自己免疫性リンパ増殖症候群

自己免疫性リンパ増殖性症候群（ALPS）は、Fasを介したアポトーシスの先天的欠陥によって引き起こされる疾患です。1995年に報告されましたが、1960年代から、同様の表現型を持つ疾患がCanaLe-Smith症候群として知られています。

この疾患は、慢性の非悪性リンパ増殖症と高ガンマグロブリン血症を特徴とし、さまざまな自己免疫疾患と併発することがあります。

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病因

アポトーシス、すなわち生理的細胞死は、生体の恒常性を維持するための不可欠なメカニズムの一つです。アポトーシスは、様々なシグナル伝達機構の活性化の結果として発生します。Fas受容体（CD95）が対応するリガンド（Fasリガンド、FasL）との相互作用中に活性化されることで誘導されるアポトーシスは、造血系および免疫系の調節において特別な役割を果たします。Fasは様々な造血細胞に存在し、Fas受容体の高発現は活性化リンパ球の特徴です。Faslは主にCD8+ Tリンパ球によって発現されます。

Fas受容体の活性化は、一連の細胞内プロセスを連続的に引き起こし、細胞核の崩壊、DNAの変性、そして細胞膜の変化を引き起こします。これらの変化により、細胞膜は複数の断片に分解されますが、リソソーム酵素は細胞外に放出されず、炎症も誘発されません。カスパーゼ8やカスパーゼ10を含む、カスパーゼと呼ばれる複数の酵素が、アポトーシスシグナルの核への伝達に関与しています。

Fasを介したアポトーシスは、体細胞変異を持つ細胞、自己反応性リンパ球、そして正常な免疫応答において役割を果たしたリンパ球の排除において重要な役割を果たします。Tリンパ球のアポトーシスが阻害されると、活性化T細胞に加え、T細胞受容体α/β鎖（TCRa/β）を発現するがCD4分子もCD8分子も持たない、いわゆるダブルネガティブTリンパ球が増加します。プログラムB細胞死の欠陥とインターロイキン10（IL-10）レベルの上昇が相まって、高ガンマグロブリン血症を引き起こし、自己反応性Bリンパ球の生存率を高めます。臨床的には、血液およびリンパ器官におけるリンパ球の過剰な蓄積、自己免疫反応および腫瘍増殖のリスク増加などが挙げられます。

これまでに、アポトーシス不全とALLの発症につながるいくつかの分子欠陥が特定されています。これらは、Fas、FasL、カスパーゼ8、およびカスパーゼ10遺伝子の変異です。

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症状 自己免疫性リンパ増殖症候群。

ALPSは、臨床症状の程度と経過の重症度に大きなばらつきがあることを特徴とし、臨床症状の発現年齢も症状の重症度に応じて変動します。ALPSと診断された成人期に自己免疫症状が初めて発現した症例が知られています。リンパ増殖症候群の症状は、出生時から、すべてのリンパ節群（末梢、胸腔内、腹腔内）の肥大、脾臓、そして多くの場合肝臓の肥大という形で現れます。リンパ器官の大きさは生涯にわたって変化する可能性があり、時には併発感染症でその肥大が認められることもあります。リンパ節は正常な硬さで、時には密度が高く、無痛です。末梢リンパ節の肥大を伴うリンパ腫を模倣した過形成症候群の重篤な症状の症例が知られており、頸部の変形、胸腔リンパ節の肥大、圧迫症候群および呼吸不全の発症につながります。肺へのリンパ浸潤が報告されています。しかし、多くの場合、過形成症候群の症状はそれほど劇的ではなく、医師や親に気づかれないままです。脾腫の程度も非常に多様です。

疾患の重症度は、主にあらゆる年齢で発症する可能性のある自己免疫症状によって決定されます。最も多くみられるのは、好中球減少症、血小板減少症、溶血性貧血といった様々な免疫性血液疾患で、これらは二期性または三期性の血球減少症として併発することがあります。免疫性血球減少症は単発的に発症する場合もありますが、慢性化または再発するケースが多く見られます。

その他の稀な自己免疫症状としては、自己免疫性肝炎、関節炎、唾液腺炎、炎症性腸疾患、結節性紅斑、脂肪織炎、ぶどう膜炎、ギルタン・バレー症候群などが挙げられます。さらに、感染過程を伴わない蕁麻疹様、微熱性、または発熱といった様々な皮膚発疹が観察されることもあります。

自己免疫性リンパ増殖症候群の患者は、一般集団と比較して悪性腫瘍の発生率が高くなります。血芽球腫、リンパ腫、固形腫瘍（肝癌および胃癌）の症例が報告されています。

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フォーム

1999年に、アポトーシス障害の種類に基づいて自己免疫リンパ増殖症候群の作業分類が提案されました。

• ALP5 0 - Fas/CD95 遺伝子のホモ接合ヌル変異 (ホモ接合ヌル変異) に起因する CD95 の完全な欠損。
• ALPS I - Fas 受容体を介したシグナル伝達の欠陥。
  • この場合、ALPS1a は Fas 受容体の欠陥 (Fas 遺伝子のヘテロ接合性変異) の結果です。
  • ALPS 1b は、対応する遺伝子 FASLG/CD178 の変異に関連する Fas リガンド (FasL) の欠陥の結果です。
  • ALPS Ic は、FA5LG/CD178 遺伝子で新たに特定されたホモ接合変異の結果です。
• ALPS II - 細胞内シグナル伝達の欠陥（カスパーゼ 10 遺伝子の変異 - ALPS IIa、カスパーゼ 8 遺伝子の変異 - ALPS IIb）
• ALPS III - 分子欠陥は特定されませんでした。

