持続性乳汁分泌-無月経症候群：原因、症状、診断、治療

持続性乳汁漏出性無月経症候群（同義語：キアリ・フロメル症候群、アフマダ・アルゴネス・デル・カスティージョ症候群 - この症候群を初めて報告した著者にちなんで名付けられました。前者は出産経験のある女性、後者は出産経験のない女性に発症します）。男性の乳汁漏出症は、オコンネル症候群と呼ばれることもあります。主な臨床症状は乳汁漏出症で、高プロラクチン血症および正常プロラクチン血症のいずれの場合でも認められます。正常プロラクチン血症性乳汁漏出症は通常、無月経を伴わずに発生します。高プロラクチン血症性乳汁漏出症は、月経不順と不妊症という、この疾患の他の2つの臨床症状を併発します。

持続性乳汁漏出性無月経症候群の原因

持続性乳汁漏出性無月経症候群の主な原因の一つは、下垂体腺腫（ミクロプロラクチノーマおよびマクロプロラクチノーマ）です。傍鞍部および視床下部に局在する腫瘍も持続性乳汁漏出性無月経症候群を引き起こす可能性があります。外傷性発症（下垂体柄破裂）や炎症性浸潤性発症（サルコイドーシス、組織球症X）も考えられます。

高プロラクチン血症性性腺機能低下症は、頭蓋内圧亢進症および「空の」トルコ鞍症候群において観察されることがあります。

列挙された病因の知識は、患者の神経学的検査（頭蓋骨、眼底、視野、CT検査）を必須とする医師の初期対応を決定します。さらに、持続性乳汁漏出性無月経症候群の比較的一般的な原因は、脳の神経化学を変化させる薬剤の長期使用です。これらの薬剤には、モノアミン合成阻害剤（TX-メチルドーパ）、モノアミン貯蔵量を減少させる薬剤（レセルピン）、ドーパミン受容体拮抗薬（フェノチアジン、ブチロフェノン、チオキサンテン）、メディエーターモノアミンの神経再取り込み阻害剤（三環系抗うつ薬）、エストロゲン（経口避妊薬）、薬物などがあります。

持続性乳汁漏出性無月経症候群の一般的な原因の一つは、視床下部の生化学的機能不全に伴う、結節漏斗部におけるドパミン作動系の機能不全の発現です。このような症例は、「特発性高プロラクチン血症」や「機能性視床下部性高プロラクチン血症」と呼ばれることがあります。

好ましくない環境の影響（精神的ストレス - 急性または慢性、長時間の肉体的疲労を伴う運動）の結果としてプロラクチン分泌に対する中枢神経系の抑制効果が低下すると、プロラクチン症候群の形成を伴う高プロラクチン血症につながる可能性があります。

持続性乳汁漏出性無月経症候群の病態生理

この疾患は、視床下部-下垂体ドーパミン作動機構の障害に起因する高プロラクチン血症を基盤としています。ドーパミンはプロラクチン分泌の生理的抑制因子です。視床下部結節漏斗部におけるドーパミン作動系の機能不全が高プロラクチン血症を引き起こしますが、プロラクチン分泌性下垂体腫瘍の存在によっても高プロラクチン血症が引き起こされることがあります。下垂体大腺腫および小腺腫の形成においては、視床下部におけるカテコールアミンによるプロラクチン分泌制御の障害が大きな役割を果たしており、これが下垂体における環状乳腺の過剰増殖を引き起こし、プロラクチノーマの形成につながる可能性があります。

持続性乳汁漏出性無月経症候群の症状

乳汁漏出症は、乳腺から乳汁のような分泌物が様々な程度に分泌されることで、最後の妊娠後2年以上続くか、妊娠とは無関係に起こる状態です。乳汁漏出症の発現程度は大きく異なり、乳首周辺の乳腺を強く圧迫する少量の分泌物から、乳汁が自然に分泌される場合もあります。月経周期の異常は、続発性無月経または稀発月経として現れ、まれに原発性無月経がみられることもあります。ほとんどの場合、乳汁漏出症と無月経は同時に発症します。通常、患者には子宮および付属器の萎縮、直腸温度の単調さが見られます。発症後数年間は、内性器の萎縮性変化が見られない場合もあることに留意する必要があります。

