面体を形成する。

ビリオンの中央部分では、p24タンパク質は円錐状のキャプシドを形成する。pbタンパク質の関与を伴うキャプシドの狭くなった部分は、ビリオンのエンベロープと関連している。キャプシド内には、ウイルスゲノムRNAの2つの同一分子がある。それらは5 '末端でヌクレオキャプシドタンパク質p7NCと結合する。それらが形成ビリオンに組み込むためのゲノムRNAの分子を取り込むよう、彼らは、「ジンクフィンガー」と呼ばれている - それは、システインリッチおよびヒスチジン原子及びZnを含むが、2つのアミノ酸残基（モチーフ）を持っているという点で、このタンパク質は、興味深いものです。カプシドはまた、3つの酵素も含む。逆転写酵素（RT）、またはpol複合体は、逆転写酵素、RNA-アゼHおよびDNA依存性DNAポリメラーゼを含む。リベルターゼは、p66 / p51ヘテロ二量体として存在する。プロテアーゼ（PR）-pIは、ビリオン成熟のプロセスを開始し、実現する。インテグレーション（IN）-p31またはエンドヌクレアーゼは、宿主細胞のゲノム中にプロウイルスDNAを含めることを保証する。キャプシドはまた、シードRNA分子（tRNA1-3）も含む。

細胞内のRNA遺伝子は、逆転写酵素によって9283ヌクレオチド対からなるDNAゲノム（DNA-プロウイルス）に変換される。これは、いわゆるロングエンドリピート、すなわちLTR（英語の長い端末リピート）によって左右に制限されています。右はS'-LTR - 左、Z'-LTR - です。LTRは638ヌクレオチド対を含む。

HIVゲノムは、9個の遺伝子からなり、そのいくつかは重複しており（いくつかのリーディングフレームを有する）、エキソニン構造を有する。それらは、9つの構造タンパク質および6つの調節タンパク質の合成を制御する。

ウイルスゲノムのLTR値は、その機能を制御する以下の調節要素を含むことである：

• 転写シグナル（プロモーター領域）。
• ポリ-A付加シグナル;
• キャプチャ信号。
• シグナルインテグレーション。
• 陽性調節シグナル（TATタンパク質のTAR）;
• ネガティブコントロールの要素（NEFタンパク質のNRE）;
• 3 '末端にDNAのマイナス鎖を合成するためのシードRNA（tRNA（商標）3）の結合部位; DNAのプラス鎖の合成のためのプライマーとして働くLTRの5 '末端のシグナル。

さらに、LTRは、mRNAスプライシングの調節に関与するエレメントを含み、vRNA分子をキャプシド（Psiエレメント）にパックする。最後に、長いmRNA中のゲノムを転写する場合、REVタンパク質について2つのシグナルが生成され、これはタンパク質合成を切り替える：調節タンパク質のCARおよび構造タンパク質のCRS。REVタンパク質がCARに結合すると、構造タンパク質が合成される。もし存在しなければ、調節タンパク質のみが合成される。

ウイルスのゲノムの調節において、以下の調節遺伝子およびそのタンパク質が特に重要な役割を果たす：

• ウイルスの複製の陽性対照を行い、調節TAR部位を介して作用するTATタンパク質;
• タンパク質NEVおよびVPU、NRE部位を介した再生のネガティブコントロールを行う;
• タンパク質REVを発現し、陽性陰性対照を実施する。REVタンパク質は、遺伝子gag、pol、envの作用を制御し、スプライシングの負の調節を行う。

したがって、HIVの再生は、陽性、陰性および陽性陰性の3つの制御下にある。

VIFタンパク質は、新しく合成されたウイルスの感染力を決定する。それはカプシドタンパク質p24に結合し、60分子の量でビリオン中に存在する。NEFタンパク質は、おそらくエンベロープに連結された少数の分子（5〜10）によってビリオンに表される。

VPRタンパク質は細胞核に輸送preintegratsionnyh複合体に関与し、G2期で細胞周期を阻害し、ある種のウイルスおよび細胞遺伝子を活性化し、単球およびマクロファージにおけるウイルス複製の効率を増加させます。ビリオン中のタンパク質VPR、TAT、REV、VPUの位置は確立されていない。

