慢性閉塞性肺疾患（COPD）

慢性閉塞性肺疾患（COPD）は、毒素（多くの場合タバコの煙）への曝露に対する異常な炎症反応によって引き起こされる、部分的に可逆的な気道閉塞を特徴とします。

非喫煙者におけるこの病態の原因としては、α-アンチトリプシン欠乏症や様々な職業性汚染物質が比較的まれですが、まれにしか見られません。症状は数年かけて進行し、湿性咳嗽と呼吸困難、呼吸力低下と喘鳴が一般的な徴候です。重症例では、体重減少、気胸、右室不全、呼吸不全を合併することがあります。診断は、病歴、身体診察、胸部X線検査、肺機能検査に基づいて行われます。治療は気管支拡張薬とグルココルチコイドで行われ、必要に応じて酸素療法が行われます。患者の約50%は診断後10年以内に死亡します。

慢性閉塞性肺疾患（COPD）には、慢性閉塞性気管支炎と肺気腫が含まれます。多くの患者は、両方の症状を呈します。

慢性閉塞性気管支炎は、気流閉塞を伴う慢性気管支炎です。慢性気管支炎（慢性喀痰分泌増加症候群とも呼ばれます）は、2年間連続して少なくとも3か月間続く湿性咳嗽と定義されます。スパイロメトリーで気流閉塞の所見が認められた場合、慢性気管支炎は慢性閉塞性気管支炎となります。慢性喘息性気管支炎は、喘息の既往歴のある喫煙者にみられる、慢性の湿性咳嗽、喘鳴、および部分的に可逆的な気流閉塞を特徴とする、類似した重複した病態です。慢性閉塞性気管支炎と喘息性気管支炎の区別が難しい場合もあります。

肺気腫は肺実質の破壊であり、弾力性の喪失と肺胞中隔の破壊、そして気道の放射状の伸張を招き、気道虚脱のリスクを高めます。肺の過膨張と気流制限により、空気の通過が阻害されます。気腔が拡大し、最終的にはブラ（嚢胞）を形成する可能性があります。

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COPDの疫学

2000年、米国では約2,400万人がCOPDを患っていましたが、そのうち診断されたのはわずか1,000万人でした。同年、COPDは死亡原因の第4位となり（119,054人、1980年の52,193人から増加）、1980年から2000年の間にCOPDによる死亡者数は64%増加しました（人口10万人あたり40.7人から66.9人へ）。

有病率、発症率、そして致死率は年齢とともに増加します。有病率は男性の方が高いですが、全体的な致死率は男女で同程度です。死亡率と発症率は、白人、ブルーカラー労働者、そして教育水準の低い人々で一般的に高くなっています。これは、これらの集団で喫煙率が高いことが原因と考えられます。COPDの家族性症例は、α-アンチトリプシン（α-アンチプロテアーゼインヒビター）欠乏症とは関連がないようです。

未開発国における喫煙の増加、感染症による死亡率の低下、そしてバイオマス燃料の普及により、COPDの発生率は世界中で増加しています。2000年には世界中で推定274万人がCOPDで亡くなり、2020年には世界トップ5の疾病の一つになると予想されています。

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COPDの原因は何ですか?

喫煙はほとんどの国で主要な危険因子ですが、臨床的に明らかな COPD を発症する喫煙者はわずか約 15% です。特に、40 パック年以上の喫煙歴は COPD の予測因子となります。家庭での調理にバイオ燃料を燃やすことで発生する煙は、発展途上国では重要な病因です。すでに気道反応性 (吸入メタコリン塩化物に対する感受性の増加と定義) のある喫煙者は、臨床的に喘息がない場合でも、そうでない人よりも COPD を発症するリスクが高くなります。低体重、小児期の呼吸器疾患、受動喫煙、大気汚染、職業上の汚染物質 (鉱物や綿花の粉塵など) や化学物質 (カドミウムなど) は COPD のリスクに寄与しますが、喫煙と比較すると重要性は低いです。

遺伝的要因も役割を果たします。最も研究されている遺伝性疾患であるα-アンチトリプシン欠乏症は、非喫煙者における肺気腫の原因として証明されており、喫煙者における肺気腫の感受性にも影響を与えます。ミクロソームエポキシド加水分解酵素、ビタミンD結合タンパク質、IL-1β、およびIL-1受容体拮抗薬の遺伝子多型は、特定の集団における1秒量（FEV）の急激な低下と関連しています。

遺伝的に感受性のある人では、吸入曝露によって気道および肺胞に炎症反応が誘発され、疾患の発症につながります。このプロセスは、プロテアーゼ活性の増加とアンチプロテアーゼ活性の低下によって起こると考えられています。正常な組織修復においては、肺プロテアーゼ（好中球エラスターゼ、組織メタロプロテアーゼ、カテプシン）がエラスチンと結合組織を破壊します。これらの活性は、アンチプロテアーゼ（α-アンチトリプシン、呼吸器上皮分泌型白血球プロテアーゼ阻害因子、エラフィン、マトリックスメタロプロテアーゼ組織阻害因子）によってバランスが保たれています。COPD患者では、活性化好中球やその他の炎症細胞が炎症時にプロテアーゼを分泌します。プロテアーゼ活性がアンチプロテアーゼ活性を上回り、組織破壊と粘液分泌の増加を引き起こします。好中球およびマクロファージの活性化は、フリーラジカル、スーパーオキシドアニオン、過酸化水素の蓄積をもたらし、これらは抗プロテアーゼを阻害し、気管支痙攣、粘膜浮腫、粘液分泌の増加を引き起こします。感染症と同様に、好中球誘導性の酸化障害、線維化促進性神経ペプチド（例：ボンベシン）の放出、血管内皮増殖因子の産生低下が病態形成に関与しています。

