アジソン病

アジソン病（原発性または慢性副腎皮質機能不全）は、徐々に進行し、通常は進行性の副腎皮質機能不全です。低血圧、色素沈着など、様々な症状を特徴とし、心血管虚脱を伴う副腎クリーゼにつながることもあります。診断は、血漿ACTH値の上昇と血漿コルチゾール値の低さの検出に基づきます。治療は原因によって異なりますが、一般的にはヒドロコルチゾンの投与が行われますが、場合によっては他のホルモン剤も投与されます。

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疫学

アジソン病は、年間10万人あたり4人が罹患しています。あらゆる年齢層で発症し、男女比はほぼ同程度です。臨床的には、代謝ストレスまたは外傷が主な原因となります。重篤な症状（副腎クリーゼ）の発症に先立って、急性感染症（特に敗血症でよくみられる原因）がみられることがあります。その他の原因としては、外傷、手術、発汗増加によるナトリウム喪失などが挙げられます。

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原因 アジソン病

米国における症例の約70%は特発性副腎萎縮症によるもので、おそらく自己免疫過程によって引き起こされます。残りの症例は、肉芽腫（例：結核）、腫瘍、アミロイドーシス、出血、または炎症性壊死による副腎の破壊が原因です。副腎皮質機能低下症は、グルココルチコイドの合成を阻害する薬剤（例：ケトコナゾール、麻酔薬エトミデート）の投与によっても引き起こされる可能性があります。アジソン病は、糖尿病または多腺性機能不全症候群における甲状腺機能低下症と関連している可能性があります。

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病因

ミネラルコルチコイドとグルココルチコイドの欠乏が観察されます。

ミネラルコルチコイド欠乏症は、主に尿へのNa排泄量の増加とK排泄量の減少をもたらしますが、汗、唾液、消化管への排泄量も減少させます。その結果、血漿Na値が低下し、血漿K値が上昇します。尿濃縮不全と電解質不均衡が相まって、重度の脱水、血漿高張性、アシドーシス、循環血液量の減少、低血圧、そして最終的には循環不全を引き起こします。しかし、ACTH産生障害によって引き起こされる副腎機能不全では、電解質レベルは正常または中程度の変化にとどまることがよくあります。

グルココルチコイド欠乏は低血圧の一因となり、インスリン感受性の変化、炭水化物、脂肪、タンパク質代謝の障害を引き起こします。コルチゾールが欠乏すると、必要な炭水化物はタンパク質から合成されるため、低血糖と肝臓グリコーゲン貯蔵量の減少が起こります。神経筋不全に起因する筋力低下も生じます。感染症、外傷、その他のストレスに対する抵抗力も低下します。

心筋の衰弱と脱水は心拍出量を減少させ、循環不全を呈することがある。血漿コルチゾール濃度の低下はACTH産生の増加と血中βリポトロピン濃度の上昇につながる。βリポトロピンはメラノサイト刺激作用を有し、ACTHとともにアジソン病に特徴的な皮膚および粘膜の色素沈着を引き起こす。したがって、下垂体機能低下の結果として発症する二次性副腎機能不全は、色素沈着を引き起こしない。

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症状 アジソン病

初期症状および徴候には、脱力、疲労、起立性低血圧などがあります。色素沈着は、露出部、そして程度は低いものの露出部以外の部位、特に圧迫点（骨の突出部）、皮膚のしわ、瘢痕、伸筋表面が、びまん的に黒ずむことを特徴とします。黒色の色素斑は、額、顔、首、肩によく見られます。

白斑が現れ、乳首、唇、口腔、直腸、膣の粘膜が青黒く変色します。食欲不振、吐き気、嘔吐、下痢がよく見られます。耐寒性の低下や代謝機能の低下がみられることもあります。めまいや失神が起こることもあります。初期症状は徐々に現れ、非特異的であるため、神経症と誤診されることがよくあります。体重減少、脱水症状、低血圧は、アジソン病の後期に特徴的な症状です。

副腎危機は、重度の無力症、腹部、腰部、脚の痛み、末梢血管不全、そして最終的には腎不全と高窒素血症を特徴とします。

体温は低い場合もありますが、高熱が現れることも珍しくありません。特に、急性感染症が先行している場合はその傾向が顕著です。副腎機能の部分的な喪失（副腎皮質予備能の限界）を有する患者の多くは、生理的ストレス（手術、感染症、熱傷、重篤な疾患など）下で副腎クリーゼを発症します。ショックと発熱が唯一の徴候となる場合もあります。

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診断 アジソン病

副腎機能不全は、臨床症状および徴候に基づいて疑われることがあります。場合によっては、ナトリウム（Na）低値（135 mEq/L未満）、カリウム高値（5 mEq/L超）、重炭酸水素ナトリウム（HCO3）低値_（ 15～20 mEq/L）、高血中尿素などの特徴的な電解質異常が認められた場合にのみ、診断が疑われることがあります。