それ自身のタンパク質に加えて、ビリオン膜の組成物は、宿主細胞のいくつかのタンパク質を含み得る。タンパク質VPUおよびVPRは、ウイルス複製の調節に関与する。

ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の抗原変異体は、

ヒト免疫不全ウイルス（HIV）は非常に多様である。1人の患者の生物からでも、抗原特性が著しく異なるウイルス株を単離することができる。そのような可変性は、CD4 +細胞の強力な破壊およびHIV感染に対する強力な抗体応答によって促進される。西アフリカの患者は、HIV-1に生物学的に近いが、HIV-2とは免疫学的に異なる新しい形態のHIVを有する。これらのウイルスのゲノムの一次構造の相同性は42％である。DNA-プロウイルスHIV-2は、9671bpおよびそのLTR-854bpを含む。続いてHIV-2は世界の他の地域で分離された。HIV-1とHIV-2の間に交差免疫はない。HIV-1の2つの大きな形態が知られている：O（異常値）およびM（異常）、後者は10のサブタイプ（AJ）に分けられる。ロシアでは、8つのサブタイプが循環しています（AH）。

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HIVと細胞との相互作用のメカニズム

体内に侵入したウイルスは、まず特異的なCD4受容体を含む細胞を攻撃します。この受容体は、より少ないマクロファージおよび単球、特にウイルス感受性Tヘルパーにおいて、多数のTヘルパーを有する。

ヒト免疫不全ウイルス（HIV）は、そのgp120タンパク質でCD4受容体を認識する。以下の細胞進行にHIVの相互作用のプロセス：受容体の吸着 - >ボーダーピット - >ボーダーバイアル - >リソソーム。その中で、ビリオン膜はリソソーム膜と合流し、スーパーキャプシドを遊離したヌクレオカプシドは細胞質に入り、核への途中でそれは破壊され、ゲノムRNAおよび関連するコア成分が放出される。次いで、逆転写酵素、リボヌクレアーゼH続いてビリオンRNAマイナスDNA鎖上に合成するビリオンRNAを破壊し、ウイルスDNAポリメラーゼは、DNAプラス鎖を合成します。DNA-プロウイルスの末端に、5'-LTRおよび3'-LTRが形成される。DNAプロウイルスは、標的細胞の染色体に組み込まれ、そのインテグ介し遅かれ早かれそれしばらくの不活性形態でコア中に存在することが、できます。その中で、プロウイルスは、このTリンパ球が微生物抗原または他の免疫担当細胞によって活性化されるまで、不活性状態にある。細胞DNAの転写の活性化は、特別な核因子（NF-κB）によって調節される。それはDNA結合タンパク質であり、Tリンパ球および単球の活性化および増殖の間に大量に産生される。このタンパク質は、細胞DNAの特定の配列およびLTR DNA-プロウイルスの類似の配列に結合し、細胞DNAおよびDNA-プロウイルスの両方の転写を誘導する。DNA-プロウイルスの転写を誘導することにより、彼は、ウイルスを不活性状態から活性状態に、したがって持続的な感染に、生産的な状態に移行させる。非アクティブ状態でのプロウイルスの滞在は非常に長い時間続くことがあります。ウイルスの活性化は、細胞との相互作用における重要な瞬間である。

ウイルスが細胞に入る瞬間から、HIV感染の期間が始まります。ウイルスは10年以上持続することがあります。そしてウイルスの活性化が疾患 - エイズを始めるからです。その調節遺伝子とその産物の助けを借りて、ウイルスは積極的に増殖し始める。TATタンパク質は、ウイルスの複製率を1000倍に増加させることができる。ウイルスの転写は複雑である。これには、完全長およびサブゲノムmRNAの両方の形成、mRNAのスプライシング、および構造タンパク質および調節タンパク質のさらなる合成が含まれる。

構造タンパク質の合成は以下のように起こる。最初に、ポリタンパク質前駆体Pr55Gagが合成される（55kDの質量を有するタンパク質）。 - 構造タンパク質P17それぞれ形成されているマトリックス（GAGポル別のタンパク質前駆体からのsamovyrezaetsya）Pr55Gagウイルスプロテアーゼ切断その結果が（MA）、キャプシド（CA）、ヌクレオカプシド（NC）ドメインPE、：それは4つの主要なドメインを含みます、p24、p7およびpbを含む。ポリタンパク質Pr55Gagの形成は、ウイルス粒子の形成のための主な条件である。このタンパク質は、ビリオンの形態形成のプログラムを決定する。これは、原形質膜への順次のGagポリタンパク質の輸送及びウイルス粒子及びその出芽の形成におけるタンパク質 - タンパク質相互作用との相互作用のステップを含みます。Pr55Gagは遊離ポリリボソーム上で合成される。タンパク質分子は膜上に輸送され、膜上には疎水性のパッチで固定されます。Gagタンパク質の本来の立体配座を形成する主な役割は、CAドメインによって行われる。NC-ドメインスイッチが形成ウイルス粒子に（「ジンクフィンガー」によって）ゲノムRNAの2分子を提供します。ポリタンパク質分子は、まずマトリックスドメインの相互作用のために二量体化される。次いで、相互作用により六（6単位）の複合体に結合CAとNCをドメインの二量体。最後に、ヘキサマーは、接続側面は、ウイルスゲノムRNA捕捉NCドメインを含有する内部未成熟ビリオン球形を構成します。