活動性COPD患者の約30%において、通常は無菌である下気道に細菌、特にインフルエンザ菌が定着します。より重症の患者（例えば、入院歴のある患者）では、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）が頻繁に分離されます。喫煙と気道閉塞は下気道における粘液の排出を低下させ、感染を誘発する可能性があると示唆する専門家もいます。感染を繰り返すと炎症反応が悪化し、病気の進行を加速させます。しかし、感受性の高い喫煙者において、抗生物質の長期使用がCOPDの進行を遅らせるかどうかは不明です。

COPD の主要な病態生理学的特徴は、肺気腫による気流制限、および/または粘液分泌の増加、痰の滞留、および/または気管支けいれんによる気道閉塞です。気道抵抗の増加は呼吸仕事量を増加させ、肺の過膨張も同様に増加します。呼吸仕事量の増加は低酸素症および高炭酸ガス血症を伴う肺胞低換気につながる可能性がありますが、低酸素症は換気/灌流 (V/Q) 不均衡によっても引き起こされます。病気が進行した患者の中には、慢性の低酸素血症および高炭酸ガス血症を発症する人もいます。慢性の低酸素血症は肺血管緊張を高め、それが拡散すると肺高血圧症および肺性心を引き起こします。このような状況で O2 を投与すると、低酸素性換気反応が減少して肺胞低換気につながるため、一部の患者では高炭酸ガス血症が悪化する可能性があります。

組織学的変化としては、細気管支周囲の炎症性浸潤、気管支平滑筋の肥大、肺胞構造の喪失および中隔破壊による気腔の狭小化などが挙げられます。拡大した肺胞腔は時に癒合してブラ（直径1cmを超える気腔）を形成することがあります。ブラは完全に空である場合もあれば、進行した肺気腫の領域では肺組織の一部がブラを横切る場合もあります。また、ブラが片胸郭全体を占める場合もあります。

COPDの症状

COPDは発症から進行まで何年もかかります。20年以上、1日20本以上のタバコを喫煙している40代、50代の患者では、通常、湿性咳嗽が最初の兆候となります。進行性、持続性、呼気性、または呼吸器感染症時に悪化する呼吸困難は、50歳を超える頃には最終的に現れます。喫煙を継続し、生涯のタバコ曝露量が多い患者では、COPDの症状は通常急速に進行します。夜間の高炭酸ガス血症または低酸素血症を示唆する朝の頭痛は、病気の後期に現れます。

COPDは、症状が悪化する周期的な急性増悪を特徴とします。増悪の具体的な原因を特定することはほぼ不可能ですが、ウイルス性急性呼吸器感染症（ARI）または急性細菌性気管支炎が原因と考えられることが多いです。COPDが進行するにつれて、増悪の頻度は増加する傾向があり（平均で年間3回）、一度増悪を経験した患者は、再発性増悪を繰り返す可能性が高くなります。

COPD の症状には、喘鳴、心音および呼吸音の弱化として現れる肺の空気量の増加、および胸郭の前後径の拡大 (樽状胸郭) などがあります。初期の肺気腫の患者は、体重減少、不動による筋力低下、低酸素症、腫瘍壊死因子 (TNF)-α などの全身性炎症メディエーターの放出、および代謝率の上昇を経験します。病気が進行すると、陥没唇呼吸、下肋間隙の奇異性陥凹を伴う呼吸補助筋の障害 (フーバー徴候)、およびチアノーゼなどの症状があります。肺性心の症状には、頸静脈怒張、肺動脈成分の増強を伴う II 音の分裂、三尖弁雑音、および末梢浮腫などがあります。COPD では、過換気肺のため右室浮腫はまれです。

自然気胸もブラ破裂の結果として頻繁に発生し、肺の状態が急速に悪化する COPD 患者では自然気胸が疑われます。

COPD に似た症状を示す肺気腫や気流閉塞の要素を持つ可能性のある全身性疾患には、HIV 感染症、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、閉塞性細気管支炎、リンパ脈管筋腫症、好酸球性肉芽腫などがあります。

COPDの診断

診断は病歴、身体診察、画像所見によって示唆され、肺機能検査によって確定されます。鑑別診断としては、喘息、心不全、気管支拡張症などが挙げられます。COPDと喘息は混同されやすい場合があります。喘息は、肺機能検査における気道閉塞の既往歴と可逆性によってCOPDと鑑別されます。

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肺機能検査

COPDの疑いのある患者は、気流閉塞を確認し、その重症度と可逆性を定量化するために、肺機能検査を受ける必要があります。肺機能検査は、その後の病気の進行を診断し、治療への反応をモニタリングするためにも必要です。主な診断検査は、最大吸気後の最初の1秒間に強制的に吐き出される空気の量であるFEV、最大力で吐き出される空気の総量である努力性肺活量（FVC）、そして最大限に強制的に呼気と吸気を行った際の気流と容積を同時にスパイロメトリーで記録するボリュームフローループです。

FEV1、FVC、および FEV1/FVC 比の低下は、気道閉塞を示します。フローボリューム ループは、呼気部分に低下を示します。FEV1 は、喫煙者では最大 60 mL/年低下しますが、非喫煙者では 30 歳頃から徐々に低下し、25～30 mL/年となります。すでに FEV1 が低い中年喫煙者では、低下がより急速に進行します。FEV1 が約 1 L を下回ると、患者は運動時に呼吸困難になります。FEV1 が約 0.8 L を下回ると、患者は低酸素血症、高炭酸ガス血症、および肺性心になるリスクがあります。FEV1 と FVC は、診療所内のスパイロメーターで簡単に測定でき、症状や死亡率と相関するため、疾患の重症度を示します。正常値は、患者の年齢、性別、身長によって異なります。

