グルココルチコイド

臨床実践において、天然のグルココルチコイド - コルチゾンおよびヒドロコルチゾンおよびそれらの合成および半合成誘導体が使用される。フッ素又は塩素イオンの構造中の薬物の有無に応じて、非ハロゲン化グルココルチコイド（プレドニゾン、プレドニゾロン、メチル）およびハロゲン化化合物（トリアムシノロン、デキサメタゾン及びベタメタゾン）に分割されます。

天然グルココルチコイドは、ミネラルコルチコイド活性を有するが、真のミネラルコルチコイドよりも弱い。非ハロゲン化半合成グルココルチコイドはまたミネラルコルチコイド効果を有し、その重症度は天然グルココルチコイドの影響よりも劣る。ハロゲン化薬物では、鉱質コルチコイド活性は事実上存在しない。

天然のグルココルチコイドの構造の意図的な変化は、グルココルチコイド活性の増加および鉱質コルチコイド活性の低下をもたらした。現在、ハロゲン化メタゾン（ベクロメタゾン、デキサメタゾン、モメタゾン）は、最も強力なグルココルチコイド活性である。GCSと様々なエーテル（コハク酸塩およびリン酸塩）との組み合わせは、LSに溶解性およびそれらを非経口的に投与する能力を与える。デポ効果は、水に不溶性の結晶の懸濁液を用いることによって達成される。これらのグルココルチコイドは、吸収が減少し、局所使用に都合がよい。

麻酔および蘇生の実践において、静脈内投与のための水溶性グルココルチコイドが使用される。

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グルココルチコイド：治療の場

薬力学療法（置換療法とは対照的に）のためには、低ミネラルコルチコイド活性を有する薬物を使用することが好ましい。臨床実践で使用されるグルココルチコイドは、主な治療効果の強さ、薬物動態および予定に考慮されなければならない副作用のスペクトルにある程度の違いがある。

グルココルチコイドは、以下の条件下で麻酔および蘇生練習に使用される：大量出血およびそれらの再発を伴う低血圧; 急性心血管機能不全における低血圧;

• 外傷性、出血性
• 感染性毒性ショック;
• （Quinckeの浮腫、急性蕁麻疹、喘息状態、急性毒性 - アレルギー反応など）の治療に使用することができる。
• 麻薬性鎮痛薬または他の薬理学的薬物に対するアレルギー反応;
• 急性副腎不全。

ショック、アレルギー反応、中毒などの状態の緊急治療のために、グルココルチコイドを静脈内投与する。導入は数日間、単一でも繰り返されてもよい。

麻酔中および術後初期のグルココルチコイド使用の主な適応症は、80mmHg未満のSBPの低下である。これは多くの病理学的状態で観察することができる。麻酔の誘導およびその維持中にGCSを静脈内注射すると、最初の用量投与の瞬間から10分以内に複雑な治療のバックグラウンドに対して血行動態の迅速な安定化が達成される。

通常、手術中、グルココルチコイドは広範囲の用量で使用される：プレドニゾロン用量に再計算する場合、20〜100mg。同時に、複雑な治療におけるその使用の有効性は96％に達することができる。少数のケースでのみ、薬は効果がありません。ほとんどの場合、血行力学的効果の欠如は、局所麻酔薬（例えば、トリメカイン）の導入に応答して血圧が低下した患者において観察される。重篤な中毒症の患者では、その保存源の場合にはグルココルチコイドの単回投与の効果がなく、まれに薬物への生物の初期耐性の場合もまれである。

重度の循環障害におけるグルココルチコイド治療効果は、組織灌流、静脈還流の増加、末梢抵抗およびCBの正常化、細胞およびリソソーム膜および他の効果の安定性を増加させることによって実現されます。様々なタイプのショックのためのグルココルチコイドの伝統的な使用にもかかわらず、これらの条件下でのそれらの有効性は証明されていないままである。これは、ショック状態の発達の根底にあり、治療の有効性に影響を与える様々な要因を考慮する複雑さに起因する。これらの状態でのグルココルチコイドの使用は、合併症の矯正の薬理学的症候性兵器全体と併せて実施すべきである。

