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変形性関節症の臨床研究のレベル
最後に見直したもの： 04.07.2025
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変形性関節症の第I相臨床試験
薬剤の薬物動態と安全性が研究され、場合によっては投与量も研究されます。研究の目的に応じて、被験者は通常、健康なボランティア、または併存疾患のない変形性関節症患者です。第I相試験における被験薬の安全性を検討するには、薬剤を1回または複数回投与する二重盲検プラセボ対照試験が最適です。治療の有効性の評価は副次的な課題となる場合があります。
変形性関節症の第II相臨床試験
第II相試験の目的は、試験対象薬剤の理想的な治療域と投与レジメンを決定することです。試験期間と患者数は、薬剤の作用機序、作用持続時間、試験プロトコルで用いられる有効性基準、試験対象パラメータの変動性、そして患者集団によって異なります。本試験およびその後の試験では、薬剤の最小有効量と最大耐量、そして変形性関節症患者におけるこれらの用量の効果プロファイルを決定する必要があります。
対症療法薬の第II相試験は、プラセボ対照、無作為化、二重盲検法で実施する必要があります。有効性は試験開始から数日以内に実証できます。薬剤の作用発現の遅さや効果の持続期間を実証するには、より長期（数週間以上）の試験が必要となる場合があります。薬剤の安全性を検討するには、さらに長期の試験が必要となる場合もあります。対症療法薬の長期試験では、鎮痛剤の投与が必要となる場合があります。この目的のために、短時間作用型鎮痛剤は適切なウォッシュアウト期間を設けて投与する必要があります。
変形性関節症の第III相臨床試験
第III相臨床試験の目的は、治験薬の至適用量および投与計画の有効性と安全性を説得力を持って実証することです。試験中は、1つの関節のみ（通常は、両側性変形性関節症の場合は最も影響を受けている膝関節）が評価されます。臨床試験のこの段階では、臨床診療での使用が推奨される薬剤の投与量と投与計画を最終的に決定し、その毒性研究を継続し、試験薬を参照薬および/またはプラセボと比較する必要があります。試験の規模と期間は、必要な期間が経過した後に、主要患者群と対照患者群の間で薬剤の有効性パラメータに臨床的かつ統計的に有意な差があるかどうかを判断できるように計画する必要があります。薬物安全性試験の必要な患者数と期間は、業界向けガイドラインの慢性疾患に関する推奨事項に基づいて計算されます。
速効性対症療法薬の有効性を検討する第III相臨床試験の期間は4週間を超えてはなりません（場合によっては大幅に短くなります）。試験を客観化するために、十分なウォッシュアウト期間が必要です。速効性対症療法薬の安全性をより詳細に検討するには、短期間の二重盲検試験を実施した後、より長期間の二重盲検試験またはオープン試験を実施することができます。遅効性対症療法薬の有効性を証明するには、より長期間の試験期間と追加の鎮痛効果が必要となります。
軟骨構造を変化させる薬剤の有効性を実証するために必要な試験規模は定義されていません。このような試験の期間は1年以上とする必要があります。有効性の主要基準は、変形性関節症の影響を受ける関節の構造変化とする必要があります。試験対象集団の規模は、第II相試験の結果に基づいて算出する必要があります。
変形性関節症の第IV相臨床試験
第IV相臨床試験は、関係当局が薬剤の臨床使用を承認した後に実施されます。第IV相試験は、臨床観察をより詳細に検討するために実施され、適応症リストが拡大されます。さらに、この試験では、まれな副作用や、試験対象薬剤の長期投与の有効性についても検討されます。一部の第IV相試験は、非盲検で実施される場合があります。
研究への患者の参加
試験薬の対症療法効果を研究するには、症状の重症度の初期レベルが重要であり、それによって症状の動態を評価することができます。したがって、対症療法薬の有効性研究に患者を組み入れる際の必須基準は以下のとおりです。
- VASによる疼痛症候群の重症度は2.5cm以上、または5段階リッカート尺度による疼痛症候群の重症度は1点以上である。