追加の肺機能検査は、肺容量減少手術など、特定の状況でのみ必要です。その他の検査としては、全肺気量、機能的残気量、残気量の増加などが挙げられます。これらの検査は、これらのパラメータが低下する拘束性肺疾患（肺活量の低下、一回呼吸における一酸化炭素拡散能（DBC）の低下）とCOPDの鑑別に役立つ可能性があります。DBCの低下は非特異的であり、間質性肺疾患など肺血管系を損傷する他の疾患でも低下しますが、DBCが正常または上昇する喘息とCOPDの鑑別に役立つ可能性があります。

COPDの画像診断技術

胸部X線検査は特徴的であるが、診断には至らない。肺気腫に一致する変化には、横隔膜の平坦化として現れる肺の過膨張、狭い心陰影、急速な肺門血管収縮（前後方向の投影）、および胸骨後気腔の拡大などがある。過膨張による横隔膜の平坦化により、側面X線写真では胸骨と前横隔膜のなす角度が正常の45°から90°以上に増加する。直径1cmを超える放射線透過性の嚢胞が弓状のびまん性陰影に囲まれている場合は、局所的に重篤な変化を示している。肺底部に顕著な気腫性変化がある場合は、α1-アンチトリプシン欠乏症が示唆される。肺は、実質の喪失により正常または過透過性に見える場合がある。慢性閉塞性気管支炎患者の胸部X線写真は正常の場合もあれば、両側の気管支血管成分の基底部の増強を示す場合もある。

肺門部の拡大は、肺高血圧症でみられる中心肺動脈の拡大と一致します。肺性心でみられる右室拡大は、肺気量の増加によって隠蔽される場合や、過去の胸部X線写真と比較して、胸骨後部の心陰影の拡大、あるいは心横方向の心陰影の拡大として観察される場合もあります。

CTデータは、肺炎、塵肺症、肺がんなどの基礎疾患や合併症が疑われる胸部X線写真上の変化を明らかにするのに役立ちます。CTは、肺の密度分布を視覚的に評価または分析することで、肺気腫の範囲と分布を評価するのに役立ちます。これらのパラメータは、肺容量減少手術の準備に役立ちます。

COPDに関する追加研究

50歳未満の症状性COPD患者、および年齢を問わずCOPDを患う非喫煙者においては、α-アンチトリプシン欠乏症の有無を確認するためにα-アンチトリプシン値を測定するべきです。アンチトリプシン欠乏症を示唆する他の因子としては、早期発症COPDまたは小児期早期の肝疾患の家族歴、下葉への肺気腫の分布、ANCA陽性血管炎を伴うCOPDなどが挙げられます。α-アンチトリプシン値が低い場合は、表現型検査で確認する必要があります。

呼吸困難の心臓性原因を除外するために心電図検査が行われることが多く、重症肺気腫患者では、肺気量の増加、右房拡張に伴う波振幅の増加、または波ベクトルの右偏位により、心臓軸が垂直となるびまん性低QRS電圧が明らかになることが多い。右室肥大の所見、右脚ブロックを伴わない110°を超える右軸偏位も認められる。多巣性心房頻拍は、COPDに伴う不整脈であり、多形性P波と変動性PR間隔を伴う頻脈性不整脈として現れる。

心エコー検査は、COPD患者では技術的に困難ではあるものの、右室機能と肺高血圧の評価に有用な場合があります。この検査は、左室疾患または弁膜疾患の併存が疑われる場合に最も多く実施されます。

全血球算定は COPD の診断にはあまり価値がありませんが、慢性の低酸素血症を反映した赤血球増多症 (Hct > 48%) が明らかになる場合があります。

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COPD増悪の診断

呼吸仕事量の増加、嗜眠、および酸素飽和度の低下を伴う増悪を呈する患者は、動脈血ガスを測定し、低酸素血症および高炭酸ガス血症を定量化する必要があります。高炭酸ガス血症は低酸素血症と併存することがあります。このような患者では、低酸素血症が高炭酸ガス血症（正常）よりも換気駆動力を高めることが多く、酸素療法は低酸素性換気反応を低下させ、低換気を増加させることで高炭酸ガス血症を悪化させる可能性があります。

呼吸性アシデミアの状態において、動脈血酸素分圧（PaO2）が50mmHg未満、または動脈血二酸化炭素分圧（Pa-CO2）が50mmHgを超える場合、急性呼吸不全と定義されます。しかし、慢性COPDの患者の中には、長期間にわたりこのような値で生活する人もいます。

肺炎や気胸を除外するために、胸部X線検査がしばしば行われます。まれに、慢性全身性グルココルチコイドを投与されている患者における浸潤は、アスペルギルス肺炎に起因する可能性があります。

黄色または緑色の喀痰は、喀痰中に好中球が存在することを示す確実な指標であり、細菌の定着または感染を示唆します。グラム染色では通常、好中球と複数の微生物の混合物が認められ、グラム陽性双球菌（肺炎球菌）および/またはグラム陰性桿菌（インフルエンザ菌）がしばしば認められます。モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリスなどの他の口腔咽頭菌叢は、時折増悪を引き起こすことがあります。入院患者では、グラム染色と培養により、耐性グラム陰性菌（例、緑膿菌）や、まれにグラム陽性ブドウ球菌感染症が明らかになることがあります。