これらの症状は、膣分泌物の著しい減少により、オルガスムの欠如と性交困難を呈します。体重は減少する場合もあれば増加する場合もあります。多毛症は通常中等度です。皮膚の蒼白、顔面および下肢の蒼白、徐脈傾向が認められます。持続性乳汁漏出性無月経症候群は、脳性肥満、尿崩症、特発性浮腫などの他の神経代謝内分泌症候群と併発することがあります。

感情面・個人面では、表出されない不安・抑うつ障害が優勢です。この疾患は一般的に20歳から48歳で発症し、自然寛解することもあります。

鑑別診断

二次性高プロラクチン血症や持続性乳汁漏出性無月経症候群の特徴的な症状を引き起こす可能性のある末梢内分泌腺の病変を除外する必要があります。これには、原発性甲状腺機能低下症、エストロゲン産生腫瘍、スタイン・レーベンタール症候群（多嚢胞性卵巣症候群）、先天性副腎皮質機能不全などの疾患が含まれます。慢性腎不全も除外する必要があります。この疾患の患者の60～70%でプロラクチン値が上昇することが知られています。肝硬変、特に肝性脳症においても、プロラクチン値の上昇が認められます。プロラクチンの異所性産生を伴う非内分泌組織の腫瘍（肺、腎臓）も除外する必要があります。脊髄や胸壁が損傷した場合（火傷、切開、帯状疱疹）、その過程に IV-VI 肋間神経が関与すると、乳汁漏出症が発生する可能性があります。

持続性乳汁漏出性無月経症候群の治療

治療方針は高プロラクチン血症の原因によって異なります。腫瘍が確認された場合は、外科的介入または放射線療法が行われます。腫瘍または中枢神経系の炎症性浸潤病変がない場合、抗炎症療法、吸収療法、脱水療法、または放射線療法は適応とされません。持続性乳汁漏出性無月経症候群の主な治療薬は、麦角アルカロイド誘導体であるパロデル（ブロモクリプチン）、リセニル（リスリド）、メテルゴリン、そしてL-DOPA、クロミフェンです。

パーロデルは、半合成麦角アルカロイドであり、特異的なドーパミン受容体作動薬です。視床下部ドーパミン受容体への刺激作用により、パーロデルはプロラクチン分泌を阻害します。通常、1日2.5～10mgを3～6ヶ月間毎日服用します。リセニルは1日最大16mgまで処方されます。エルゴメトリン、メチセルギド、メテルゴリンといった他の麦角アルカロイドも使用されますが、これらの治療法は開発段階にあります。

L-DOPAの治療効果は、中枢神経系におけるドーパミン含有量を増加させるという原理に基づいています。L-DOPAは1日1.5～2gを投与し、治療期間は通常2～3ヶ月です。正常プロラクチン血症性乳汁漏出症において、この薬剤の有効性が示唆されています。この薬剤は乳腺の分泌細胞に直接作用し、乳汁分泌を減少させると考えられています。使用開始から2～3ヶ月で効果が見られない場合、さらなる治療は不適切です。

クロミフェン（クロミッド、クロスチルベジット）は、インフェクンジンの投与によって誘発された月経周期の5日目から14日目まで、1日50～150mgの用量で処方されます。3～4回の治療コースを実施します。この薬剤の効果はパロデルよりも劣ります。

持続性乳汁漏出性無月経症候群の治療には、セロトニン受容体遮断薬であるペリトール（シトロヘプタジン、デセリル）が使用されます。この薬剤の有効性については議論があり、すべての患者に効果があるわけではなく、明確な使用基準も確立されていません。パロデルまたはリセニルを用いた治療戦略が望ましいです。