- 変形性関節症の特定の放射線学的基準の存在、例えば、膝関節の場合、ケルグレンおよびローレンスによるステージ II（またはそれ以上）（つまり、特定の OF の存在）または股関節の場合、修正クロフトスケールによるステージ II（またはそれ以上）など。
軟骨の構造を変更する薬剤の有効性の研究に含める基準には、次のものが必須です。
- Kellgren と Lawrence によるレントゲン写真上のステージ 0 またはステージ I の変形性関節症の特徴的な変化 (つまり、特定の骨棘の欠如) の発生を予防する能力を研究する。Kellgren と Lawrence によるステージ II または III の病理学的プロセスを遅らせたり、その進行を予防したりする能力を研究する。この場合、関節スペースの狭小化の程度から病気の進行を評価できる。
- 研究対象関節に、研究参加時または既往歴において痛みが存在する必要はありません。痛み症候群の動態は、有効性の二次的（追加的）基準として研究することができます。
軟骨構造を変化させる薬剤の研究では、変形性関節症の急速な進行リスクが高い患者のサブポピュレーションを選択することが重要です。このようなサブポピュレーションを特定するために、罹患関節のX線写真における変化の進行を予測できる生物学的マーカーを使用することができます。
さらに、包含基準には、研究対象となる患者の年齢と性別、使用する診断基準、変形性関節症に罹患するどの関節（膝関節や股関節など）を研究対象とするかを含める必要があります。
除外基準も明確に定義する必要があり、次のものを含める必要があります。
- 変形性関節症の症状の重症度
- 放射線学的変化の程度
- 併発疾患;
- 消化性潰瘍の既往歴（薬剤の胃腸粘膜への毒性が疑われる場合）
- 併用療法;
- 妊娠/避妊;
- デポコルチコステロイドまたはヒアルロン酸の関節内注射;
- 潮汐洗浄;
- 二次性変形性関節症の存在。
デポ型コルチコステロイドまたはヒアルロン酸の最後の関節内注射からの期間が重要な除外基準となります。関節内注射が変形性関節症の症状に及ぼす影響を最小限に抑える必要があります。推奨される注射間隔は3か月以上です。ヒアルロン酸を使用する場合、症状に対する効果の持続期間に関する信頼できるデータがないため、治験責任医師はこの間隔を延長することができます。長期（1年以上）試験を実施する場合は、試験開始前に関節内注射を受けた患者の層別化が必要です。
追加の除外基準は次のとおりです。
- 研究開始前の6か月以内に患部の関節に重篤な外傷があること。
- 研究開始前1年以内に関節鏡検査を受けていること。
- 重度の疼痛症候群を伴う脊椎または下肢関節の損傷。検査対象の関節の評価を複雑にする可能性がある。
- 患者の移動補助器具の使用（杖や松葉杖を除く）
- 併発するリウマチ性疾患（例：線維筋痛症）
- 患者の重篤な全身状態。
妊娠可能年齢の女性は妊娠検査を受け、妊娠が確認された場合は試験から除外する必要があります。患者の臨床的特徴には以下が含まれます。
- 変形性関節症の局在;
- 臨床症状を伴う症状のある関節の数。
- 変形性関節症（ヘバーデン結節、ブシャール結節、びらん性変形性関節症）に侵された手の関節の存在。
- 変形性関節症の症状の持続期間;
- 変形性関節症の診断時からの期間。
- 以前の治療（薬剤、投与量、治療期間）
- 検査対象の関節の外科的治療歴（関節鏡検査を含む）および日付の必須表示。
- 補助器具（杖、松葉杖、膝パッド）の使用
- 関節内注射の履歴（薬剤、投与量、注射頻度、治療期間、コース数）および最後の注射の日付を示します。
さらに、患者の臨床的特徴には次のようなものがあります。
- 喫煙（1日に何本タバコを吸うか、何年間吸ってきたか、現在喫煙していない場合は何年間吸っていたか、いつ禁煙したか）
- ホルモン状態（閉経後）
- 併発する慢性疾患;
- 併用療法（例：エストロゲン、抗炎症薬）。
