持続性乳汁分泌-無月経症候群の原因と病因

病的な高プロラクチン血症の成因は多様です。視床下部-下垂体系の一次的障害によって引き起こされる持続性乳汁漏出性無月経症候群は、プロラクチン分泌に対するドパミン作動性抑制制御の破綻に起因すると考えられています。

原発性視床下部起源説は、視床下部によるプロラクチン分泌抑制作用の低下または消失が、まずプロラクチン産生細胞の過形成を招き、次いで下垂体プロラクチノーマの形成につながることを示唆しています。過形成または微小プロラクチノーマが、疾患の次の段階（すなわち、トルコ鞍を越えて広がる腫瘍であるマクロプロラクチノーマ）へと移行することなく持続する可能性もあります。現在、有力な仮説は、従来の方法では早期に検出されない原発性下垂体器質性病変（腺腫）であるというものです。この腺腫はモノクローナルであり、自然発生的または誘発性の突然変異の結果です。放出ホルモン、多数の成長因子（形質転換成長因子α、線維芽細胞増殖因子など）、および調節因子間の不均衡が、腫瘍の成長を促進する要因として作用する可能性があります。この場合、過剰なプロラクチンは、結節漏斗系のニューロンによる過剰なドーパミン産生につながります。

持続性乳汁漏出性無月経症候群は慢性頭蓋内圧亢進症を背景に発症することが多く、多くの患者に頭蓋内症の兆候が見られるため、視床下部構造の劣位の原因として、周産期を含む神経感染または頭蓋外傷の役割を排除することはできません。

持続性乳汁漏出性無月経症候群の形成における感情的要因の役割が研究されています。特に思春期における否定的な感情は、ストレス性高プロラクチン血症および無排卵を引き起こす可能性があります。

姉妹間で乳汁漏出症が発症したという孤立した症例が報告されているが、遺伝的素因の存在を裏付ける説得力のある証拠はない。

高プロラクチン血症は、持続性乳汁漏出性無月経症候群という独立した疾患に加え、様々な内分泌疾患および非内分泌疾患によって続発的に発症する可能性があり、この場合の性腺機能低下症は混合性であり、高プロラクチン血症だけでなく併存疾患によっても引き起こされます。視床下部の器質性病変（黄色腫症、サルコイドーシス、組織球症X、ホルモン不活性腫瘍など）は、結節漏斗ニューロンからのドパミン合成または放出を阻害する原因となる可能性があります。軸索に沿って門脈管に至るドパミン輸送を阻害する、または毛細血管に沿ったドパミン輸送を阻害するあらゆるプロセスは、高プロラクチン血症を引き起こします。腫瘍による下垂体柄の圧迫、この部位の炎症プロセス、その切断などは、高プロラクチン血症発症の病因です。

一部の患者では、空洞鞍症候群またはその領域に嚢胞が認められます。空洞鞍症候群と下垂体小腺腫が併存する場合もあります。

高プロラクチン血症の二次的な症状は、性ステロイドの過剰産生（シュタイン・レーベンタール症候群、先天性副腎皮質機能不全）、原発性甲状腺機能低下症、様々な薬剤の服用、反射の影響（子宮内避妊薬の使用、火傷、胸部損傷）、慢性腎不全および肝不全を伴う疾患で観察されます。最近まで、プロラクチンは下垂体でのみ合成されると考えられていました。しかし、免疫組織化学的研究により、悪性腫瘍、腸粘膜、子宮内膜、脱落膜、顆粒膜細胞、近位尿細管、前立腺、副腎の組織にもプロラクチンが存在することが明らかになっています。おそらく、下垂体外プロラクチンはサイトカインとして作用し、その傍分泌および自己分泌作用は、十分に研究されている内分泌作用と同様に、生物の生命維持機能の維持に重要である。

子宮内膜の脱落膜細胞は、化学的、免疫学的、生物学的特性において下垂体と同一のプロラクチンを産生することが確立されています。このプロラクチンの局所的合成は、脱落膜化過程の開始から決定され、受精卵の着床後に増加し、妊娠20～25週までにピークに達し、分娩直前に減少します。脱落膜分泌の主な刺激因子はプロゲステロンであり、下垂体プロラクチンの古典的な調節因子であるドーパミン、VIP、チロリベリンは、この場合には実質的な効果を発揮しません。

プロラクチンのほぼ全ての分子形態は羊水中に存在し、その生合成源は脱落膜組織です。仮説的には、脱落膜プロラクチンは着床時の胚盤胞拒絶を防ぎ、妊娠中の子宮収縮を抑制し、胎児の免疫系の発達とサーファクタントの形成を促進し、浸透圧調節に関与しています。

