強皮症

強皮症は、進行性のコラーゲンの変性を基盤とする原因不明の全身性結合組織疾患です。病態は、粘液腫脹、フィブリノイドの変化、細胞反応、そして硬化という複数の段階を経て進行します。

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疫学

強皮症の症例は世界中のあらゆる地域で報告されていますが、地理的地域や民族によって有病率は異なります。一次発生率は人口100万人あたり3.7～20.0人です。平均有病率は人口100万人あたり240～290人です。ロシア連邦では一次発生率は人口1000人あたり0.39人、モスクワでは人口1000人あたり0.02人です。

臨床症状、経過、予後に基づいて、限定的な形態と全身的な形態を区別します。

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限局性強皮症

限局性強皮症は、斑状、線状、深部結節状、および小さな斑点状（滴状）の表層病変（白斑病、ツムブッシュ白苔癬など）の形で現れます。

プラーク型強皮症

強皮症の最も一般的な形態はプラーク型であり、臨床的には様々な大きさ、楕円形、円形、または不規則な輪郭の斑点が主に体幹と四肢に出現し、時には片側のみに出現する。斑点の周囲には表面的な圧密が見られ、まれに深部組織にまで及ぶ（深部型）ことがある。斑点の色は最初はピンク色で、病変の中心部では蝋のような白色に変化する。斑点の周囲には細いライラック色のリングが残り、これが病変の活動を示す。個々のプラークの表面に水疱が現れることもある。病変が退行しても、萎縮、色素沈着、毛細血管拡張は残る。

同時に、ツムブッシュ苔癬または硬化性萎縮性苔癬のタイプの小さな病変が存在する可能性があり、これにより多くの研究者が後者を強皮症の表在性変異体とみなす理由が与えられています。

線状強皮症

線状強皮症は、小児期に最も多く発症しますが、高齢者にも発症することがあります。病変は主に頭皮に現れ、額や鼻の皮膚へと移行し、皮膚だけでなくその下の組織も著しく萎縮します。そのため、サーベルクによる傷跡のような外観となり、顔面のロンベルグ片側萎縮を伴うこともあります。病変は四肢にも限局し、深部組織の萎縮を引き起こす場合があり、陰茎に輪状の病変が現れることもあります。

限局性強皮症の病理形態学

プロセスの初期段階（紅斑期）では、真皮において様々な強度の顕著な炎症反応が観察されます。これは血管周囲性またはびまん性で、真皮全体および皮下組織に及ぶことがあります。浸潤は毛包、エクリン腺、神経の周囲に局在し、主にリンパ球、組織球で構成され、少量の好酸球が混在する場合もあります。リンパ濾胞に似た構造が見られます。炎症性浸潤の電子顕微鏡検査により、炎症性浸潤は主に未熟な形質細胞で構成され、その細胞質には拡張した顆粒小胞体槽と、分散したクロマチンを持つ核が含まれています。さらに、それらの中には、大きな球状構造とミエリン像を持つマクロファージが多数存在します。リンパ球は、巨大な細胞質と多数の遊離リボソームを含む構造を持つ芽球に似ています。記載された細胞要素の中には、細胞残渣が時折検出されます。免疫学的手法では、浸潤細胞の大部分はTリンパ球であることが示されています。炎症性浸潤細胞の中には、III型コラーゲンに相当する、新たに形成された細いコラーゲン線維が見られます。プロセスが進むにつれて、結合組織はより緻密になり、均質化領域が現れますが、その中には多くの線維芽細胞、グリコサミノグリカン、糖タンパク質が含まれます。時間の経過とともにコラーゲン線維は成熟し、その厚さは80～100 nmに達します。様々なタイプのコラーゲンに対する抗体を用いた間接免疫蛍光法では、この時期にI型およびIII型コラーゲンが検出されることが明らかになりました。組織化学的には、皮膚硫酸エステル型のコラーゲンとグリコサミノグリカンの存在が示され、コンドロイチン硫酸（4または6）も存在します。線維芽細胞の数は多いにもかかわらず、ヒアルロン酸の含有量は減少しています。これは、正常なコラーゲンを産生できる線維芽細胞の種類が異なるという事実によって説明されます。

後期（硬化期）には、炎症現象は消失し、コラーゲン線維束は均質化し、硝子化します。過程の初期にはエオシン染色で強く染色されますが、その後は淡色になります。細胞要素と血管は非常に少なく、血管壁は肥厚し、内腔は狭くなります。表皮は通常わずかに変化し、炎症期にはやや肥厚し、硬化期には萎縮します。

組織形成

限局性強皮症患者の70%で抗核抗体が検出され、リウマトイド因子、ネイティブDNA（nDNA）抗体、抗セントロメア抗体もしばしば検出されます。TJ WooとJE Rasmussen（1985）は、限局性強皮症患者24名中13名で抗核抗体、17名中7名でリウマトイド因子を検出し、さらに5名で抗核抗体も検出しました。このグループの患者2名で全身症状（腎炎、レイノー現象）が検出され、このタイプの強皮症が全身性である可能性を示唆しています。線状型では、他のタイプよりも神経系が病態に関与する頻度が高いことが示されています。