試験プロトコルは、片方の関節群（例：膝関節または股関節）の評価に限定されます。両側性病変の場合は、病変の症状が最も顕著な関節を評価します。対側関節の変化は、副次的な基準として考慮することができます。軟骨構造を変化させる可能性のある薬剤の有効性を検討する場合、試験開始時には無傷であった、または変化が最小限であった対側関節の変化は、臨床的および統計的に有意となる可能性があります。試験プロトコルの作成および結果の分析においては、この事実を考慮する必要があります。
検査対象となる関節の身体診察では、炎症（例：関節液貯留）、可動域の減少、変形、関節拘縮の有無に注意する必要があります。大関節の重度の外反/内反変形は除外基準となります。
研究対象の関節の機能障害の程度を評価する場合、研究を開始する前に WOMAC または AFI Lekena システムを使用する必要があります。
研究の開始時と終了時には、一般的な身体検査を実施する必要があります。
患者を研究に参加させるための重要な条件は、ヘルシンキ宣言に従って作成され、最新の改訂版が発行され、研究機関の関連組織によって承認された、研究参加に関するインフォームドコンセントに署名することです。
臨床試験の実施手順
変形性関節症治療薬の有効性に関する研究は、対照試験、ランダム化試験、二重盲検試験、並行群間比較試験で実施する必要があります。研究開始時には、スクリーニングとベースライン（ランダム化）の診察が行われ、その間に病歴聴取、血液検査などの分析、患者が試験参加基準を満たしているかどうかの確認などが行われます。その後、事前に策定された計画に従って患者がランダム化されます。
毎回の診察では、患部の関節を診察するだけでなく、血圧、脈拍、体重を測定し、治療の副作用についても尋ねる必要があります。得られた情報を客観化するために、患者は診察期間全体を通して同じ医師、できれば同じ時間帯と曜日に診察を受けるべきです。
試験プロトコルを作成する際には、有効性に関する主要な基準（できれば1つ）を特定する必要があります。この基準（複数可）の選択は、試験の目的と試験対象となる薬剤のクラスによって異なります。試験デザインを強化するために、プロトコルには1つ以上の二次基準を追加する必要があります。
ウォッシュアウト期間の要件
試験症状薬による治療開始前に、外用薬を含むすべての鎮痛剤および抗炎症薬の投与を一定期間中止する必要があります。この期間は、臨床効果が消失するのに必要な時間（例えば、薬剤の半減期の5倍）によって決定されます。ウォッシュアウト期間中、患者はパラセタモールを1日最大4mg（米国）または1日最大3mg（欧州諸国）まで服用できます。後者は、試験薬の服用開始時には効果が消失していることを考慮して、投与を中止します。ウォッシュアウト期間中に変形性関節症の症状が悪化した場合は、必ず治験実施計画書に記載してください。
軟骨の構造を変化させる薬剤の試験では、ウォッシュアウト期間は必要ありません。被験薬の症状への影響を試験する必要がある場合は、プロトコルにウォッシュアウト期間を含めます。
研究薬の目的
対照薬には、プラセボ、または鎮痛薬やNSAIDなどの有効成分が含まれます。有効成分を用いる利点は、現在広く使用されている薬剤に対する試験対象薬剤の優位性を実証できることです。対照薬として参照薬を用いる場合、より多くの患者数が必要となります。関節内注射はプラセボ効果をもたらすことが多いため、関節内投与される薬剤の有効性を調べる試験はプラセボ対照試験とする必要があります。
外用剤は、比較製剤（薬物またはプラセボ）と同じ容器で患者に投与する必要があります。プラセボは、外観、匂い、皮膚への局所作用において、試験対象製剤と完全に類似している必要があります。製剤の使用に関する明確な説明は、医師が患者に直接書面で提供し、インフォームドコンセントにも記載する必要があります。製剤の使用の正確性は、患者から返却された軟膏、ゲル、またはその他の製剤を入れたチューブの重量を測定するか、ボトル内の液体の容量を測定することによって確認されます。
経口および非経口（関節内投与を含む）投与用の製剤の種類、ならびに包装は、比較対象薬またはプラセボと同一である必要があります。経口投与用の製剤は、正確な発行日時を記載した粘着ラベルを貼付したブリスターパックで投与するのが最適です。患者による薬剤摂取のモニタリングは、未使用の錠剤（錠剤、カプセル）の数を数えることによって行われます。