子宮筋層細胞によるプロラクチン産生の意義は未だ明らかにされていない。特に興味深いのは、プロゲステロンが筋層細胞のプロラクチン分泌活性を阻害するという事実である。

プロラクチンはヒトおよび多くの哺乳類の母乳中に存在します。乳腺分泌物中のこのホルモンの蓄積は、肺胞細胞を取り囲む毛細血管からの輸送と、局所での合成の両方によるものです。現時点では、循環血中のプロラクチン濃度と乳がんの発生率との間に説得力のある相関関係は見つかっていませんが、このホルモンの局所産生が存在するからといって、このホルモンがこれらの腫瘍の発生、あるいは逆にその発生抑制に関与している可能性を完全に排除することはできません。

脳下垂体摘出後も脳脊髄液中にプロラクチンが検出されることから、脳のニューロンによるプロラクチン産生の可能性が示唆されます。脳において、このホルモンは、脳脊髄液の組成の恒常性の維持、アストロサイトに対する細胞分裂促進作用、様々な放出因子および阻害因子の産生制御、睡眠・覚醒周期の変化の調節、摂食行動の修正など、多くの機能を果たすと考えられています。

プロラクチンは皮膚および関連する外分泌腺によって産生され、結合組織線維芽細胞は局所合成の潜在的な供給源となります。この場合、研究者たちはプロラクチンが汗や涙の塩分濃度を調節し、上皮細胞の増殖を刺激し、毛髪の成長を促進すると考えています。

ヒトの胸腺細胞とリンパ球はプロラクチンを合成・分泌することが確立されています。ほぼすべての免疫担当細胞はプロラクチン受容体を発現しています。高プロラクチン血症は、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、自己免疫性甲状腺炎、びまん性中毒性甲状腺腫、多発性硬化症といった自己免疫疾患にしばしば伴います。また、急性骨髄白血病の患者の多くでは、プロラクチン値が正常範囲を超えています。これらのデータは、プロラクチンが免疫調節因子としての役割を果たしていることを示唆しています。

高プロラクチン血症は、おそらく下垂体外起源であり、直腸がん、舌がん、子宮頸がん、肺がんなど、多くの腫瘍性疾患でよく見られます。

慢性高プロラクチン血症は、ゴナドトロピンの周期的な放出を阻害し、黄体形成ホルモン（LH）分泌のピーク頻度と振幅を低下させ、性腺におけるゴナドトロピンの作用を阻害し、性腺機能低下症候群の形成につながります。乳汁漏出はよく見られる症状ですが、必ずしも必ず起こるわけではありません。

病理解剖。トルコ鞍における放射線学的に無傷、あるいは最小限で解釈が曖昧な変化において、微小腺腫が広範囲に発生することを示すデータが多数存在するにもかかわらず、多くの研究者は、視床下部刺激によるプロラクトトロピン増殖によって引き起こされる、いわゆる特発性で機能的な高プロラクチン血症の存在の可能性を認めています。持続性乳汁漏出性無月経症候群の患者の摘出下垂体前葉では、微小腺腫の形成を伴わないプロラクトトロピン増殖がしばしば観察されました。持続性乳汁漏出性無月経症候群の発症につながる、産後の下垂体前葉へのリンパ球浸潤の症例が知られています。この症候群の発症機序については、おそらく様々なバリエーションが考えられます。

光学顕微鏡観察によると、プロラクチノーマの多くは、大きな楕円形の核と凸状の核小体を持つ均一な楕円形または多角形の細胞で構成されています。ヘマトキシリンおよびエオシン染色などの従来の染色法では、プロラクチノーマはしばしば好色性を示します。免疫組織化学検査では、プロラクチンの存在に対する陽性反応が明らかになります。腫瘍細胞は、STH、ACTH、およびLH抗血清に陽性となる場合もあります（これらのホルモンの血清中濃度は正常です）。電子顕微鏡観察に基づくと、プロラクチノーマには2つのサブタイプが区別されます。最も特徴的なのは、まれに顆粒状で、顆粒径は100～300 nm、密顆粒状で、最大600 nmの顆粒を含みます。小胞体とゴルジ体はよく発達しています。カルシウム封入体（微小石灰化物）の存在は、他の種類の腺腫ではこれらの成分が極めて稀であるため、診断を明確にするのに役立ちます。

真性好色性腺腫（ホルモン不活性型下垂体腫瘍）は、腺腫周囲のプロラクチン産生細胞によるプロラクチン過剰分泌により、持続性乳汁漏出性無月経症候群を伴うことがあります。視床下部および下垂体疾患、特に先端巨大症やイツェンコ・クッシング病では、高プロラクチン血症が観察されることがあります。この場合、2種類の細胞からなる腺腫、または複数のホルモンを分泌する多能性腺腫が検出されます。頻度は低くなりますが、異なる細胞型に由来する2つ以上の腺腫が共存している場合や、プロラクチン過剰分泌の原因が下垂体前葉周囲の組織である場合も稀です。

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