別の前駆体タンパク質Prl60Gagポル（M。M. 160キロダルトンを有するタンパク質）を直ちに領域RBタンパク質をコーディングする前に、領域にgag遺伝子の翻訳Z '末端の間のリボソームの読み枠をシフトする結果として合成されます。ドメインPR、RTおよびINを含む - （423アミノ酸1）およびPol配列本のGag-のPolポリタンパク質は、のGagタンパク質の部分配列を含みます。ポリタンパク質Gag-Polの分子も遊離ポリリボソーム上で合成され、原形質膜に輸送される。Prl60Gagpolポリタンパク質は、ポリタンパク質ギャグ分子間相互作用と膜の結合部位のすべての一般的なサイトが含まれています。したがって、膜とポリタンパク質のGagポルヒューズの分子と一緒のGag-分子とは、活性プロテアーゼとビリオン成熟プロセスが開始もたらす可能性があり、ウイルス粒子を形成することを含みます。HIV-1のみの二量体のような高度に活性なプロテアーゼ、それPrl60Gagポルのsamovyrezaniyaは、これらの分子の二量体化を必要とします。ビリオンの成熟は、放出された活性プロテアーゼがprl60Gag-PolおよびGag55を認識可能な部位に切断することである。P17タンパク質のP24、P7、P6、逆転写酵素、インテグラーゼおよびそれらの関連付けは、ウイルス構造で発生を生じました。

Envタンパク質は、小胞体の膜に結合したリボソーム上で合成され、次にグリコシル化され、細胞プロテアーゼによってgp120およびgp41上に切断され、細胞表面に輸送される。この場合、gp41は膜を透過し、膜の内表面に会合したGagタンパク質分子のマトリックスドメインに結合する。この関係は成熟したビリオンにおいても持続する。

したがって、ウイルス粒子のアセンブリは、前駆体タンパク質および宿主細胞、未成熟ビリオンの形成および細胞表面から出芽することによってそれらの放出の原形質膜に関連するRNA分子の集合体です。出芽時に、ビリオンはgp41およびgp120分子が包埋された細胞膜で囲まれている。中出芽またはビリオン成熟の放出は、タンパク質および特定の構造的複合体へのそれらの関連性を成熟タンパク質分解切断Pr55Gag前駆体タンパク質およびPrl60Gagポルウイルスをウイルスプロテアーゼである、使用して行われる、生じる可能性の後。ウイルス形態形成のプロセスにおける主要な役割は、未成熟のビリオンを組織し、組み立てるポリタンパク質前駆体Pr55Gagによって果たされる。その成熟のプロセスは、特定のウイルスプロテアーゼによって完了する。

