グルココルチコイド

臨床現場では、天然グルココルチコイド（コルチゾン、ヒドロコルチゾン、およびそれらの合成・半合成誘導体）が用いられます。薬剤構造中のフッ素イオンまたは塩素イオンの有無により、グルココルチコイドは非ハロゲン化グルココルチコイド（プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン）とハロゲン化グルココルチコイド（トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン）に分けられます。

天然グルココルチコイドはミネラルコルチコイド活性を有しますが、真のミネラルコルチコイドよりも弱いです。非ハロゲン化半合成グルココルチコイドもミネラルコルチコイド作用を有しますが、その強さは天然グルココルチコイドよりも劣ります。ハロゲン化薬剤は実質的にミネラルコルチコイド活性を有しません。

天然グルココルチコイドの構造を標的とした改変により、グルココルチコイド活性の増強とミネラルコルチコイド活性の減少がもたらされました。現在、ハロゲン化メタゾン（ベクロメタゾン、デキサメタゾン、モメタゾン）が最も強いグルココルチコイド活性を有しています。GCSと様々なエステル（コハク酸塩およびリン酸塩）を組み合わせることで、薬剤の溶解性が向上し、非経口投与が可能になります。デポ効果は、水に不溶性の結晶懸濁液を使用することで得られます。これらのグルココルチコイドは吸収性が低く、局所投与に適しています。

麻酔科および蘇生科の診療では、水溶性グルココルチコイドが静脈内投与に使用されます。

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グルココルチコイド：治療における位置づけ

薬力学的療法（補充療法とは対照的に）では、ミネラルコルチコイド活性の低い薬剤を使用することが望ましい。臨床現場で使用されるグルココルチコイドは、主な治療効果の強さ、薬物動態、および副作用の範囲において一定の差異があり、処方時にはこれらを考慮する必要がある。

グルココルチコイドは、麻酔科および蘇生の現場で、大量出血およびその再発時の低血圧、急性心血管不全時の低血圧などの症状に使用されます。

• 外傷性、出血性
• 感染性毒性ショック;
• アレルギー反応またはアナフィラキシー反応（クインケ浮腫、急性蕁麻疹、喘息状態、急性中毒性アレルギー反応など）
• 麻薬性鎮痛剤またはその他の薬理学的薬物に対するアレルギー反応。
• 急性副腎機能不全。

ショック、アレルギー反応、中毒などの緊急治療には、グルココルチコイドを静脈内投与します。投与は単回または数日間にわたって繰り返し行われます。

麻酔中および術後早期におけるグルココルチコイドの使用の主な適応症は、収縮期血圧（SBP）が80mmHg未満に低下することであり、これは多くの病態で観察されます。麻酔導入時および維持期におけるグルココルチコイドの静脈内投与により、初回投与から10分以内に、複雑な治療を背景とした血行動態の迅速な安定化が可能になります。

通常、手術中はグルココルチコイドが幅広い用量で使用されます。プレドニゾロン換算で20～100mgです。同時に、複合療法におけるグルココルチコイドの使用有効性は96％に達する可能性があります。薬剤が効果を発揮しないのはごく少数のケースのみです。多くの場合、血行動態への影響がないのは、局所麻酔薬（トリメカインなど）の投与に反応して血圧が低下した患者です。重度の中毒（中毒の原因が残っている場合）の患者、およびまれに薬物に対する初期の耐性がある患者では、グルココルチコイドの単回投与では効果が認められていません。

重度の循環器疾患において、グルココルチコイドの治療効果は、組織灌流の増加、静脈流出量の増加、末梢抵抗および脈拍数の正常化、細胞膜およびリソソーム膜の安定化などを通じて実現されます。グルココルチコイドは様々なタイプのショックにおいて伝統的に使用されてきましたが、これらの疾患におけるその有効性は未だ証明されていません。これは、ショック状態の発生に深く関わり、治療効果に影響を与える様々な因子を全て考慮することが困難であるためです。これらの疾患におけるグルココルチコイドの使用は、合併症の改善のためのあらゆる薬理学的対症療法と組み合わせて行う必要があります。