グルココルチコイドの広範な使用は、外科的介入の麻酔の間に生じるアレルギー反応の治療において見出される。適切な用量のグルココルチコイドの導入に対する/へのアレルギーの重篤な症状発現は、抑制効果を有する。アレルギー疾患におけるグルココルチコイドの作用の開始が遅れている。したがって、例えば、ヒドロコルチゾンの主な生物学的作用は、投与後2〜8時間でしか発症しない。したがって、気管支痙攣を避けるために重度のアレルギー反応を有する患者は、エピネフリンの即時任命を必要とする。

グルココルチコイドは、外科的介入の前および間に発生した副腎不全に対して顕著な効果を発揮する。ヒドロコルチゾン、コルチゾンおよびプレドニゾロンは、補充療法に使用される。

早産児の呼吸窮迫症候群の予防のために、短期間の長期作用性GCSの導入が行われ、この状態からの死亡および合併症の危険性が40〜50％低下する。

作用メカニズムと薬理作用

グルココルチコイド - ホルモン剤、核および細胞構造のレベルで実装された主な効果は、遺伝子発現の特異的調節です。グルココルチコイドは、細胞の細胞質（細胞質受容体）の標的細胞の特異的タンパク質受容体と相互作用する。得られたホルモン受容体複合体は核に移動し、共活性化分子および遺伝子の感受性要素に結合する。リポコルチン-1（アネキシン-1）、IL-10アンタゴニスト、IL-1受容体、核因子の阻害剤カー：結果として、細胞内の遺伝子転写（ゲノム効果）のプロセスと、結果として、抗炎症作用を有するタンパク質の形成速度を増加させることによって活性化、中性エンドペプチダーゼおよび他のものが挙げられる。ステロイドホルモンの効果はすぐにではなく、一定時間（数時間）後に遺伝子発現およびその後のタンパク質合成に必要。しかしながら、グルココルチコイドの多くの効果は、むしろ迅速に現れ、遺伝子の転写を刺激することによってのみ説明することができる。おそらく、それらはグルココルチコイドの外因性効果の結果である。

グルココルチコイドの特別な効果は、転写因子および阻害タンパク質との相互作用にある。最近の規制当局は、サイトカイン遺伝子（IL-1-6、-8、-11、-13、-16-18、腫瘍壊死因子（TNF-α）、顆粒球を含む免疫応答および炎症に関与するいくつかの遺伝子でありますマクロファージコロニー刺激因子、エオタキシン、マクロファージ炎症性タンパク質、単球走化性タンパク質ら）、及びそれらの受容体、接着分子、プロテアーゼなどが挙げられる。この相互作用の結果は、炎症誘発性および免疫調節遺伝子の転写の阻害です。

抗炎症、抗アレルギーおよび免疫抑制作用。グルココルチコイドは、炎症応答の誘発および発達にとって重要であり、それによって過剰な身体反応の抑制を引き起こす様々な因子の産生を阻害する。GCSの作用は、炎症反応の主な参加者、すなわち炎症のメディエーター、血管および炎症の細胞成分を対象とする。グルココルチコイドは、COX-2のホスホリパーゼA2を阻害するリポコルチンの生合成の誘導、ならびに遺伝子発現を阻害することによりプロスタノイドおよびロイコトリエンの産生を減少させます。プロの生産への影響と抗炎症性メディエーターにグルココルチコイドは、リソソーム膜を安定化毛細血管の透過性を減少させ、炎症の滲出期に彼らの顕著な効果を説明しています。リソソーム膜の安定化は、リソソームの限界を超える様々なタンパク質分解酵素の収量の制限をもたらし、組織における破壊的プロセスを防止する。炎症領域における白血球の蓄積が減少し、マクロファージおよび線維芽細胞の活性が低下する。グルココルチコイドは、一般にコラーゲンおよび硬化プロセスの合成に関する線維芽細胞の増殖およびそれらの活性を阻害することにより、炎症の増殖期を抑制することができる。グルココルチコイドの作用下での好塩基球の成熟の阻害は、即時性アレルギーのメディエーターの合成を減少させる。したがって、グルココルチコイドは、炎症応答の早期症状および晩期症状の両方を抑制し、慢性炎症における増殖反応を阻害することができる。