アジソン病を示唆する検査結果

生化学血液検査	低Na（< 135 mEq/L）。高K（> 5 mEq/L）。血漿Na：K比は30：1。 空腹時血糖値が低い（< 50 mg/dL（< 2.78 mmol/L）） HCO3が低い（ < 20 mEq/L） 血中尿素が高い（> 20 mg/dL（> 7.1 mmol/L））
全血球数	ヘマトクリット値が高い。 白血球減少症。 相対的リンパ球増加症。 好酸球増多症
視覚化	兆候：副腎の石灰化、腎結核、肺結核

研究

血漿コルチゾールおよびACTH濃度の測定をはじめとする臨床検査により、副腎機能不全が確定診断されます。ACTH濃度の上昇（>50 pg/mL）とコルチゾール濃度の低下（<5 mcg/dL (<138 nmol/L)）は、特に重度のストレスやショック状態にある患者において診断に有用です。ACTH濃度の低下（<5 pg/mL）およびコルチゾール濃度の低下は、二次性副腎機能不全を示唆します。ACTH濃度が正常であっても、コルチゾール濃度が極端に低い場合とは必ずしも一致しない可能性があることに留意することが重要です。

ACTHおよびコルチゾール値が正常範囲の境界にあり、臨床所見から副腎機能不全が示唆される場合、特に手術を受ける患者においては、誘発試験を実施すべきである。緊急手術など、時間的な制約がある場合には、ヒドロコルチゾンを経験的に投与し（例：100mgを静脈内または筋肉内に投与）、その後に誘発試験を実施すべきである。

アジソン病は、外因性ACTH投与に対するコルチゾール値の上昇が認められない場合に診断されます。二次性副腎機能不全は、ACTH持続刺激試験、インスリン負荷試験、およびグルカゴン試験によって診断されます。

ACTH刺激試験では、合成ACTH類似体250mcgを静脈内または筋肉内に投与します。（一部の研究者によると、二次性副腎機能不全が疑われる場合は、高用量を投与すると正常な反応が現れることから、250mcgではなく1mcgの低用量を静脈内に投与して試験を実施する必要があります。）グルココルチコイドまたはスピロノラクトンを服用している患者は、試験当日は投与をスキップする必要があります。注射前の正常な血漿コルチゾール値は5～25mcg/dL（138～690mmol/L）で、30～90分以内に2倍の20mcg/dL（552mmol/L）以上に上昇します。アジソン病患者では、正常値が低いか、30分以内に20mcg/dLを超えることはありません。二次性副腎機能不全では、合成ACTHアナログに対する正常な反応がみられる場合があります。しかし、下垂体機能不全は副腎萎縮を引き起こす可能性があるため、下垂体疾患が疑われる場合は、検査前に長時間作用型ACTH 1mgを1日1回、3日間筋肉内投与する必要がある場合があります。

二次性（または三次性 - 視床下部性）副腎機能不全の診断には、持続性ACTH刺激試験が用いられます。ACTHの合成類似体を1mgの用量で筋肉内投与し、コルチゾール値を24時間間隔で測定します。最初の1時間の結果は、短時間試験（最初の1時間の測定）の結果と類似していますが、アジソン病では60分以降はそれ以上上昇しません。二次性および三次性副腎機能不全では、コルチゾール値は24時間以上上昇し続けます。持続性副腎萎縮の場合にのみ、副腎を刺激するために長時間作用型ACTHを投与する必要があります。通常は、まず短時間試験を行い、正常な反応があれば、さらなる検査を検討します。

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差動診断

アジソン病の鑑別診断

色素沈着は、気管支癌、重金属塩（鉄、銀など）中毒、慢性皮膚疾患、ヘモクロマトーシスなどでみられることがあります。ポイツ・イェガース症候群は、頬と直腸の粘膜の色素沈着を特徴とします。色素沈着と白斑の組み合わせがよく見られ、これはアジソン病を示唆する場合もありますが、他の疾患でもみられます。

アジソン病で生じる筋力低下は、神経精神疾患による筋力低下とは異なり、休息によって軽減されます。神経精神疾患による筋力低下は、身体活動よりも朝方に悪化します。ほとんどのミオパチーは、病変の分布、色素沈着の欠如、および特徴的な臨床検査所見によって鑑別できます。