グルココルチコイドは、外科的介入の麻酔補助中に生じるアレルギー反応の治療に広く使用されています。重度のアレルギー症状に対しては、適切な量のグルココルチコイドを静脈内投与することで抑制効果が得られます。アレルギー疾患におけるグルココルチコイドの作用発現は遅延します。例えば、ヒドロコルチゾンの主な生物学的作用は、投与後2～8時間でのみ発現します。したがって、重度のアレルギー反応を示す患者には、気管支痙攣を回避するために、直ちにエピネフリンを投与する必要があります。

グルココルチコイドは、外科的介入前および介入中に発症した副腎機能不全に顕著な効果を発揮します。補充療法には、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾロンが使用されます。

長期作用型 GCS の短期投与は、未熟児の呼吸窮迫症候群を予防するために使用され、この症状による死亡および合併症のリスクを 40 ～ 50% 低減します。

作用機序と薬理効果

グルココルチコイドは、細胞の核構造レベルで主な作用を発揮し、特定の遺伝子の発現を調節するホルモン剤です。グルココルチコイドは、細胞の細胞質にある標的細胞の特定のタンパク質受容体（細胞質受容体）と相互作用します。結果として生じるホルモン受容体複合体は核に移行し、共活性化分子および遺伝子の感受性分子と結合します。その結果、細胞内で遺伝子転写プロセスが活性化され（ゲノム効果）、抗炎症作用を持つタンパク質の生成速度が上昇します。これらのタンパク質には、リポコルチン-1（アネキシン-1）、IL-10、IL-1受容体拮抗薬、核因子CARR阻害薬、中性エンドペプチダーゼなどがあります。ステロイドホルモンの効果はすぐに現れるのではなく、遺伝子発現とその後の特定タンパク質の合成に必要な一定時間（数時間）後に現れます。しかし、グルココルチコイドの効果の多くは非常に急速に発現するため、遺伝子転写の刺激によってのみ説明でき、グルココルチコイドのゲノム外効果によるものである可能性が高いと考えられます。

グルココルチコイドのゲノム外効果は、転写因子および阻害タンパク質との相互作用によって構成されます。後者は、サイトカイン遺伝子（IL-1-6、-8、-11、-13、-16-18、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エオタキシン、マクロファージ炎症性タンパク質、単球走化性タンパク質など）やそれらの受容体、接着分子、プロテアーゼなど、免疫応答および炎症に関与する複数の遺伝子の調節因子です。この相互作用の結果、炎症誘発性遺伝子および免疫調節性遺伝子の転写が阻害されます。

抗炎症作用、抗アレルギー作用、免疫抑制作用。グルココルチコイドは、炎症反応の開始と発達に不可欠な多くの因子の産生を抑制し、それによって身体の過剰な反応を抑制します。グルココルチコイドの作用は、炎症反応の主要な参加者である炎症メディエーター、炎症の血管および細胞成分を標的としています。グルココルチコイドは、プロスタノイドとロイコトリエンの産生を抑制し、ホスホリパーゼA2を阻害するリポコルチン生合成の誘導とCOX-2遺伝子の発現を抑制します。グルココルチコイドは、炎症誘発性および抗炎症メディエーターの産生に作用することで、リソソーム膜を安定化し、毛細血管透過性を低下させます。これが、炎症の滲出期に対する顕著な効果を説明しています。リソソーム膜の安定化は、リソソームを越えて放出される様々なタンパク質分解酵素を制限し、組織における破壊プロセスを防ぎます。炎症部位における白血球の集積が減少し、マクロファージと線維芽細胞の活性が低下します。グルココルチコイドは、線維芽細胞の増殖、ならびにコラーゲン合成および硬化プロセス全般に関わる線維芽細胞の活性を阻害することで、炎症の増殖期を抑制することができます。グルココルチコイドの作用下で好塩基球の成熟が阻害されることで、即時型アレルギーメディエーターの合成が減少します。このように、グルココルチコイドは炎症反応の早期および後期の症状を抑制し、慢性炎症における増殖反応を阻害することができます。