グルココルチコイドの抗炎症効果は非特異的であり、物理的、化学的、細菌性または病理学的な免疫（例えば、過敏症または自己免疫反応）のいずれかの有害な刺激に応答して発症する。GCSの抗炎症効果の非特異的性質は、それが多数の病理学的プロセスに影響を及ぼすのに適している。GCSの作用は炎症性疾患の根底にある原因に影響を及ぼさず、治癒しないが、炎症の臨床症状の抑制は臨床的に非常に重要である。

サイトカインを含む多くの因子が両方の病理学的過程の発達において重要な役割を果たすので、GCSの抗炎症および免疫抑制効果をもたらす機構間に明確な線を描くことは不可能である。

免疫応答性細胞の相互作用を確実にする分子の発現と同様に、調節およびエフェクターサイトカインの産生の破壊は、免疫応答の分解をもたらし、その結果、その不完全性または完全な遮断につながる。グルココルチコイドは、免疫応答の異なる段階を調節するサイトカインの産生を阻害することにより、その発生のどの段階でも免疫応答を等しく効果的にブロックする。

グルココルチコイドは、望ましくない免疫学的反応の結果である疾患の治療において臨床的に重要である。これらの疾患には、主に体液性免疫（蕁麻疹など）の侵害の結果である状態と、細胞性免疫機構（移植拒絶反応など）によって媒介される状態の両方が含まれる。抗体産生の抑制は、非常に高用量のグルココルチコイドのみが投与される場合に生じる。この効果は、治療開始後わずか1週間で観察される。

グルココルチコイドの免疫抑制効果を説明する第2の機構は、エンドヌクレアーゼ細胞の産生の増加である。エンドヌクレアーゼの活性化は、アポトーシスの後期段階、または生理的にプログラムされた細胞死の中心的な事象である。これに応じて、GCSの作用の直接的結果は、多数の細胞、特に白血球の死滅である。グルココルチコイド誘発アポトーシスは、リンパ球、単球、好塩基球、好酸球および肥満細胞に影響する。臨床的に、GCSのアポトーシス誘発効果は、対応するタイプの細胞減少症として現れる。好中球に対するグルココルチコイドの効果は、反対の性質、すなわち、これらの薬物の影響下で、好中球のアポトーシスが抑制され、循環の持続時間が増加し、これが好中球の原因の1つである。しかしながら、グルココルチコイドは、好中球の機能的活性の急激な低下を引き起こす。例えば、GCSの影響下では、好中球は血流を離れる能力（移動の抑圧）を失い、炎症の病巣に浸透する。

ステロイドは、DNAとの直接的な相互作用により、GCSの有害反応の主な原因である代謝調節に関与する酵素の合成を誘導または阻害する。最も望ましくない代謝作用は、すぐには明らかではなく、GCSによる長期の治療でのみである。

炭水化物代謝

GCSの重要な効果の1つは、糖新生に対する刺激効果である。グルココルチコイドは、グリコーゲンの形成および肝臓におけるグルコースの生成を増加させ、インスリンの作用を阻害し、末梢組織におけるグルコースの透過性を低下させる。その結果、高血糖およびグルココルチアが発生することがある。

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タンパク質の代謝

グルココルチコイドはタンパク質の合成を減少させ、その崩壊を増加させるが、これは負の窒素バランスによって明らかになる。この効果は、筋肉組織、皮膚および骨組織において特に顕著である。負の窒素バランスの発現は、体重減少、筋肉の衰弱、皮膚および筋肉の萎縮、脈管、出血である。タンパク質合成の減少は、再生プロセスの遅延の理由の1つである。小児では、骨を含む組織の形成が損なわれ、成長が遅くなる。