継承の種類

CD95の完全欠損であるALPS0型は、これまでごく少数の患者で報告されています。ヘテロ接合性の家族にはALPS表現型が見られないため、常染色体劣性遺伝が提唱されています。しかしながら、ALPS0型家系からの未発表データは、この仮説と完全には一致していません。科学者たちは、変異の全てではないにしても、多くが優性遺伝であり、ホモ接合性の場合にはより重篤な疾患表現型を引き起こすことを明らかにしています。

ALPSタイプIの遺伝様式は常染色体優性で、浸透度は不完全、表現度はさまざまです。特に、ALPS1aでは、両方の対立遺伝子でFas遺伝子のさまざまな変異が決定されるホモ接合性または複合ヘテロ接合性の症例が報告されています。これらの症例は、出生前または新生児期の症状（胎児水腫、肝脾腫、貧血、血小板減少症）を伴う重篤な経過を特徴としていました。さらに、臨床症状の重症度とFas遺伝子の変異の種類との間に相関関係が見られ、細胞内ドメインの変異ではより重篤な経過を特徴としています。合計で、世界中で70名を超えるALPS1a患者が報告されています。FasL変異は、全身性エリテマトーデスおよび慢性リンパ増殖症の臨床症状を示す患者で初めて報告されました。表現型は古典的な自己免疫リンパ増殖性症候群（ALPS）の基準を完全には満たしていなかったものの（ダブルネガティブT細胞および脾腫は認められなかった）、ALPS 1bに分類されました。FasL遺伝子（細胞外ドメイン）における最初のホモ接合性変異A247Eは、2006年にDel-Rey Mらによって、非致死性ALPS患者において報告されました。これは、Fas/FasL相互作用においてFasL C0OH末端ドメインが重要な役割を担っていることを示唆しています。著者らは、ALPS 1cサブグループを現在の自己免疫リンパ増殖性症候群の分類に含めることを提案しています。

ALPS タイプ II は常染色体劣性遺伝で、このタイプの疾患の患者の多くは、Fas 媒介アポトーシスの障害を含む典型的な臨床的および免疫学的 ALPS を示し、その実行にはカスパーゼ 8 (TCR および BCR 相互作用のレベルで細胞間シグナル伝達の初期段階に関与) とカスパーゼ 10 (リンパ球アポトーシスを誘発する既知のすべての受容体レベルでアポトーシス カスケードに関与) の両方が関与しています。

30名を超える患者が、高ガンマグロブリン血症や血中のダブルネガティブT細胞レベルの上昇など、ALPSの中等度の臨床像を示し、ALPSタイプIII（この症候群の名称）の患者の活性化リンパ球は、in vitroでFas媒介経路の正常な活性化を示し、分子レベルの欠陥は見つかりませんでした。この疾患は、Trail-R、DR3、またはDR6を介した経路など、他のアポトーシス経路の障害によって引き起こされる可能性があります。興味深いのは、NK活性が著しく低下したALPSタイプIIIの患者におけるパーフォリン遺伝子（PRF1）のN252S変異に関するR. Qementiの観察です。著者は、ALPS患者におけるN252Sの検出頻度（25名中2名）とコントロール群における検出頻度（330名中1名）の有意差は、イタリア人集団におけるALPSの発症との関連を示唆していると指摘しています。一方、F. Rieux-Laucatは、このPRF1変異のバリアントを健常者の18%とALPS患者の10%で検出したと報告している（未発表データ）。さらに、N252S多型に加えて、ALPS患者とその健康な父親においてFas遺伝子の変異も発見した。F. Rieux-Laucatによれば、この変異は、R. QementiがALPS（Fas変異）および大細胞Bリンパ腫の患者においてやや以前に報告したパーフォリン遺伝子のヘテロ接合性変異N252Sが病原性を持たないことを示している。したがって、ALPS III型の原因に関する疑問は、今日でも未解決のままである。

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診断 自己免疫性リンパ増殖症候群。

リンパ増殖症候群の徴候の一つとして、末梢血および骨髄中のリンパ球絶対数の増加が挙げられます。リンパ球数はBリンパ球とTリンパ球の増加により増加しますが、場合によっては、いずれかの亜集団のみにより増加することもあります。

末梢血中のCD3+CD4-CD8-TCRa/b表現型を有するダブルネガティブリンパ球の含有量の増加が特徴的です。これらの細胞は骨髄、リンパ節、および臓器のリンパ球浸潤にも認められます。