併用薬（例：鎮痛薬、軟骨修飾薬の試験におけるNSAIDs）はバイアルで投与される場合があります。使用した錠剤数は診察ごとにカウントされます。併用する鎮痛薬または抗炎症薬は、疼痛評価に影響を与える可能性があるため、診察前日の夕方または当日に服用しないでください。
非経口投与される試験薬が比較薬と同一であることを保証できない場合は、患者および治験責任医師にどの薬剤が投与されたかを知らせずに、第三者（他の医師または看護師など）が実際の投与を行う必要があります。
関節内注射の前に関節腔から滲出液が除去され、その量がプロトコルに記録されます。
変形性関節症のすべての臨床試験には薬物経済学的分析を含める必要があります。
変形性関節症の併用薬物治療
患者が対症療法薬を追加使用せずに長期試験に参加することを期待するのは非合理的です。したがって、鎮痛剤の使用は許可されるべきですが、制限する必要があります。薬剤のリスト、最大投与量、および投与時間は制限されています（鎮痛剤は診察前日および診察当日に服用しないでください）。プロトコルには、鎮痛剤とNSAIDsの使用、および関節内注射の実施について記載するセクションが必ず含まれている必要があります。デポ型コルチコステロイドの関節内投与が試験プロトコルに含まれていない場合、その使用は禁止されます。
併用療法は、DMO ADの有効性を適切に評価する上で支障となる可能性があります。しかし、長期試験においては、すべての併用薬を除外することは現実的にも倫理的にも困難です。関節構造に影響を与える可能性のあるもののみを除外する必要があります。併用療法は標準化され、モニタリングされ、毎回の診察時にプロトコルに記録されるべきです。既に述べたように、パラセタモールが推奨されます。診察当日および前日の夜には、併用薬を服用しないでください。
併用する非薬物療法（理学療法、作業療法、運動療法）も標準化し、試験結果に影響を与えないようプロトコルに準拠させる必要があります。プロトコルには、体重の変化（減少／増加）、補助器具（杖、松葉杖など）の使用状況、処置の予約や変更などを記録するセクションを含める必要があります。
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ラボテスト
ほとんどの多施設研究では、日常的な臨床検査（血球計算、尿検査、血液化学検査）は中央検査室で実施する必要があります。
定期的な滑液分析には細胞と結晶の検査を含める必要があります。
副作用は、各来院時および来院間において治験実施計画書に記録されます。副作用の発生日、重症度、治験薬との関連性（関連の有無）、処方された治療とその期間、副作用の消失状況が示されます。
プロトコル違反
患者によるプロトコルの繰り返し違反は、研究からの除外事由となります。プロトコル違反による研究参加の中止理由を明記する必要があります。これには、本研究で許可されていない薬剤の服用、鎮痛のための補助器具の使用などが挙げられます。
変形性関節症治療の有効性の基準
変形性関節症の臨床研究では、他の研究者が自身の研究で使用した公表された基準を用いることで、異なる薬剤を用いた研究結果を比較することが可能になります。主な基準リストには以下の指標が含まれます。
- 痛み;
- 身体機能;
- 患者の状態の総合的な評価。
- X 線またはその他の画像診断法 (1 年間の研究の場合)。
プロトコルに含めることが推奨される追加のパフォーマンス基準には、次の指標が含まれます。
- 生活の質（必須）と
- 医師による総合的な評価。
変形性関節症研究の選択基準には以下の指標が含まれます。
- 炎症;
- 生物学的マーカー;
- 硬直性;
- 一定量の作業（一定の距離を移動する時間、一定の段数を上る時間、手首の強さなど）の実行を必要とする。
- 増悪回数;
- 鎮痛剤を服用する;
- 可動範囲;
- 足首間の距離;
- 大腿骨の内側顆間の距離。
- 関節周囲径など
対症療法薬の有効性を判断する第一の基準は疼痛です。疼痛検査は定期的に実施する必要があります。検査期間は、検査対象となる関節と研究目的によって異なりますが（少なくとも1か月）、