免疫不全の原因

HIV感染の免疫不全の主な原因の1つは、Tヘルパーの大量死です。次のイベントが原因で発生します。第1に、ウイルスに感染したTヘルパーウイルスはアポトーシスのために死ぬ。エイズ患者では、ウイルスの複製、アポトーシスおよびTヘルパーの数の減少が関連していると考えられている。第二に、Tキラー細胞（細胞数十の一部からなるsymplastsを形成するウイルスまたは吸着されたgp120分子を担持する、ならびにウイルス感染およびウイルス感染Tヘルパー細胞（シンシチウム）に感染したT細胞を認識し、そして破壊します彼らはそれらのウイルスの増殖の結果として死ぬ）。Tヘルパー細胞の多数の破壊にIL-2のBリンパ球の減少の膜受容体の発現を生じる、種々のインターロイキンの乱れ合成（成長因子およびBリンパ球の分化 - IL-4、IL-5、IL-6、およびその他）その結果、Tキラーシステムの機能に違反することになる。補体およびマクロファージ系の活性の抑制が起こる。ウイルスに感染したマクロファージや単球は長時間死ぬことはありませんが、体内からウイルスを除去することはできません。最後に、起因する受容体と構造的および抗原性類似する生物の一部の上皮細胞（栄養膜を含むが、HIV移植の伝達を仲介する受容体）のgp120作用の広いスペクトルとantiretseptornyh抗体を合成します。このような抗体は、様々な細胞レセプターをブロックし、自己免疫障害を伴う疾患の経過を複雑にし得る。HIV感染の結果は、免疫系のすべての主要部分の敗北です。そのような患者は、多種多様な微生物に対して無防備になる。これは、日和見感染症および腫瘍性疾患の発症につながる。HIV感染患者では、少なくとも3つのタイプの癌がリスク上昇している：カポジ肉腫; 癌腫（皮膚癌を含む）; Bリンパ球の悪性変性から生じるB細胞リンパ腫。しかし、HIVはリンパ球だけでなく、神経栄養を持っています。これは、CNS細胞（アストロサイト）のいずれかでウイルス感染リンパ芽球を有する星状細胞の受容体媒介エンドサイトーシス及び食作用により浸透します。ウィルスが星状細胞と相互作用すると、シンプレックスも形成され、これは細胞間チャネルを介した病原体の拡散を促進する。マクロファージおよび単球において、ウイルスは、長期間持続することができるので、それらは体内の貯蔵器およびその代理としての役割を果たす、すべての組織に浸透することができます。感染したマクロファージは、中枢神経系におけるHIVの移動およびその敗北において主要な役割を果たす。患者の10％において、一次臨床症候群はCNS損傷と関連し、認知症（認知症）として現れる。したがって、HIV感染の影響を受ける人々のために、日和見感染症、腫瘍疾患およびCNS損傷という3つの疾患群が存在する。

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HIV感染の疫学

HIV感染の原因は、病気の人やウイルスの運搬人だけです。ヒト免疫不全ウイルス（HIV）は、血液、精液、子宮頸管液に見出される。授乳中の母親 - 母乳中。感染は、出産前、出産中および出産後に、母親から子供だけでなく、血液およびその薬物を介して、性的に起こります。食物、飲料および虫刺されによるウイルスによる感染症の例は知られていない。

薬物中毒はAIDSの広がりに寄与する。毎年HIV感染が増えています。WHOによると、1980年から2000年までに5,800万人がHIVに感染していた。2000年には世界で530万人が感染し、300万人がエイズで死亡した。ロシアでは、2004年1月1日現在、264,000人のHIV陽性者が登録されています。HIV感染者の半数は感染後11〜12年以内に死亡する。2004年初めには、100,000人のロシア市民のうち約180人が「HIV感染」と診断されていました。この発生率では、2012年までにロシアのHIV感染者の総数は250万〜300万人になると予測されています。HIV感染との戦いの複雑さは、いくつかの理由によって決まります。第一に、その治療と特異的予防の効果的な方法はありません。第二に、HIV感染の潜伏期間は10年を超えることができます。その持続時間は、Tリンパ球およびその染色体に含まれるDNA-プロウイルスの活性化の瞬間に依存する。AIDSに感染した各ウイルスが破壊されているのか、病気のない長期のウイルスが存在する可能性が高いのかは明らかではありません。最後に、いくつかのヒト免疫不全ウイルス（HIV-1、HIV-2）があり、それらの間の抗原性の差が交差免疫の形成を妨げる。サル（SIV）の免疫不全ウイルスの検出は、HIVの起源を明らかにした。ゲノムを編成するためのSIOはHIVに類似しているが、ヌクレオチド配列において著しく異なる。HIV-2は血清学的にHIV-1とSIVの間の中間位置を占め、ヌクレオチド配列はSIVに近い。この点に関して、VM Zhdanovは、HIV-1、HIV-2、およびSIVウイルスが共通の祖先に由来することを示唆しました。R. Galloによれば、SIVのうちの1つが何らかの形で人体に侵入し、HIV-1、HIV-2および他の形態をもたらす多数の突然変異を受けた可能性がある。

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HIV感染の症状

ヒト免疫不全ウイルスは、病気の病因が大きく左右される特定の特徴を特徴とする。このウイルスは、その制御エレメントによって決定される非常に高い複製速度を有する（5,000個のビリオンは、活性段階で5分以内に合成される）。融合タンパク質（gp41）の存在により、ウイルスは、感染したTヘルパーと感染していないTヘルパーの融合のために広範囲のシンシチウム構造の形成を誘導し、その結果、それらの大量死が生じる。大分子のgp120分子は血液中を自由に循環し、感染していないTヘルパーの受容体に結合し、その結果、Tキラーによって認識され、破壊される。このウイルスは細胞間チャネルを介して細胞から細胞に伝播する可能性があり、この場合、抗体は容易に利用できなくなる。