リンパ球上の CD95 (Fas 受容体) の発現低下は、自己免疫リンパ増殖症候群の診断基準にはなりません。これは、細胞内ドメインの変異を伴う一部の Fas 欠陥や、ALPS II 型および III 型では、CD95 の発現レベルが正常範囲内に留まる可能性があるためです。

自己免疫性リンパ増殖症候群の典型的な症状は、高免疫グロブリン血症です。これは、免疫グロブリンの全体および個々のクラスのレベルが上昇することによって引き起こされます。上昇の程度は様々です。

低免疫グロブリン血症を伴う自己免疫性リンパ増殖症候群（ALPS）の散発例がありますが、その性質は不明です。免疫不全はALPS IIb型患者に多く見られますが、ALPS Ia型でも報告されています。

患者は、血液細胞に対する抗体、ANF、天然 DNA に対する抗体、抗 RNP、抗 SM、抗 SSB、RF、凝固因子 VIII に対する抗体など、さまざまな自己抗体を持つ場合があります。

自己免疫性リンパ増殖性症候群（AILS）の患者において、血清トリグリセリド値の上昇が報告されています。高トリグリセリド血症は、脂質代謝に影響を与えるサイトカイン、特に腫瘍壊死因子（TNF）の産生増加に起因すると考えられています。AILSの患者のほとんどで、TNF値の顕著な上昇が認められます。一部の患者では、高トリグリセリド血症値は病気の経過と相関し、増悪期に上昇します。

悪性リンパ腫との鑑別診断の必要性から、リンパ節の開腹生検の適応が決定されます。リンパ節の形態学的および免疫組織化学的検査では、傍皮質層の増殖が認められ、場合によっては濾胞、Tリンパ球およびBリンパ球、免疫芽球、形質細胞の浸潤が認められます。場合によっては組織球が認められることもあります。リンパ節の構造は通常は保持されますが、顕著な混合細胞浸潤により、構造が多少消失している場合もあります。

慢性免疫血液症のために脾臓摘出術を受けた患者では、二重陰性集団の細胞を含む混合リンパ浸潤が検出されます。

自己免疫性リンパ増殖性症候群（ALPS）の診断における具体的な方法は、Fas受容体に対するモノクローナル抗体を用いて患者の末梢血単核細胞（PMN）のアポトーシスをin vitroで観察することです。ALPSでは、PMNを抗FasR抗体と共にインキュベートしてもアポトーシス細胞数の増加は認められません。

分子診断法は、Fas遺伝子、カスパーゼ8遺伝子、およびカスパーゼ10遺伝子の変異を同定することを目的としています。PMNアポトーシスの結果が正常で、ALPSの表現型像が認められる場合は、FasL遺伝子の検査が適応となります。

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差動診断

自己免疫リンパ増殖症候群の鑑別診断は、以下の疾患で行われます。

• 感染症（ウイルス感染症、結核、リーシュマニア症など）
• 悪性リンパ腫。
• 血球貪食性リンパ組織球症。
• 蓄積病（ゴーシェ病）。
• サルコイドーシス。
• 全身性結合組織侵襲におけるリンパ節腫脹。
• その他の免疫不全状態（分類不能型免疫不全症、ウィスコット・アルドリッチ症候群）。

処理 自己免疫性リンパ増殖症候群。

孤立性リンパ増殖症候群では、重度の増殖と縦隔圧迫症候群、臓器へのリンパ浸潤の発現を伴う場合を除き、通常は治療を必要としません。この場合、免疫抑制療法（グルココルチコイド、シクロスポリンA、シクロホスファミド）が用いられます。

自己免疫合併症の治療は、それぞれの疾患の治療の一般原則に従って行われます。血液疾患の場合、（メチル）プレドニゾロンを1～2 mg/kgの用量で、またはパルス療法モードで処方し、その後維持用量に移行します。効果が不十分または不安定な場合は、コルチコステロイドと他の免疫抑制剤の併用が使用されます。例としては、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリンA、アザチオプリン、抗CD20モノクローナル抗体（リツキシマブ）などがあります。高用量の静脈内免疫グロブリン（IVIG）療法は、通常、不十分な効果または不安定な効果をもたらします。慢性または再発性の傾向があるため、個別に選択された維持用量による長期療法が必要です。薬物療法の効果が不十分な場合、高用量の薬物が必要になり、脾臓摘出が効果的な場合があります。

病気の経過が重篤な場合や進行が予測される場合は造血幹細胞移植が適応となりますが、自己免疫リンパ増殖症候群における移植の経験は世界的に限られています。

予測

予後は疾患の重症度に依存し、ほとんどの場合、自己免疫症状の重症度によって決定されます。重症で治療抵抗性の血液疾患では、予後は不良となる可能性が高いです。

リンパ増殖症候群の重症度は加齢とともに低下する可能性がありますが、重篤な自己免疫合併症を発症するリスクが排除されるわけではありません。いずれにせよ、適切な予後予測は、個々の患者に最適な治療アプローチを開発するのに役立ちます。

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