患部関節の痛みの重症度は、5段階リッカート尺度（0：痛みなし、1：軽度の痛み、2：中等度の痛み、3：重度の痛み、4：非常に重度の痛み）または10cmVASを用いて評価する必要があります。さらに、痛みの誘因（例：重いものを運ぶ、運動、階段を上る）や痛みが生じるタイミング（例：夜間、安静時）を特定する必要があります。WOMAC、HAQ、AIMSなどの健康評価システムを用いて、痛みの特徴をさらに詳細に評価することもできます。
変形性関節症患者の膝関節や股関節の機能を評価するには、WOMAC または AFI Lequesne を使用することが推奨されますが、HAQ および AIMS もそれほど推奨されません。
患者の全般的な状態は、リッカート尺度または VAS を使用して患者自身と医師によって評価される必要があります。
研究期間中、変形性関節症患者の生活の質を評価することは必須ですが、主要評価基準とは関連しません。生活の質の評価システム（例：SF-36、EuroQol）の最終的な選択は研究者に委ねられます。
上記の選択基準の有用性は最終的に決定されていないため、研究プロトコルにそれを含めることは必須ではありません。
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変形性関節症の診断方法
軟骨修飾薬の試験では、有効性の主な基準は、間接的（X線撮影、超音波検査、MRI）および直接的（関節鏡検査）画像診断法を用いて、患部の関節の形態を評価することです。これらの薬剤を投与された患者の臨床観察は、3ヶ月以内の間隔で実施されます。
X線
検査対象の手の1つの関節（膝、股関節）または罹患関節のレントゲン写真が評価されます。軟骨形態だけでなく骨の動態も評価する必要があるという事実にもかかわらず、変形性膝関節症または股関節症の進行の研究のための主要なレントゲン基準は、関節スペースの高さのミリメートル単位での測定である必要があります。この指標は、ポイントシステムまたは度による評価方法よりも感度が高いためです。骨棘形成および基礎骨のその他の変化は、公開されているアトラスを使用してミリメートルまたは度で測定する二次基準として研究する必要があります。変形性関節症の発症を予防する要因を研究する場合、主要な基準は骨棘形成です。この兆候は膝関節の痛みと関連しており、変形性膝関節症のACR分類基準に含まれており、KellgrenとLawrenceによると変形性膝関節症のレントゲン分類の基準であるためです。手の変形性関節症の基準は、専門の地図帳に掲載されている基準に基づく必要があります。
毎回の診察で検査対象関節のX線検査を実施することは、変形性関節症の進行を適切に評価するための重要な条件です。関節裂隙高の測定値のばらつきは、患者の体位（直立、荷重、水平）、X線検査手順、その他の要因に依存するため、X線検査は、公表されている推奨事項に基づいて策定された標準化されたプロトコルの条件を厳密に遵守して実施する必要があります。
MRI
MRIは関節構造の全てを同時に可視化できるため、関節を臓器として評価することが可能です。さらに、MRIは変形性関節症の様々な形態学的パラメータを定量的に評価することを可能にします。特に疾患の初期段階において、関節軟骨の体積、厚さ、水分量を定量的に評価するための開発された非侵襲的方法は、将来、治療研究において広く利用されるようになるでしょう。
超音波検査とシンチグラフィー
コンピューター断層撮影、超音波、シンチグラフィーの情報内容は十分に研究されていないため、記載されている方法は長期研究に使用することは推奨されません。
関節鏡検査
関節鏡検査は、関節軟骨や、半月板、滑膜、靭帯、軟骨棘といった関節内構造を直接観察することができます。この情報を定量化する試みから、2種類の半定量スコアリングシステムが開発されました。1つは、各軟骨損傷に関する情報（主に損傷の深さと範囲）をスコア化し、それらを合計するシステムです。もう1つは、VAS（視覚的評価尺度）に記録された、様々な部位における軟骨変性に関する医師の総合評価を使用します。
変形性関節症の病因治療の有効性を判断する基準としての分子マーカーの有用性は証明されていない。しかしながら、生物学的マーカーは、薬剤が特定の病因メカニズムに及ぼす影響を評価するために、また第I相臨床試験における薬力学を研究するために使用することができる。