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COPDの治療

慢性安定期COPDの治療は、薬物療法、酸素療法、禁煙、運動、栄養改善、呼吸リハビリテーションを通じて、増悪を予防し、長期的な正常な肺機能と状態を維持することを目的としています。一部の患者では外科的治療が適応となります。COPDの管理には、慢性安定期と増悪期の両方の治療が含まれます。

COPDの薬物治療

気管支拡張薬はCOPD管理の中心であり、吸入β刺激薬と抗コリン薬が含まれます。症状のあるCOPD患者は、いずれか1つ、または両方のクラスの薬剤を使用する必要があります。どちらのクラスも効果は同等です。初期治療では、短時間作用型β刺激薬、長時間作用型β刺激薬、抗コリン薬（気管支拡張作用が強い）、またはβ刺激薬と抗コリン薬の併用療法のいずれかを選択しますが、費用、患者の希望、症状に基づいて選択することがよくあります。気管支拡張薬を定期的に使用すると肺機能の低下が遅くなり、症状が急速に軽減され、肺機能と呼吸機能が改善されるというエビデンスが現在得られています。

慢性安定期の治療においては、在宅ネブライザー療法よりも定量噴霧式吸入器またはドライパウダー吸入器の使用が望ましい。在宅ネブライザーは洗浄と乾燥が不十分なため、すぐに汚染されてしまうためである。患者には、できるだけ多く息を吐き出し、全肺活量に達するまでエアロゾルをゆっくりと吸入し、吐き出す前に3～4秒間息を止めるよう指導する必要がある。スペーサーは薬剤を末梢気道に最適に分布させるため、吸入器の作動と吸入の調整はそれほど重要ではない。スペーサーによっては、患者の吸入速度が速すぎると吸入ができなくなるものがある。

β作動薬は気管支平滑筋を弛緩させ、繊毛上皮のクリアランスを増加させる。サルブタモールエアロゾルは、定量噴霧式吸入器で1日4～6回、2パフ（100μg/回）吸入するが、低コストのため通常は第1選択薬である。常用しても必要時使用と比べて利点はなく、有害作用のほうが大きい。長時間作用型β作動薬は、夜間症状がある患者または吸入器の頻繁な使用が不便な患者に対して好ましい。サルメテロール粉末は1日2回1パフ（50μg）投与、またはフォルモテロール粉末（ターボヘイラー4.5μg、9.0μg、またはエアロライザー12μg）を1日2回投与、あるいはフォルモテロールMDI 12μgを1日2回投与してもよい。定量噴霧式吸入器を使用する際に協調が困難な患者には、粉末剤の方が効果的な場合がある。長時間作用型製剤を必要に応じて、あるいは1日2回以上使用すると不整脈の発生リスクが高まるため、患者には短時間作用型製剤と長時間作用型製剤の違いについて説明すべきです。副作用はどのβ刺激薬でもよく見られ、振戦、落ち着きのなさ、頻脈、軽度の低カリウム血症などが挙げられます。

抗コリン薬は、ムスカリン受容体を競合的に阻害することで気管支平滑筋を弛緩させます。臭化イプラトロピウムは、安価で入手しやすいため、一般的に使用されており、4～6時間ごとに2～4回吸入します。臭化イプラトロピウムは作用発現が遅い（30分以内、最大効果は1～2時間で達成される）ため、β作動薬が併用吸入器でイプラトロピウムと併用されるか、必須の救急薬として別々に投与されることがよくあります。長時間作用型の第4級抗コリン薬であるチオトロピウムは、M1およびM2選択的であるため、M受容体遮断（臭化イプラトロピウムと同様に）によって気管支拡張が制限される可能性があるため、臭化イプラトロピウムよりも優れている可能性があります。用量は1日1回18マイクログラムです。チオトロピウムはすべての国で入手できるわけではありません。 COPDにおけるチオトロピウムの有効性は、大規模研究において、中等度のCOPD患者、喫煙継続患者、禁煙患者、そして50歳以上の患者において、FEVの低下を確実に遅らせる薬剤として実証されています。COPD患者においては、重症度に関わらず、チオトロピウムの長期使用は生活の質（QOL）の向上、増悪頻度および入院頻度の減少、そしてCOPDにおける死亡リスクの低減をもたらします。抗コリン薬の副作用には、散瞳、かすみ目、口腔乾燥症などがあります。

吸入グルココルチコイドは、気道の炎症を抑制し、β受容体のダウンレギュレーションを逆転させ、サイトカインおよびロイコトリエンの産生を抑制します。喫煙を続けるCOPD患者の肺機能低下のパターンは吸入グルココルチコイドによって変化しませんが、一部の患者では短期的に肺機能を改善し、気管支拡張薬の効果を高め、COPD増悪の発生率を低下させる可能性があります。投与量は薬剤によって異なります。例えば、フルチカゾンは1日500～1000 mcg、ベクロメタゾンは1日400～2000 mcgです。ランダム化比較臨床試験では、吸入グルココルチコイド（フルチカゾン＋サルメテロール）の長期使用による長期リスクが明らかにされており、COPD患者の肺炎発生率の上昇と、ブデソニド＋ホルモテロールによるCOPDの長期治療による肺炎リスクの上昇が認められません。

吸入グルココルチコイドを固定用量配合で長期投与されている COPD 患者における合併症としての肺炎の発現の違いは、グルココルチコイドの薬物動態特性の違いによるものであり、臨床効果の違いにつながる可能性があります。たとえば、ブデソニドはフルチカゾンよりも速やかに気道から排出されます。この排出の差は、閉塞が著しい患者ではさらに大きくなり、中枢気道への薬剤粒子の蓄積が増加し、末梢組織による吸収が減少する可能性があります。したがって、ブデソニドは、局所免疫の顕著な低下や細菌増殖を引き起こす前に肺から排出される可能性があり、これは、中等度から重度の COPD 患者の 30～50% で気道に細菌が常に存在するため、有利です。ステロイド療法の合併症としては、白内障形成や骨粗鬆症などがあります。これらの薬を長期にわたって使用する患者は、定期的に眼科的モニタリングと骨密度測定を受ける必要があり、カルシウム、ビタミン D、ビスホスホネートを追加で摂取する必要があります。