グルココルチコイドの抗炎症作用は非特異的であり、物理的、化学的、細菌性、あるいは過敏症や自己免疫反応といった病的な免疫刺激など、あらゆる損傷刺激に反応して発現します。グルココルチコイドの抗炎症作用の非特異的な性質は、多くの病理学的プロセスに影響を及ぼすのに適しています。グルココルチコイドの作用は炎症性疾患の根底にある原因に作用するわけではなく、炎症を治癒させることもありませんが、炎症の臨床症状の抑制は臨床的に非常に重要です。

GCS の抗炎症効果と免疫抑制効果をもたらすメカニズムを明確に区別することは不可能です。なぜなら、サイトカインを含む多くの因子が、両方の病理学的プロセスの発達において重要な役割を果たしているからです。

制御性サイトカインおよびエフェクターサイトカインの産生、ならびに免疫担当細胞の相互作用を担う分子の発現の阻害は、免疫応答の調節異常を招き、結果として免疫応答の不完全化または完全な阻害につながります。グルココルチコイドは、免疫応答の様々な段階を制御するサイトカインの産生を阻害することで、免疫応答の発達段階のいずれにおいても、免疫応答を同様に効果的に阻害します。

グルココルチコイドは、望ましくない免疫反応に起因する疾患の治療において、臨床的に極めて重要です。これらの疾患には、主に体液性免疫に起因する疾患（蕁麻疹など）と細胞性免疫機構を介した疾患（移植拒絶反応など）の両方が含まれます。抗体産生の抑制は、グルココルチコイドを非常に高用量で投与した場合にのみ起こり、この効果は治療開始から1週間後にのみ観察されます。

グルココルチコイドの免疫抑制作用を説明する2つ目のメカニズムは、細胞内におけるエンドヌクレアーゼの産生増加です。エンドヌクレアーゼの活性化は、アポトーシス、つまり生理的なプログラム細胞死の後期段階における中心的なイベントです。したがって、グルココルチコイドの作用の直接的な結果は、多数の細胞、特に白血球の死です。グルココルチコイド誘導性アポトーシスは、リンパ球、単球、好塩基球、好酸球、および肥満細胞に影響を与えます。臨床的には、グルココルチコイドのアポトーシス誘発作用は、対応する種類の血球減少症として現れます。グルココルチコイドの好中球に対する作用は逆であり、これらの薬剤の影響下では好中球のアポトーシスが抑制され、その循環時間が延長します。これが好中球増加症の原因の一つです。しかし、グルココルチコイドは好中球の機能活性を急激に低下させます。例えば、グルココルチコイドの影響下では、好中球は血流から離脱する能力（遊走阻害）を失い、炎症部位に侵入します。

ステロイドはDNAと直接相互作用するため、代謝調節に関与する酵素の合成を誘導または阻害します。これがGCSの副作用の主な原因です。代謝に関する副作用の多くはすぐに現れるのではなく、GCS療法を長期間継続することで初めて現れます。

炭水化物代謝

GCSの重要な作用の一つは、糖新生の促進作用です。グルココルチコイドは、肝臓におけるグリコーゲンの生成とグルコース産生を促進し、インスリンの作用を阻害し、末梢組織におけるグルコースの膜透過性を低下させます。その結果、高血糖や糖尿が生じる可能性があります。

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タンパク質代謝

グルココルチコイドはタンパク質合成を抑制し、分解を促進します。その結果、窒素バランスが悪化します。この影響は特に筋肉組織、皮膚、骨組織で顕著です。窒素バランスの悪化は、体重減少、筋力低下、皮膚および筋肉の萎縮、線条、出血などの症状を引き起こします。タンパク質合成の低下は、再生プロセスの遅延の原因の一つです。小児では、骨組織を含む組織形成が阻害され、成長が遅くなります。