副腎機能不全患者では、糖新生の低下により空腹時低血糖が発現します。一方、インスリン過剰分泌に起因する低血糖患者では、低血糖発作はいつでも起こり得、食欲亢進と体重増加を伴うことが多く、副腎機能は正常です。アジソン病患者における低Na血症は、心疾患や肝疾患（特に利尿薬服用患者）、ADH不適合分泌症候群における低Na血症、塩類喪失性腎炎における低Na血症と鑑別する必要があります。これらの患者は、色素沈着や血中尿素濃度の上昇を伴う高カリウム血症を呈することは稀です。

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処理 アジソン病

通常、コルチゾールの排泄量は早朝に最大となり、夜間に最小となります。そのため、ヒドロコルチゾン（コルチゾール類似体）は、朝に10mg、昼食時にその半分の量、そして夕方に同量を服用します。1日あたりの服用量は通常15～30mgです。夜間の服用は不眠症を引き起こす可能性があるため、避けるべきです。また、アルドステロンの補充として、フルドロコルチゾンを1日1回0.1～0.2mg服用することが推奨されます。適切な用量を選択する最も簡単な方法は、正常なレニン値を達成することです。

正常な水分補給と起立性低血圧がない場合は、適切な補充療法が必要であることを示しています。一部の患者では、フルドロコルチゾンが高血圧を引き起こすことがありますが、これは用量を減らすか、利尿作用のない降圧薬を処方することで改善されます。降圧薬の処方を避けるため、フルドロコルチゾンの用量を低すぎる値に抑える臨床医もいます。

併発疾患（例：感染症）は潜在的に危険であり、極めて慎重に治療する必要があります。罹病中は、ヒドロコルチゾンの用量を倍増する必要があります。経口ヒドロコルチゾン投与中に吐き気や嘔吐がみられる場合は、非経口投与への切り替えが必要です。患者には、プレドニゾロンを追加投与するタイミングと、緊急時にヒドロコルチゾンを非経口投与する方法を指導する必要があります。患者は、ヒドロコルチゾン100mgが充填されたプレフィルドシリンジを携帯する必要があります。副腎クリーゼでは、グルココルチコイドの診断と投与量を記載したブレスレットまたはカードが役立つ場合があります。高温気候など、塩分喪失が重度の場合は、フルドロコルチゾンの用量を増やす必要がある場合があります。

糖尿病が併発している場合は、ヒドロコルチゾンの投与量は 1 日あたり 30 mg を超えてはなりません。超えるとインスリンの必要性が増加します。

副腎危機に対する緊急治療

緊急に援助を提供しなければなりません。

注意: 副腎危機の場合、特に低血糖や低血圧がある状態でグルココルチコイド療法が遅れると、致命的となる可能性があります。

患者の病状が重篤な場合は、ACTH刺激試験による確認は患者の状態が改善するまで延期する必要があります。

ヒドロコルチゾン100mgを30秒かけてジェット気流で静脈内投与し、続いてヒドロコルチゾン100mgを含む0.9%生理食塩水5%ブドウ糖液1リットルを2時間かけて点滴する。さらに、低血圧、脱水、低ナトリウム血症が改善するまで、0.9%生理食塩水が静脈内投与される。水分補給中に血清K値が低下する可能性があり、その場合は補充療法が必要となる。ヒドロコルチゾンは10mg/時で24時間持続投与する。高用量のヒドロコルチゾンを投与する場合、ミネラルコルチコイドは不要である。症状がそれほど重篤でない場合は、ヒドロコルチゾンを50mgまたは100mgで筋肉内投与することができる。ヒドロコルチゾンの初回投与後1時間以内に血圧は回復し、全身状態は改善するはずである。グルココルチコイドの効果が得られるまで、強心薬が必要になることもある。

2回目の24時間では、患者の状態が著しく改善した場合、通常、合計150mgのヒドロコルチゾンが投与され、3日目には75mgが投与されます。その後は、上記の通り、経口ヒドロコルチゾン（15～30mg）とフルドロコルチゾン（0.1mg）の維持量を毎日投与します。回復は、根本的な原因（例：外傷、感染症、代謝ストレス）の治療と適切なホルモン療法に依存します。

ストレス要因の存在下で危機を呈する部分的な副腎機能を持つ患者に対しても、同様のホルモン療法が必要となりますが、水分の必要量ははるかに少なくなる場合があります。

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アジソン病の合併症の治療

脱水症状には、40.6℃を超える発熱が伴う場合があります。特に血圧低下を伴う場合は、解熱剤（例：アスピリン650mg）を経口投与しますが、慎重に行う必要があります。グルココルチコイド療法の合併症には、精神病反応が含まれる場合があります。治療開始から12時間以内に精神病反応が発現した場合は、ヒドロコルチゾンの投与量を血圧と良好な心血管機能を維持できる最小限の量まで減量する必要があります。抗精神病薬は一時的に必要となる場合もありますが、長期間使用すべきではありません。

治療を受ければ、アジソン病によって寿命が縮まることは通常ありません。