脂質代謝

グルココルチコイドは脂肪の再分布を引き起こす。脂肪代謝への影響は四肢領域における局所脂肪分解作用によって現れ、胴体領域における脂肪生成も同時に誘導される。その結果、薬物の体系的使用により、顔、背体、および肢の脂肪量が著しくなり、四肢の脂肪組織が減少する。グルココルチコイドは、脂肪酸およびトリグリセリドの合成を増加させ、高コレステロール血症を引き起こす。

水 - 塩交換

SCSの長期使用は、それらのミネラルコルチコイド活性の実現を導く。腎尿細管の遠位部からのナトリウムイオンの再吸収が増加し、カリウムイオンの管状分泌が増加する。体内のナトリウムイオンの遅延は、BCCの漸進的な増加と血圧の上昇を引き起こす。GCSのミネラルコルチコイド効果は、天然のGCS-コルチゾンおよびヒドロコルチゾンよりも本質的であり、より少ない程度で半合成GCSから生じる。

グルココルチコイドは、胃腸管からのカルシウムの吸収を低減し、低カルシウム血症および高カルシウム尿症を引き起こす可能性が腎臓によってその排泄を増加させる、体内の負のカルシウムバランスを引き起こす傾向があります。カルシウム代謝の長期投与により、タンパク質マトリックスの崩壊と相まって、骨粗鬆症の発症につながる。

正式な血液成分

グルココルチコイドは、血液中の好酸球、単球およびリンパ球の量を減少させる。同時に、赤血球、網状赤血球、好中球および血小板の含量が増加する。これらの変化の大部分は、4〜6時間後に最大重篤度のGCSを服用した後に記録されます（初期状態の回復は24時間後に起こります）。

フィードバックの原則において、グルココルチコイドは、視床下部 - 下垂体 - 副腎系（GGNS）に抑制作用を及ぼし、ACTHの産生を減少させる。この場合、副腎皮質の機能の不全は、グルココルチコイドの急激な回収を伴い得る。副腎不全を発症する危険性は、グルココルチコイドを2週間以上定期的に摂取すると有意に増加する。

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反ストレス行動

グルココルチコイドは体内のストレスに対する抵抗力を高める適応ホルモンです。重度のストレスの条件下では、コルチゾールの産生が有意に（少なくとも10倍）増加する。免疫学的系とGGNSとの関係に関するデータがある。これらの相互作用は、少なくとも、グルココルチコイドの抗ストレス作用の機構の1つを表すことができる。HHHの機能は多くのサイトカイン（IL-1、-2、-6、腫瘍壊死因子TNF-a）によって調節されることが示された。それらのすべてが刺激効果を持っています。多くのものが幅広い効果を持っています。例えば、IL-1は、コルチコトロピン放出ホルモン、視床下部ニューロンの放出を刺激し、直接（グルココルチコイドの放出を増加させる）、下垂体（ACTHの放出を増加させる）および副腎に作用します。同時に、グルココルチコイドは、免疫系の多くの部分の発現、例えばサイトカインの産生を阻害することができる。したがって、HPA軸と免疫系は、ストレス時の二国間の接続を持っており、これらの相互作用は、恒常性の維持において非常に重要で、おそらくあり、炎症反応を展開し、潜在的に生命を脅かす結果から体を守ります。

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許容行動

グルココルチコイドは、他のホルモンの作用に影響を及ぼし、その効果を大きく増強することができる。他の調節ホルモンの影響に対するグルココルチコイドのこのような作用は許容性と呼ばれ、特定の刺激に対する組織の応答を変化させるGCSに起因するタンパク質の合成の変化を反映する。