脂質代謝

グルココルチコイドは脂肪の再分配を引き起こします。脂肪代謝への影響は、四肢における局所的な脂肪分解作用として現れ、一方、体幹においては脂肪生成が誘導されます。その結果、薬剤を体系的に使用すると、顔面、背部、肩に多量の脂肪が蓄積し、四肢の脂肪組織が減少します。グルココルチコイドは脂肪酸とトリグリセリドの合成を促進し、高コレステロール血症を引き起こします。

水塩代謝

GCSの長期投与は、そのミネラルコルチコイド作用の発現につながります。尿細管遠位部からのナトリウムイオンの再吸収が増加し、尿細管からのカリウムイオンの排泄が増加します。体内にナトリウムイオンが滞留すると、BCC（骨髄細胞容積）が徐々に増加し、血圧が上昇します。GCSのミネラルコルチコイド作用は、天然GCS（コルチゾンおよびヒドロコルチゾン）に多く見られ、半合成GCSにはそれほど強くありません。

グルココルチコイドは体内のカルシウムバランスを悪化させる傾向があり、消化管からのカルシウム吸収を減少させ、腎臓からの排泄を増加させることで、低カルシウム血症や高カルシウム尿症を引き起こす可能性があります。長期投与では、カルシウム代謝障害とタンパク質マトリックスの破壊が相まって骨粗鬆症の発症につながります。

血液の形成要素

グルココルチコイドは、血液中の好酸球、単球、リンパ球の数を減少させます。同時に、赤血球、網状赤血球、好中球、血小板の含有量が増加します。これらの変化のほとんどは、グルココルチコイドを1回服用しただけでも観察され、4～6時間後に最大の効果が現れます。24時間後には元の状態に戻ります。グルココルチコイドを長期投与した場合、血液像の変化は1～4週間持続します。

フィードバック原理によれば、グルココルチコイドは視床下部-下垂体-副腎系（HPAS）に抑制作用を及ぼし、ACTH産生を減少させます。その結果、グルココルチコイドの急激な中止により副腎皮質機能不全が発現する可能性があります。2週間以上グルココルチコイドを定期的に使用すると、副腎機能不全を発症するリスクが大幅に高まります。

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抗ストレス効果

グルココルチコイドは、体のストレス抵抗力を高める適応ホルモンです。重度のストレス下では、コルチゾールの産生が大幅に増加します（少なくとも10倍）。免疫系とHPA軸の間には関連性があるという証拠があります。これらの相互作用は、グルココルチコイドの抗ストレス効果のメカニズムの少なくとも1つを表している可能性があります。HPA軸の機能は、多くのサイトカイン（IL-1、IL-2、IL-6、腫瘍壊死因子TNF-α）によって制御されていることが示されています。それらはすべて刺激効果を持っています。多くのサイトカインは、幅広い効果を持っています。例えば、IL-1は視床下部ニューロンによる副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンの放出を刺激し、下垂体（ACTHの放出を増加）および副腎（グルココルチコイドの放出を増加）に直接作用します。同時に、グルココルチコイドはサイトカインの産生など、免疫系の多くの機能を阻害する能力があります。したがって、HPA軸と免疫系はストレス下でも双方向のコミュニケーションを維持しており、これらの相互作用は恒常性の維持と、広範な炎症反応による生命を脅かす可能性のある結果から体を守る上で重要であると考えられます。

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許容アクション

グルココルチコイドは他のホルモンの作用に影響を与え、その効果を著しく増強することがあります。グルココルチコイドが他の調節ホルモンの作用に及ぼすこの影響は許容作用と呼ばれ、グルココルチコイドによって引き起こされるタンパク質合成の変化を反映しており、特定の刺激に対する組織の反応を変化させます。

このように、少量のグルココルチコイドはカテコラミンの脂肪分解作用を著しく増強します。また、グルココルチコイドはアドレナリン受容体のカテコラミンに対する感受性を高め、アンジオテンシンIIの昇圧作用を増強します。このため、グルココルチコイドは心血管系に強壮作用を有すると考えられています。その結果、血管緊張は正常化し、心筋収縮力は増加し、毛細血管透過性は低下します。一方、天然グルココルチコイドの産生が不十分な場合、心拍出量（SV）は低下し、細動脈は拡張し、アドレナリンに対する反応は弱くなります。