長時間作用型ベータ刺激薬（サルメテロールなど）と吸入グルココルチコイド（フルチカゾンなど）の併用は、慢性安定疾患の治療において、どちらか一方の薬剤単独よりも効果的です。

経口または全身性のグルココルチコイドは慢性の安定期 COPD の治療に使用できますが、効果があるのは患者の 10～20% に過ぎず、長期的なリスクが利点を上回る可能性があります。経口グルココルチコイドと吸入グルココルチコイドの正式な比較は行われていません。経口剤の初期用量はプレドニゾロン 30 mg を 1 日 1 回とし、スパイロメトリーで反応をモニターする必要があります。FEV が 20% 以上改善した場合は、プレドニゾロンの用量を 1 週間あたり 5 mg ずつ漸減し、改善を維持できる最低用量まで減量する必要があります。漸減中に増悪が起こった場合は、吸入グルココルチコイドが有効な場合もありますが、高用量に戻すことで症状がより速やかに解消し、FEV が回復する可能性があります。一方、FEV の増加が 20% 未満の場合、グルココルチコイドの用量を速やかに漸減し、中止する必要があります。交互投与は、薬剤自体の毎日の効果を維持しながら副作用の数を減らす場合には選択肢となる可能性があります。

より安全で効果的な薬剤が利用可能になった現在、テオフィリンは慢性安定期COPDおよびCOPD増悪期の治療において、ある程度の役割を果たしています。テオフィリンは平滑筋の痙攣を軽減し、繊毛上皮のクリアランスを高め、右室機能を改善し、肺血管抵抗と血圧を低下させます。その作用機序は十分に解明されていませんが、β刺激薬や抗コリン薬とは異なると考えられます。横隔膜機能の改善や運動中の呼吸困難の軽減におけるテオフィリンの役割については議論があります。低用量テオフィリン（1日300～400 mg）には抗炎症作用があり、吸入グルココルチコイドの効果を増強する可能性があります。

テオフィリンは、吸入器に十分に反応しない患者で、薬剤により対症療法の有効性が認められる場合に使用できます。患者が反応を示し、毒性症状がなく、または接触可能である限り、血清中の薬物濃度をモニタリングする必要はありません。投与回数が少ない徐放性経口テオフィリン製剤はコンプライアンスを高めます。毒性は一般的であり、血中濃度が低い場合でも不眠症や胃腸障害などが挙げられます。上室性および心室性不整脈や発作などのより重篤な副作用は、血中濃度が 20 mg/L を超えると発生する傾向があります。テオフィリンの肝代謝は、遺伝的要因、年齢、喫煙、肝機能障害、およびマクロライド系およびフルオロキノロン系抗生物質や非鎮静性 H2 受容体拮抗薬などの少量の薬剤の併用によって著しく変化します。

COPD の治療におけるホスホジエステラーゼ 4 拮抗薬 (ロフルミパスト) と抗酸化剤 (N-アセチルシステイン) の抗炎症効果が調査されています。

COPDに対する酸素療法

長期酸素療法は、PaO2が持続的に55mmHg未満のCOPD患者の生存期間を延長します。24時間連続酸素療法は、12時間夜間酸素療法よりも効果的です。酸素療法はヘマトクリット値を正常化し、睡眠の改善によると思われる神経学的状態と心理状態を適度に改善し、肺血行動態障害を軽減します。また、酸素療法は多くの患者において運動耐容能を改善します。

長期酸素療法の基準を満たさない進行期COPD患者で、日中の低酸素血症がないにもかかわらず、臨床検査で肺高血圧症が示唆される場合は、睡眠検査を実施する必要があります。睡眠検査で酸素飽和度が88%未満のエピソード性低酸素症が認められる場合は、夜間酸素療法を考慮する場合があります。この治療は肺高血圧症の進行を予防しますが、生存率への影響は不明です。

上記の基準を満たす急性呼吸器疾患から回復中の患者には、O2 を投与し、30 日後に室内空気の値を再検査する必要があります。

酸素は、PaO2 > 60 mmHg（SaO > 90%）を達成するのに十分な流量（通常は安静時3 L/分）で経鼻カテーテルを介して投与されます。酸素は、電動酸素濃縮器、液体酸素システム、または圧縮ガスボンベから供給されます。濃縮器は移動に制限はあるものの、最も安価であるため、ほとんどの時間を自宅で過ごす患者に適しています。このような患者は、停電時のバックアップとして、または携帯用に小型の酸素リザーバーを装着している場合があります。

自宅を離れる時間が長い患者には、液体酸素システムが適しています。携帯用液体酸素ボンベは持ち運びが容易で、携帯用圧縮ガスボンベよりも容量が大きいです。大型の圧縮空気ボンベは酸素療法を行う上で最も高価な方法であるため、他の供給源が利用できない場合にのみ使用してください。酸素療法中の喫煙の危険性について、すべての患者に説明する必要があります。

様々なデバイスにより、患者は酸素を節約することができます。例えば、リザーバーシステムの使用や、吸気時にのみ酸素を供給することなどです。これらのデバイスは、持続供給システムと同様に低酸素血症を効果的に抑制します。