したがって、少量のグルココルチコイドが、カテコールアミンの脂肪分解作用の有意な増強を引き起こす。グルココルチコイドはまた、カテコールアミンに対するアドレナリン受容体の感受性を高め、アンジオテンシンIIの昇圧作用を高める。このグルココルチコイドは、心臓血管系に強壮効果を発揮すると考えられている。結果として、血管緊張が正常化され、心筋収縮が増大し、毛細管透過性が低下する。対照的に、天然SCSの産生の不十分さは、低いCB、細動脈の拡張およびアドレナリンに対する弱い応答によって特徴付けられる。

グルココルチコイドは、カテコールアミンおよびそれらに血管壁におけるアドレナリン受容体の生合成の増大と関連しているβ-アドレナリン受容体の感受性を復元することによって気管支拡張効果を高めることが示されています。

薬物動態

グルココルチコイドは、単純な拡散によって細胞障壁を十分に通過する小さいサイズの親油性分子である。グルココルチコイドを摂取すると、空腸の上部からよく吸収されます。血液中のステムは、0.5〜1.5時間後に生成される.GCSの効果の発現率および作用持続時間は、薬剤の剤形、溶解度および代謝速度に依存する。

グルココルチコイドは、多くの剤形で製造されている。注射剤の特徴は、グルココルチコイド自体とそれに結合したエステルの両方の性質によるものである。コハク酸塩、ヘミコハク酸塩およびリン酸塩は水溶性であり、迅速ではあるが比較的短期間の効果を有する。それらは/ mと/ inで管理できます。アセテートおよびアセトニドは、微細な結晶性懸濁物であり、水に不溶性であり、数時間ゆっくりと吸収される。水不溶性エステルは、関節腔および関節嚢への挿入を意図している。彼らの行動は4〜8日後に最大に達し、4週間まで続きます。

血漿タンパク質と血液グルココルチコイドフォーム錯体 - アルブミン及びトランスコル。天然のグルココルチコイドは、90％アルブミントランスコルに結合するか - プレドニゾロンバインドを除き、10％、合成グルココルチコイドを優先アルブミン（約60％）と約40％の遊離形態で循環します。25から35パーセントの自由グルココルチコイドは、赤血球や白血球を堆積しました。

生物学的に活性な非タンパク質結合グルココルチコイドのみ。彼らは容易に粘膜を通過し、ジストジェネティックスの障壁を含む。血流および胎盤は、血漿から迅速に除去される。

グルココルチコイドの代謝は、主に肝臓で、部分的には腎臓および他の組織で起こる。肝臓では、グルココルチコイドの水酸化およびグルクロニドまたは硫酸塩とのそれらの結合が存在する。天然ステロイドコルチゾンおよびプレドニゾンは、それぞれヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンの形成による肝臓での代謝後にのみ薬理活性を獲得する。

肝臓における合成GCSの回収およびコンジュゲーションによる代謝は、天然ステロイドと比較して遅い。フッ素または塩素のハロゲンイオンをGCSの構造に導入すると、薬剤の代謝が遅くなり、T1 / 2が延長されます。このため、フッ化GCSの作用は長く持続するが、同時に副腎皮質の機能をより低下させる。

グルココルチコイドは、不活性な代謝産物の形態の糸球体濾過によって、腎臓によって体内から排出される。大部分のSCS（85％）は尿細管に再吸収され、体内から約15％しか排泄されない。腎不全では、用量調整は行われない。

禁忌

関連する禁忌は、GCS治療自体の副作用のスペクトルに含まれる状態である。グルココルチコイドによる治療の期待利益が合併症のリスク増加を上回る場合、絶対禁忌が存在しない。これは、主に緊急事態およびグルココルチコイドの短期間の使用に適用されます。相対禁忌は、長期療法を計画する場合にのみ考慮される。これらには、

• 代償不全の糖尿病;
• 精神病における生産的な症状; 胃及び十二指腸の消化性潰瘍が悪化する段階で; o重度の骨粗鬆症;
• 重度の動脈性高血圧; 重度の心不全;
• 結核の活性型、梅毒; 全身性真菌症および真菌性皮膚病変;
• 急性ウイルス感染;
• 重度の細菌性疾患; 原発性緑内障;
• 妊娠。