グルココルチコイドはカテコールアミンの気管支拡張作用を増強し、ベータアドレナリン受容体のカテコールアミンに対する感受性を回復させることが示されており、これは血管壁におけるアドレナリン受容体の生合成の増加と関係しています。

薬物動態

グルココルチコイドは、単純な拡散によって細胞バリアを容易に通過する小さな親油性分子です。経口摂取すると、グルココルチコイドは上部小腸から良好に吸収されます。血中Cmaxは0.5～1.5時間で到達します。グルココルチコイドの効果発現速度と作用持続時間は、薬剤の剤形、溶解性、代謝速度に依存します。

グルココルチコイドは様々な剤形で製造されています。注射剤の特徴は、グルココルチコイド自体とそれに結合したエステルの両方の特性によって決まります。コハク酸塩、ヘミスクシネート、リン酸塩は水溶性で、効果は速やかですが、比較的短期間です。筋肉内および静脈内投与が可能です。酢酸塩およびアセトニドは微細結晶懸濁液で、水に不溶性であり、数時間かけてゆっくりと吸収されます。水不溶性エステルは、関節腔および関節袋への投与を目的としています。その効果は4～8日後に最大となり、最長4週間持続します。

血液中で、グルココルチコイドは血漿タンパク質（アルブミンおよびトランスコルチン）と複合体を形成します。天然グルココルチコイドはトランスコルチンに90%、アルブミンに10%結合しますが、合成グルココルチコイド（プレドニゾロンを除く）は主にアルブミン（約60%）に結合し、約40%は遊離型で循環します。遊離型グルココルチコイドは、赤血球および白血球に25～35%沈着します。

非タンパク質結合型グルココルチコイドのみが生物学的に活性であり、粘膜や血液脳関門、胎盤関門などの組織血球関門を容易に通過し、血漿から速やかに排出されます。

グルココルチコイドの代謝は主に肝臓で起こり、一部は腎臓やその他の組織でも起こります。肝臓では、グルココルチコイドは水酸化され、グルクロン酸抱合体または硫酸抱合体を形成します。天然ステロイドであるコルチゾンとプレドニゾンは、肝臓で代謝されてそれぞれヒドロコルチゾンとプレドニゾロンになった後に初めて薬理活性を獲得します。

合成GCSは、肝臓における還元および抱合による代謝が天然ステロイドに比べて遅くなります。GCSの構造にフッ素または塩素のハロゲンイオンが導入されると、薬物の代謝が遅くなり、T1/2が延長します。これにより、フッ素化GCSの効果はより長く持続しますが、同時に副腎皮質機能の抑制がより強くなります。

グルココルチコイドは、腎臓の糸球体濾過によって不活性代謝物の形で体外に排泄されます。グルココルチコイドの大部分（85%）は尿細管で再吸収され、体外に排泄されるのは約15%のみです。腎不全の場合でも、投与量は調整されません。

禁忌

相対的禁忌とは、グルココルチコイド療法自体の副作用の範囲に含まれる状態です。グルココルチコイド治療から期待される利益が合併症のリスク増加を上回る場合、絶対的禁忌はありません。これは主に緊急事態とグルココルチコイドの短期使用に適用されます。相対的禁忌は、長期治療を計画する場合にのみ考慮されます。相対的禁忌には以下が含まれます。

• 非代償性糖尿病;
• 精神疾患の生産的症状、急性期の胃潰瘍および十二指腸潰瘍、重度の骨粗鬆症。
• 重度の動脈性高血圧、重度の心不全。
• 活動性結核、梅毒、全身性真菌症および真菌性皮膚病変。
• 急性ウイルス感染症;
• 重度の細菌性疾患、原発性緑内障
• 妊娠。