HIV感染の臨床基準

彼らは、少なくとも一つの他の既知の免疫不全の原因の不在下でのマイナーの症状（がん、先天性免疫不全、深刻な飢餓など。P.）との組み合わせで少なくとも二つの重篤な症状がある場合は大人のHIVを確立します。重大な症状には以下が含まれます：

• 10％以上の減量;
• 間欠的または持続的な発熱;
• 慢性下痢。

マイナーな症状は持続性の咳、一般的な皮膚炎、再発性帯状疱疹、口腔および咽頭のカンジダ症、慢性単純ヘルペス、全身性リンパ節腫脹が含まれます。エイズの診断は、カポジ肉腫、クリプトコッカス髄膜炎、ニューモシスチス肺炎のみの存在下で行われる。この疾患の臨床像は、日和見感染の影響を受ける。

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ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の培養方法は、

HIV-1およびHIV-2は、白血病TCV4-リンパ球から得られたTCB4-リンパ球-H9のただ1つのクローンの細胞で培養することができる。星状細胞の単層培養物も、HIV-1がうまく増殖するこれらの目的に使用することができる。動物からHIV-1感受性チンパンジーへ。

外部環境におけるウィルスの耐性は低い。彼は太陽光やUV照射の影響を受けて死亡し、一般的に使用されている消毒剤で20〜30分間処理すると、80℃で30分間破壊されます。ウイルス含有物質を消毒するには、最高の耐性を有する微生物に対して有効であるため、殺菌消毒剤を使用する必要がある。

HIV感染の検査室診断

ウイルスおよびHIV感染を診断する主な方法は、酵素イムノアッセイである。しかし、gp120のは、体内の粘膜の上皮細胞を介した免疫グロブリンの輸送を行う受容体はgp120のに対する抗体に関連する抗体を表示されることを含む、特定のヒト細胞の受容体に構造的および抗原類似性を有するという事実によります。この場合、IFMの偽陽性結果が存在する可能性があります。したがって、検討した全ての陽性反応血清は、イムノブロット法またはウエスタンブロット法による追加分析に供される。この方法は、電気泳動分離およびその後の標識された抗ウイルス抗体による試験後に研究されるべき抗体の同定に基づいている。ウィルス学的方法は、ウィルスの培養の複雑さのためにほとんど役に立たない。H9リンパ球のクローンを用いて、診断用試験系の必要な成分であるウイルス抗原を得る。CDR法は、ウイルス血症の初期段階で既にウイルスを検出することを可能にする。

HIV感染の治療

逆転写酵素（リベルターゼ）またはウイルスプロテアーゼの活性を効果的に阻害する薬物を発見または合成することが必要である。それらはDNA-プロウイルスの形成を防止し、そして（または）ウイルスの細胞内増殖を阻害するであろう。現在、HIV感染者の治療戦略は、ウィルスプロテアーゼ（薬物の1つ）と復帰（2種類の薬物）、併用（トリプル）療法を阻害する薬物の併用使用の原則に基づいています。ロシアでは、HIV感染者の治療には、特にアジドチミジン活性の低下を伴う生殖の早期および後期におけるHIV複製を特異的に阻害するホスファジドおよびクリシバンの2種類の家庭薬の使用が推奨されている。

特異的予防の問題は、抗体の有意な産生を伴わずに、ウイルス特異的細胞傷害性リンパ球に基づく有効な細胞媒介性免疫の形成を確実にするワクチンを作製する必要性である。そのような免疫はTh1ヘルパーによって提供される。ウイルス中和を含む抗体は、HIV感染の抑制において効果的でないだけでなく、高レベルで細胞媒介性免疫を抑制することが可能である。したがって、抗HIVワクチンは、主に、a）絶対的に安全であること、およびb）T細胞傷害性リンパ球の活性を刺激するという2つの基本的要件を満たすべきである。死滅した（不活性化された）ウイルスおよび高い保護特性を有する個々の抗原から得られたワクチンの様々な変異体の有効性が研究されている。そのような抗原は、ビリオンそれ自体から単離され得るか、または化学的に合成され得る。遺伝子工学的手法に基づくワクチンが提案されている。それは強力な免疫原性特性を有する抗原の合成を担うHIV遺伝子を保有する組換えワクシニアウイルスである。これらのワクチンの有効性の決定には、HIV感染の潜伏期間が長く、病原体の変動性が高いため、かなりの時間がかかります。HIVに対する非常に効果的なワクチンの作成は、緊急の根本的な問題です。