グルカゴノーマ

グルカゴノーマは、グルカゴンを分泌する膵臓のα細胞の腫瘍であり、高血糖と特徴的な皮膚発疹を引き起こします。診断はグルカゴン値の上昇と機器検査によって確定されます。腫瘍はCT検査と超音波内視鏡検査によって特定されます。治療は外科的切除です。

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疫学

グルカゴノーマはまれですが、他の膵島細胞腫瘍と同様に、原発腫瘍および転移病変の増殖は緩やかです。生存期間は通常約15年です。グルカゴノーマの80%は悪性です。症状発現時の平均年齢は50歳で、80%が女性です。一部の患者は多発性内分泌腫瘍症I型を呈します。

グルカゴン分泌腫瘍の臨床的記述は、1942年に皮膚科医によって偶然なされました。しかし、厳密に証明されたグルカゴノーマの最初の症例が発表されたのは1966年になってからでした。この疾患の最終的な概念は1974年に形成され、「グルカゴノーマ症候群」という用語が登場しました。現在、文献には150件以上の同様の観察例が記録されています。この疾患は30歳未満の人に発症することはほとんどなく、患者の85%は診断時に50歳以上です。

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症状 グルカゴノーマ

グルカゴノーマはグルカゴンを分泌するため、症状は糖尿病に類似します。体重減少、正色素性貧血、低アミノ酸血症、低脂質血症がよく見られますが、主な臨床的特徴は四肢に生じる慢性の発疹で、滑らかで光沢のある鮮やかな赤色の舌と口唇炎を伴うことがよくあります。鱗屑を伴い、色素沈着を伴う紅斑性病変で、表層壊死を伴うため、壊死性遊走性紅斑と呼ばれます。

グルカゴノーマの臨床像は皮膚症状が顕著であるため、大多数の患者は皮膚科医によって診断されます。皮膚炎は壊死性遊走性紅斑と呼ばれます。このプロセスは周期的で、7日から14日間続きます。最初は斑点または斑点群から始まり、丘疹、小水疱、びらん、痂皮または鱗屑へと段階的に進行し、その後、色素沈着が残ります。皮膚炎の特徴は多形性、すなわち異なる発達段階にある病変が同時に存在することであり、皮膚にまだら模様の外観を与えます。多くの場合、二次感染が主なプロセスに加わります。

皮膚炎は、下肢、鼠径部、会陰部、肛門周囲、下腹部に最も多く発生します。顔面では、口角炎として現れます。壊死性遊走性紅斑は、ほとんどの患者で局所療法および内服療法（コルチコステロイドを含む）に抵抗性を示します。これが第二の特徴です。皮膚炎の原因は、腫瘍性高グルカゴン血症の状態下での顕著な異化過程であり、組織構造におけるタンパク質およびアミノ酸の代謝を阻害します。

グルカゴノーマによる粘膜障害は、口内炎、歯肉炎、舌炎を特徴とします。舌は大きく、肉厚で、赤く、滑らかな乳頭を呈します。亀頭炎や膣炎は比較的まれですが、粘膜の変化の原因は皮膚の病変と同様です。

糖代謝障害に影響を与える因子の中で、高血糖ペプチドとして知られるグルカゴンの役割は、最も議論の多い問題です。多くの場合、グルカゴン値と血糖値の程度との間に直接的な関係を示すことは困難です。さらに、根治的腫瘍切除後も、術後数時間から数日でグルカゴン値が正常化するにもかかわらず、糖代謝障害の徴候は長期間持続します。場合によっては、術後も症候群の他の症状が完全に寛解しているにもかかわらず、糖尿病が残存することがあります。

グルカゴノーマ症候群における糖尿病は、患者の75%で軽度であり、食事療法で十分に補うことができます。患者の4分の1はインスリン療法を必要としますが、その半数では1日あたりの投与量が40単位を超えません。糖尿病のもう一つの特徴は、ケトアシドーシスがまれであることと、腎障害、血管障害、神経障害といった典型的な合併症がみられないことです。

グルカゴノーマにおける明らかな異化変化は、腫瘍の性質（悪性または良性）にかかわらず、体重減少の原因にもなり、食欲不振を伴わない体重減少が特徴的です。グルカゴノーマ症候群における貧血は、正色素性および正球性貧血を特徴とします。主な指標は、ヘモグロビンおよびヘマトクリット値の低値です。血清鉄の減少が認められる場合もあります。