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忍容性と副作用

一般的に、グルココルチコイドは忍容性に優れています。副作用の発生確率は、治療期間と処方量に大きく依存します。グルココルチコイドを長期（2週間以上）投与する場合、特に高用量投与の場合、副作用の発生確率は高くなります。しかし、1～5日間の高用量投与であっても、グルココルチコイドを非常に高用量で投与しても、副作用は発生しません。これは、グルココルチコイドの副作用の大部分が代謝障害によるものであり、発現にはより長い時間を要するためです。補充療法も安全であると考えられています。治療にはごく少量のグルココルチコイドが使用されるため、副腎機能の抑制や、過剰な外因性グルココルチコイドに関連するその他の副作用の発生を抑制しません。

短期（7～10日間）のグルココルチコイド療法を突然中止しても、急性副腎機能不全は発症しませんが、コルチゾン合成の抑制はある程度起こります。より長期（10～14日間以上）のグルココルチコイド療法では、薬剤を徐々に中止する必要があります。

グルココルチコイドの副作用は、発現する時期と頻度に応じて、次のように分けられます。

• 治療の初期段階に特徴的であり、本質的に避けられないもの：
  • 不眠症;
  • 感情の不安定さ;
  • 食欲の増加および/または体重増加;
• 遅くて徐々に発達している（おそらく蓄積による）：
  • 骨粗鬆症;
  • 白内障;
  • 成長遅延;
  • 脂肪肝疾患;
• 稀で予測不可能:
  • 精神病;
  • 良性頭蓋内圧亢進症;
  • 緑内障;
  • 硬膜外脂肪腫症;
  • 膵炎。
  • 開発条件に応じて、次のように区別できます。
• リスク因子または他の薬剤の毒性作用を有する患者に典型的：
  • 動脈性高血圧;
  • 高血糖（糖尿病の発症まで）
  • 胃および十二指腸の潰瘍;
  • ニキビ;
• 高用量で長期間にわたって発症すると予想されるもの：
  • 「クッシング様」の外観;
  • 視床下部-下垂体-副腎系の抑制;
  • 感染症に対する感受性;
  • 骨壊死;
  • ミオパシー;
  • 傷の治りが悪い。

T1/2が長い合成グルココルチコイドアナログは、長期間毎日服用した場合、T1/2が短いまたは中程度の薬剤よりも副作用が起こりやすくなります。長期投与後に突然投与を中止すると、副腎皮質におけるコルチコステロイドの合成能力が抑制されるため、急性副腎機能不全を引き起こす可能性があります。副腎機能の完全な回復には2ヶ月から1年半かかる場合があります。

文献には、グルココルチコイドの投与によりアレルギー反応が発生する可能性に関する報告が散発的に存在します。これらの反応は、ステロイド薬の剤形の成分、あるいは他の薬理学的薬剤との相互作用によって引き起こされる可能性があります。

交流

グルココルチコイドは多くの薬剤と相互作用を起こす可能性があります。ほとんどの場合、これらの相互作用は長期のグルココルチコイド療法中にのみ臨床的に重要となります。

注意事項

甲状腺機能低下症、肝硬変、低アルブミン血症の患者、および高齢者や老齢患者では、グルココルチコイドの効果が増強される可能性があります。

グルココルチコイドは胎盤への浸透性に優れています。天然由来および非フッ素系の製剤は一般的に胎児にとって安全であり、子宮内クッシング症候群の発症やHPA軸の抑制を引き起こすことはありません。

フッ素化グルココルチコイドは、長期にわたって服用すると、変形などの副作用を引き起こす可能性があります。過去1.5～2年間グルココルチコイドを服用していた女性が出産する場合は、急性副腎機能不全を予防するため、ヒドロコルチゾンヘミスクシネート100mgを6時間ごとに追加投与する必要があります。

授乳中は、プレドニゾロン5mgに相当する低用量のグルココルチコイドは、グルココルチコイドが母乳中にほとんど移行しないため、乳児にとって危険ではありません。高用量の薬剤を長期にわたって使用すると、成長遅延やHPA軸の抑制を引き起こす可能性があります。

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