民間航空機の客室気圧が低いため、飛行機旅行中に酸素補給が必要な患者もいます。海面での PaO2 が 68 mmHg を超える正常炭酸ガス血症の COPD 患者は、飛行中の平均 PaO2 が 50 mmHg を超えるため、酸素補給は必要ありません。高炭酸ガス血症、重度の貧血 (Hct < 30)、または基礎に心臓や脳血管の疾患があるすべての COPD 患者は、長時間のフライト中に酸素補給を行うべきであり、予約時に航空会社に知らせる必要があります。患者は自分の酸素を持ち込んだり使用したりすることはできません。航空会社は独自のシステムで酸素を供給しますが、ほとんどの航空会社は少なくとも 24 時間前までに通知し、医師の必要性を確認し、フライト前に酸素を排出する必要があります。航空会社によってはマスクのみを提供するところもあるため、患者は自分の鼻カニューレを用意する必要があります。目的地の都市で機器の提供が必要な場合は、供給者が空港で旅行者を出迎えられるように事前に手配する必要があります。

禁煙

禁煙は非常に困難であると同時に、非常に重要です。禁煙は気道の炎症の進行を遅らせることはできますが、止めることはできません。最良の結果を得るには、禁煙日の設定、行動変容法、グループセッション、ニコチン置換療法（ガム、経皮吸収型治療システム、吸入器、トローチ、点鼻スプレー）、ブプロピオン、そして医療サポートなど、複数の禁煙方法を組み合わせることが重要です。最も効果的な方法であるブプロピオンとニコチン置換療法の併用においても、年間の禁煙率は約30%です。

ワクチン療法

COPD患者は全員、毎年インフルエンザワクチン接種を受けるべきです。インフルエンザワクチンは、COPD患者の重症度と死亡率を30～80%低減させます。患者がワクチン接種を受けることができない場合、または当該年のワクチン接種対象株に主要なインフルエンザ株が含まれていない場合は、インフルエンザの流行期には、インフルエンザ流行予防薬（アマンタジン、リマンタジン、オセルタミビル、またはザナミビル）による予防的治療が適切です。肺炎球菌多糖体ワクチンは副作用が最小限です。65歳以上のすべてのCOPD患者、およびFEV1が予測値の40%未満のCOPD患者には、多価肺炎球菌ワクチンによるワクチン接種を受けるべきです。

身体活動

活動不足や呼吸不全による長期入院によって低下した骨格筋の健康は、段階的な運動プログラムによって改善できる場合があります。特定の呼吸筋トレーニングは、一般的な有酸素トレーニングほど有効ではありません。一般的な運動プログラムは、数分間、トレッドミルでゆっくりと無負荷で歩くか、自転車エルゴメーターでサイクリングすることから始まります。運動の持続時間と強度は、呼吸困難をコントロールしながら20～30分間ノンストップで運動できるようになるまで、4～6週間かけて徐々に増やしていきます。非常に重度のCOPD患者は、通常、時速1～2マイルで30分間の歩行を達成できます。健康を維持するために、運動は週3～4回行う必要があります。酸素飽和度をモニタリングし、必要に応じて酸素補給を行います。上肢の持久力トレーニングは、入浴、更衣、清掃などの日常生活の活動に役立ちます。COPD患者には、日常の作業を省エネで行い、活動を分散させる方法を指導する必要があります。性的な問題についても話し合ったり、性交を省エネで行う方法についてカウンセリングを行ったりする必要があります。

栄養

COPD患者は、呼吸エネルギー消費量の15～25%増加、食後代謝および熱産生の増加（すなわち栄養の熱効果）により、体重減少および栄養状態の低下リスクが増大します。これは、膨張した胃が既に平坦化した横隔膜の下降を妨げ、呼吸仕事量を増加させるためと考えられます。また、日常生活動作中のエネルギー消費量の増加、エネルギー摂取量とエネルギー必要量の不均衡、そしてTNF-αなどの炎症性サイトカインの異化作用も原因と考えられます。全身の筋力および酸素効率も低下します。栄養状態の悪い患者は予後が不良となるため、筋委縮および栄養失調を予防または改善するために、適切なカロリーを含むバランスの取れた食事と運動を推奨することが賢明です。しかし、過度の体重増加は避けるべきであり、肥満患者はより正常なBMIを目指すべきです。患者のリハビリテーションにおける食事の寄与を検証した研究では、呼吸機能または運動能力の改善は示されていません。アナボリックステロイド（メゲストロール酢酸塩、オキサンドロロンなど）、成長ホルモン療法、TNF 拮抗薬が COPD の栄養状態の改善、機能状態および予後の改善に果たす役割については、十分に研究されていません。

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COPDの呼吸リハビリテーション

呼吸リハビリテーションプログラムは、身体機能を改善するための薬物療法の補助として、多くの病院や医療施設で正式な多職種連携リハビリテーションプログラムを提供しています。呼吸リハビリテーションには、運動、教育、行動変容が含まれます。治療は個別化されるべきであり、患者とその家族はCOPDとその治療について十分な説明を受け、患者には自身の健康に最大限の責任を持つよう促されます。適切に統合されたリハビリテーションプログラムは、重症COPD患者が生理的制約に適応するのを助け、病状改善の可能性について現実的な考えを持つのに役立ちます。

リハビリテーションの効果は、自立度の向上、生活の質（QOL）、運動耐容能の改善に現れます。下肢の筋力、持久力、最大酸素摂取量の増加には、わずかな改善が見られます。しかし、呼吸リハビリテーションは通常、肺機能の改善や延命にはつながりません。重症患者が効果を得るには、少なくとも3ヶ月間のリハビリテーションが必要であり、その後も維持プログラムを継続する必要があります。