葉酸とビタミンB12については_、いずれも正常範囲内です。貧血の2つ目の特徴は、ビタミン療法と鉄剤への抵抗性です。グルカゴノーマでは、血栓症と塞栓症が患者の10%に認められますが、これがこの症候群の特性なのか、それとも腫瘍の進行過程そのものの結果なのかは依然として不明です。グルカゴノーマは一般的な腫瘍学診療でよく見られます。患者の20%以上に下痢がみられますが、脂肪便はまれです。下痢は通常周期的で、軽度から衰弱性まで重症度は様々です。

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診断 グルカゴノーマ

グルカゴノーマの患者の多くは、グルカゴン値が1000 pg/mLを超えています（正常範囲は200 pg/mL未満）。しかし、腎不全、急性膵炎、重度のストレス、飢餓状態においても、このホルモン値が中等度に上昇することがあります。症状との相関関係を調べる必要があります。患者は腹部CT検査と超音波内視鏡検査を受ける必要があります。CT検査で情報が得られない場合は、MRI検査を行うこともあります。

臨床検査値の中でも、免疫反応性グルカゴンの検査は特別な位置を占めています。グルカゴンは、糖尿病、褐色細胞腫、肝硬変、グルココルチコイド亢進症、腎不全などで上昇する可能性がありますが、正常値の数十倍から数百倍を超えるグルカゴン値は、現在のところ膵臓のグルカゴン産生腫瘍でのみ知られています。グルカゴノーマ症候群の特徴的な他の臨床検査値には、低コレステロール血症、低アルブミン血症、低アミノ酸血症があります。低アミノ酸血症は、ほぼすべての患者で検出されるため、特別な診断的価値を有しています。

グルカゴノーマは通常大型です。直径3cm以下の症例はわずか14%で、原発巣が10cm以上の症例は30%以上です。α細胞腫瘍の大部分（86%）は悪性で、その2/3は診断時に既に転移を呈しています。腫瘍は膵臓尾部に最も多く（43%）、頭部にも比較的まれに（18%）発見されます。グルカゴノーマとその転移の局所診断は特に困難ではありません。この点で最も効果的なのは、内臓動脈造影検査とCT検査です。

グルカゴン分泌腫瘍は、多発性内分泌腫瘍症 I 型症候群の一部である可能性があります。糖尿病や皮膚炎など、グルカゴノーマ症候群のいくつかの特徴は、他の臓器のエンテログルカゴン分泌腫瘍でも観察されます。

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処理 グルカゴノーマ

腫瘍切除は症状の緩和をもたらします。手術不能な腫瘍、転移のある腫瘍、または再発腫瘍は、ストレプトゾシンとドキソルビシンの併用療法で治療されます。これらの療法は、血中の免疫反応性グルカゴン濃度を低下させ、症状の緩和と病状の改善（50%）をもたらしますが、生存期間に影響を与える可能性は低いです。オクトレオチド注射はグルカゴン分泌を部分的に抑制し、紅斑を軽減しますが、インスリン分泌の減少により耐糖能も低下する可能性があります。

オクトレオチドは、過剰なグルカゴンの異化作用によって引き起こされる食欲不振と体重減少を速やかに消失させます。本剤が効果的であれば、患者はオクトレオチド20～30mgを月1回筋肉内投与する長期投与に移行できます。オクトレオチドは膵酵素の分泌を抑制するため、オクトレオチドを服用している患者は膵酵素も併用する必要があります。

局所的、経口的、または非経口的な亜鉛は紅斑の退縮を引き起こしますが、単純な水分補給やアミノ酸または脂肪酸の静脈内投与で紅斑が解消する可能性があり、これは紅斑が亜鉛欠乏症によって生じたものではないことを示唆しています。

グルカゴノーマ患者の治療は、外科的治療と化学療法によって行われます。外科的治療の4分の1は転移のため開腹手術で終了しますが、腫瘍の減少は化学療法にとってより好ましい条件となるため、いかなる状況においても原発巣の切除を試みるべきです。グルカゴノーマの治療に選択される薬剤はストレプトゾトシン（ストレプトゾシン）とダカルバジンであり、これらは悪性腫瘍の寛解を何年も維持することを可能にします。