全身性強皮症

全身性強皮症は結合組織の自己免疫疾患であり、その主な臨床症状は、閉塞性細小血管症、皮膚および内臓（肺、心臓、消化管、腎臓）の線維化、および筋骨格系の損傷によって引き起こされる広範囲の虚血性障害に関連しています。

全身性強皮症は、皮膚と内臓を含む結合組織と血管の全身性病変です。臨床的には、顔面と四肢末端部の皮膚に最も顕著な変化を伴う、皮膚全体のびまん性病変として現れることがあります。浮腫期は皮膚と筋肉の萎縮に変わり、顔面は歪んだ表情になり、色素沈着および脱色素沈着、毛細血管拡張、特に指先の栄養障害、先端骨融解、潰瘍、石灰沈着（ティベルジュ・ヴァイゼンバッハ症候群）、拘縮が観察されます。石灰沈着、レイノー現象、指強直症、毛細血管拡張症が組み合わさった症状はCRST症候群と呼ばれ、食道損傷を伴う場合はCREST症候群と呼ばれます。ケロイドのような病変が観察されることがあります。これは、ケロイド体質の人における炎症成分に対する特異な反応であると考えられます。

全身性強皮症の病理形態学

これらの変化は限局型と類似しており、そのため鑑別が不可能な場合もあります。しかし、初期段階では全身性強皮症の炎症反応は弱く、後期段階では血管に顕著な変化が認められ、硝子化したコラーゲン繊維の中に線維芽細胞が大量に認められます。全身性強皮症の血管変化は顕著に発現し、これがレイノー現象の出現を決定づけます。皮膚や内臓の小動脈や毛細血管が影響を受けます。それらの壁は肥厚し、内腔は狭くなり、時には消失し、毛細血管の数は減少します。電子顕微鏡検査では、内皮細胞の変性、空胞化、破壊、基底膜の重複、周皮細胞の伸長、血管周囲浸潤の単核細胞の存在が明らかになります。細胞質内に顕著な小胞体を持つ活性線維芽細胞が、それらの周囲に存在します。一方、表皮下真皮の毛細血管は、内皮細胞の増殖と活性亢進という現象を伴い、急激に拡張しており、これはおそらく代償作用によるものと考えられます。罹患毛細血管および小動脈壁における間接蛍光抗体法では、III型コラーゲンおよびフィブロネクチンの内膜下沈着が認められましたが、I型コラーゲンは存在しませんでした。全身性強皮症の後期には、表皮の萎縮、コラーゲン線維束の肥厚および癒着、広範な硝子化領域の形成、そして時にはカルシウム塩の沈着が認められます。

組織形成

疾患の発症において、コラーゲン合成障害は非常に重要です。これは、培養中の線維芽細胞の活性増加および疾患の急性期におけるコラーゲン産生の増加によって証明されます。オキシプロリン排泄の増加。毛細血管網および小動脈の全身的損傷による微小循環障害。自己抗体（抗核抗体、抗セントロメア抗体、RNA（Sm、Ro（SS-A）、PM-Scl-70）、コラーゲンなどに対する免疫複合体）の存在を特徴とする免疫系の欠陥。全身性エリテマトーデスとは異なり、DNAに対する抗体は検出されません。全身性強皮症では、血清学的反応が陽性となる頻度が高く、さまざまな指標と疾患のさまざまな形態との不均等な関連性が確立されています。したがって、CREST症候群は抗セントロメア抗体と関連しており、Scl-70に対する抗体はびまん性強皮症のマーカーと考えられています。免疫不全の状態が注目されています。ヒスタミンとセロトニンが病気の発症に関与していることが示されています。

この疾患の家族性症例の観察はあるものの、B37、BW40、DR1、DR5といった組織適合抗原との関連が認められていますが、遺伝的素因の役割は小さいようです。ウイルス感染の役割も証明されていません。強皮症とスピロヘータであるボレリア・ブルグドルフェリによるボレリア症との関連性について意見が出されていますが、これもまだ証明されていません。

強皮症に似た変化は、L-トリプトファンを含む製品の摂取、移植片対宿主病の後期、シリコン、有機溶剤、エポキシ樹脂、塩化ビニルとの長期接触、ブレオマイシンまたはL-5-ヒドロキシトリプトファンによる治療中に引き起こされる好酸球増多症・筋肉痛症候群で観察されます。

この問題の歴史

「強皮症」（「皮膚が硬い」）という用語は1847年にギントラックによって導入されましたが、この疾患の最初の詳細な記述はザクトゥス・ルシタヌス（1643年）によるものです。強皮症の内臓病理、その全身的性質、そして強皮症群に関する集中的な研究が始まったのは、20世紀40年代になってからのことでした。1985年、著名な英国のリウマチ専門医であるE. バイウォーターズは次のように記しています。「全身性強皮症は、私たちの世代にとって謎であり、その症状は劇的で予期せぬものであり、臨床症状は独特で神秘的であり、進行性で治療に頑固に抵抗し、患者と医師の両方を絶望に追いやる…」[バイウォーターズE.「序文 強皮症の歴史」『全身性強皮症（強皮症）』、ブラック・エド、C.、マイヤーズA.、1985年]。過去数十年にわたり、多臓器疾患としての SSD の研究は大きく進歩しました。

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