急性呼吸不全後も人工呼吸器を装着し続ける患者さんには、特別なプログラムをご利用いただけます。患者さんによっては完全に人工呼吸器を外せる場合もありますが、1日だけ人工呼吸器を外せる場合もあります。ご自宅に適切な環境があり、ご家族が十分な訓練を受けている場合は、人工呼吸器を装着したまま退院できる場合もあります。

COPDの外科的治療

重度の COPD を治療するための外科的アプローチには、肺容量の削減と移植が含まれます。

機能的に活動していない肺気腫領域の切除による肺容積の減少は、肺リハビリテーション後に当初運動耐容能が低い、主に上肺の重度肺気腫患者における運動耐容能と 2 年死亡率を改善します。

その他の患者では、手術後に症状の緩和や身体機能の改善がみられる場合もありますが、死亡率は薬物療法と同等か、それよりも高い可能性があります。長期的な転帰は不明です。肺移植に比べて改善が見られる頻度は低いです。改善は、肺機能の向上、横隔膜機能の改善、およびV/P比の改善によるものと考えられています。手術による死亡率は約5%です。肺容量減少術の最適な適応は、FEVが予測値の20～40%、MAPが予測値の20%を超え、運動耐容能が著しく低下し、CT検査で上葉優位の肺病変を伴う不均一な肺疾患が認められ、PaCOが50mmHg未満で、重度の肺動脈性肺高血圧症および冠動脈疾患がない患者です。

まれに、機能している肺を圧迫するほど大きなブラが患者に発生することがあります。このような患者は、ブラの外科的切除が有効な場合があり、症状の解消や肺機能の改善が期待できます。一般的に、切除は、ブラが片胸の 1/3 以上を占め、FEV が予測される正常容積の約半分である場合に最も効果的です。肺機能の改善は、切除されたブラによって圧迫される正常またはわずかに異常な肺組織の量によって異なります。連続胸部X線写真およびCT検査は、患者の機能状態がブラによる生存肺の圧迫によるものか、全身性肺気腫によるものかを判断するのに最も有用な検査です。RR0 の顕著な低下（予測値の 40% 未満）は、広範囲の肺気腫を示しており、外科的切除に対する反応がより穏やかであることを示唆しています。

1989年以降、COPD患者における両肺移植は、片肺移植に大きく取って代わられました。移植の対象となるのは、60歳未満でFEVが予測値の25%以下、または重度の肺動脈性高血圧症の患者です。肺移植の目的は、余命の延長がほとんど得られないことから、生活の質の向上にあります。肺気腫患者における移植後の5年生存率は45～60%です。患者は生涯にわたる免疫抑制療法が必要となり、日和見感染のリスクを伴います。

COPDの急性増悪の治療

当面の目標は、十分な酸素供給を確保し、気道閉塞の進行を遅らせ、悪化の根本的な原因を治療することです。

原因は通常不明ですが、一部の急性増悪は細菌感染またはウイルス感染が原因です。増悪に寄与する要因には、喫煙、刺激性汚染物質の吸入、高レベルの大気汚染などがあります。中等度の増悪は、家庭環境が許せば、多くの場合外来で管理できます。高齢者、虚弱患者、基礎疾患のある患者、呼吸不全の既往歴がある患者、動脈血ガスパラメータの急激な変化がある患者は、観察と治療のため入院します。入院治療にもかかわらず反応のない低酸素血症、急性呼吸性アシドーシス、新たな不整脈、または呼吸機能の悪化を伴う生命を脅かす増悪の患者、および治療に鎮静を必要とする患者は、持続的な呼吸モニタリングを備えた集中治療室に入院させる必要があります。

酸素

ほとんどの患者は、たとえ慢性的に必要でなくても、酸素補給を必要とします。酸素投与は低酸素性呼吸反応を低下させ、高炭酸ガス血症を悪化させる可能性があります。患者の酸素補給の必要性を評価するため、30日後に室内空気中のPaO2を再検査する必要があります。

呼吸サポート

非侵襲的陽圧換気（例：フェイスマスクを介したプレッシャーサポートまたは二相性陽圧呼吸）は、完全な機械的人工呼吸器の代替手段です。非侵襲的換気により、挿管の必要性が減り、入院期間が短縮し、重症増悪（血行動態が安定し、切迫した呼吸停止のない患者でpH < 7.30と定義）の患者における死亡率が下がると考えられます。非侵襲的換気は、それほど重症でない増悪患者には効果がないようです。ただし、初期薬物療法にもかかわらず動脈血ガスが悪化した場合、または患者が完全な機械的人工呼吸器の潜在的な候補者であるが、気道管理のために挿管や治療のために鎮静を必要としない場合は、この患者群で非侵襲的換気が考慮される可能性があります。患者の状態が非侵襲的換気で悪化した場合は、侵襲的機械的人工呼吸器を考慮する必要があります。

血中ガス濃度および精神状態の悪化、ならびに呼吸筋の疲労の進行は、気管挿管および機械的人工呼吸の適応となります。人工呼吸器の選択肢、治療戦略、および合併症については、第65章（544ページ）で考察されています。人工呼吸器依存のリスク因子としては、FEV < 0.5 L、血中ガス濃度の安定（PaO2 < 50 mmHgおよび/またはPaCO2 > 60 mmHg）、運動能力の著しい制限、および栄養状態不良などが挙げられます。したがって、気管挿管および機械的人工呼吸に関する患者の希望について話し合い、記録しておく必要があります。

患者が長期間の挿管（例：2週間以上）を必要とする場合、患者の快適性、コミュニケーション、そして栄養確保のために気管切開が適応となります。栄養面と心理面のサポートを含む、適切な多職種による回復プログラムを実施することで、長期の人工呼吸器を必要とする多くの患者は、人工呼吸器からの離脱を成功させ、以前の機能レベルに回復することができます。