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耐性および副作用

一般に、グルココルチコイドは良好な忍容性を有する。多くの点で副作用の可能性は、治療期間および処方用量に依存する。それらは、グルココルチコイドの長期投与（2週間以上）、特に高用量での投与の可能性がより高い。しかし、1〜5日以内に投与された場合、非常に高用量のGCSでさえ、望ましくない効果を引き起こさない。これは、グルココルチコイドの副作用の重要な部分が代謝障害の結果であり、その発症により多くの時間を必要とすることによる。治療は副腎抑制および外因性グルココルチコイドの過剰に関連する他の副作用の開発を引き起こさないグルココルチコイドの非常に低用量を、使用しているため、置換処理も安全であると考えています。

グルココルチコイドによる短期（7-10日以内）の急性中止は、副腎不全の発症を伴わないが、コルチゾン合成の抑制が依然として生じる。グルココルチコイドによる長期間の治療（10〜14日以上）は、薬物の漸減を必要とする。

発達のタイミングおよび頻度によって、グルココルチコイドの副作用は、以下のように分類することができる：

• 治療の初期段階の特徴であり、本質的に避けられないものである：
  • 不眠症;
  • 感情的不安定性;
  • 食欲増加および/または体重増加;
• 遅く、徐々に発展しています（おそらく累積によって）。
  • 骨粗鬆症;
  • 白内障;
  • 遅延成長;
  • 肝臓の脂肪変性;
• まれで予測できない：
  • 精神病;
  • 良性頭蓋内圧高血圧;
  • 緑内障;
  • 硬膜外性脂肪腫症;
  • 膵炎。
  • 開発の条件によれば、私たちは以下を区別することができます：
• 危険因子または他の薬物の毒性作用を有する患者において典型的である：
  • 動脈性高血圧;
  • 高血糖（糖尿病の発症まで）;
  • 胃および十二指腸における潰瘍形成;
  • にきび;
• 高用量の適用および長期間の開発で期待される：
  • "クッシングソイド"外観。
  • 視床下部 - 下垂体 - 副腎系の抑制;
  • 感染症への傾向;
  • 骨壊死;
  • ミオパシー;
  • 貧弱な創傷治癒。

長いT1 / 2を有するグルココルチコイドの合成類似体は、毎日の長い受容において、短いまたは中程度のT1 / 2を有する薬物よりもしばしば副作用を引き起こす。長期療法後に急激に治療を中止すると、副腎皮質がコルチコステロイドを合成する能力が抑制されるため、副腎不全が生じる可能性があります。副腎の機能を完全に回復させるには、2ヶ月から1。5年かかることがあります。

グルココルチコイドの導入に対するアレルギー反応の発現の可能性についての文献には、孤立した報告がある。これらの反応は、薬物形態のステロイド薬の成分または他の薬理学的薬物との可能な相互作用によって引き起こされる可能性がある。

インタラクション

グルココルチコイドは、様々な薬物と相互作用することができる。大部分の場合、これらの相互作用は、グルココルチコイドによる長期の治療でのみ臨床的に重要である。

警告

甲状腺機能低下症、肝硬変、低アルブミン血症、および高齢者および老人の患者では、グルココルチコイドの効果を増強することができる。

グルココルチコイドは胎盤によく浸透します。天然および非フッ素化生成物は一般に胎児にとって安全であり、クッシング症候群の子宮内発達およびGGNSの圧迫につながることはない。

フッ素化グルココルチコイドは、長期使用中に望ましくない反応を引き起こす可能性があります。醜さ。急性副腎不全を予防するために、最後の1.5〜2年間グルココルチコイドを服用した母親は、6時間ごとにヒドロコルチゾンヘミコハク酸塩100mgを追加投与すべきである。

グルココルチコイドが母乳にほとんど浸透しないため、低用量のプレドニゾロン5mgに相当する低用量のグルココルチコイドは、乳児にとって危険ではありません。より高い用量の薬物およびそれらの長期間の使用は、成長遅延およびGHGNの阻害を引き起こし得る。

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