COPDの薬物治療

気道閉塞を軽減するために、酸素療法（酸素の投与方法に関係なく）と並行して、ベータ刺激薬、抗コリン薬、および/またはコルチコステロイドを投与する必要があります。

β刺激薬は増悪時の薬物療法の中心です。最も広く使用されているのは、サルブタモール2.5mgをネブライザーで吸入するか、定量噴霧式吸入器で2～6時間ごとに2～4回（1回100マイクログラム）吸入することです。定量噴霧式吸入器による吸入は急速な気管支拡張をもたらしますが、ネブライザーが定量噴霧式吸入器よりも効果的であるというエビデンスはありません。

最も一般的に用いられる抗コリン薬である臭化イプラトロピウムは、COPDの急性増悪に有効であることが示されています。定量噴霧式吸入器を用いて、β刺激薬と併用または交互投与する必要があります。投与量は、ネブライザーで0.25～0.5 mg、または定量噴霧式吸入器で4～6時間ごとに2～4回（21マイクログラム/呼吸）吸入します。臭化イプラトロピウムは通常、β刺激薬と同様の気管支拡張作用を示します。徐放性抗コリン薬であるチオトロピウムの治療効果は確立されていません。

グルココルチコイドは、中等度の増悪時であっても、すべての増悪に対して直ちに開始すべきです。選択肢としては、プレドニゾロン60mgを1日1回経口投与し、7～14日間かけて漸減する方法と、メチルプレドニゾロン60mgを1日1回静脈内投与し、7～14日間かけて漸減する方法があります。これらの薬剤は急性効果において同等です。COPD増悪の治療に使用される吸入グルココルチコイドのうち、ブデソニド懸濁液は、ネブライザー療法として、1回2mgを1日2～3回、短時間作用型の、できれば配合気管支拡張薬との併用が推奨されます。

かつてCOPD増悪治療の主流と考えられていたメチルキサンチンは、現在では使用されていません。その毒性が効果を上回っているためです。

膿性痰を伴う患者の増悪には抗生物質が推奨されます。痰の色が変わったり、胸部X線で非特異的な変化が見られたりした場合に、経験的に抗生物質を処方する医師もいます。まれな微生物や耐性微生物が疑われない限り、治療を処方する前に細菌学的検査や細菌鏡検査を行う必要はありません。65歳未満で予測FEV > 50%の患者における合併症のないCOPD増悪に対する抗菌療法には、アモキシシリン500～100mgを1日3回、または第二世代マクロライド（アジスロマイシン500mgを3日間、またはクラリスロマイシン500mgを1日2回）、第二または第三世代セファロスポリン（セフロキシムアキセチル500mgを1日2回、セフィキシム400mgを1日1回）の7～14日間投与などがあり、効果的で安価な第一選択薬です。薬剤の選択は、地域の細菌感受性パターンと患者の病歴に基づいて決定されるべきです。ほとんどの場合、治療は経口薬から開始されます。リスク因子を有するCOPDの複雑性増悪において、FEVが予測値の35～50%の場合の抗菌療法としては、アモキシシリン-クラブラン酸カリウム625mgを1日3回または1000mgを1日2回投与、フルオロキノロン系薬剤（レボフロキサシン500mgを1日1回、モキシフロキサシン400mgを1日1回、またはガティフロキサシン320mgを1日1回）などがあります。これらの薬剤は経口投与されるが、必要に応じて、最初の 3 ～ 5 日間は「段階的治療」の原則に従って非経口投与される（アモキシシリン-クラブラン酸 1200 mg を 1 日 3 回、またはフルオロキノロン（レボフロキサシン 500 mg を 1 日 1 回、モキシフロキサシン 400 mg を 1 日 1 回））。これらの薬剤は、H. influene および M. catarrhalis のベータラクタマーゼ産生株に対して有効であるが、ほとんどの患者において第一選択薬より優れているわけではない。患者には、痰が正常から膿性に変化することで増悪の兆候を認識し、10 ～ 14 日間の抗生物質療法を開始するように指導する必要がある。長期の抗生物質予防は、気管支拡張症や感染性ブラなどの肺の構造変化がある患者にのみ推奨される。

Pseudomonas 属菌および/またはその他の Enterobactereaces 属菌が疑われる場合は、シプロフロキサシン 400 mg を非経口で 1 日 2 ～ 3 回投与し、その後 750 mg を 1 日 2 回経口投与するか、レボフロキサシン 750 mg を非経口で 1 日 1 回投与し、その後 750 mg/日を経口投与するか、セフタジジム 2.0 g を 1 日 2 ～ 3 回投与します。

COPDの予後

COPD患者においては、気流閉塞の重症度が生存率を予測する上で重要です。FEV ≥ 50%の患者の死亡率は、一般集団よりもわずかに高いと考えられています。5年生存率は、FEV 0.75～1.25 Lの場合約40～60%、FEV ≤ 0.75 Lの場合約30～40%です。心疾患、低体重、安静時頻脈、高炭酸ガス血症、低酸素血症は生存率を低下させますが、気管支拡張薬に対する顕著な反応は生存率の向上と関連しています。入院を必要とする急性増悪患者の死亡リスク因子としては、高齢、高PaCO2値、経口グルココルチコイドの慢性使用などが挙げられます。

禁煙したCOPD患者の死亡率は、基礎疾患の進行よりも併発疾患による場合が多い。死亡原因は通常、急性呼吸不全、肺炎、肺がん、心不全、または肺塞栓症である。