自己免疫リンパ増殖症候群

自己免疫リンパ球増殖症候群（ALPS）は、Fas媒介アポトーシスの先天性欠損に基づく疾患である。それは1995年に記述されたが、1960年代以来、類似の表現型の疾患がCanaLe-Smith症候群として知られていた。

この疾患は、慢性非悪性リンパ球増殖症および高ガンマグロブリン血症を特徴とし、これは様々な自己免疫障害と組み合わせることができる。

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病因

アポトーシス、または細胞の生理学的死は、身体の恒常性を維持するための不可欠な機構の1つである。アポトーシスは、様々なシグナル伝達機構の活性化のために発生する。造血系および免疫系の調節において特別な役割は、適切なリガンドとの相互作用（Fasリガンド、FasLの）でのFas受容体（CD95）の活性化を媒介アポトーシスを果たしています。Fasは種々の造血細胞上に提示され、Fas受容体の高発現は活性化リンパ球に特徴的である。Fas1は、主にCD8 + Tリンパ球によって発現される。

Fas受容体の活性化は、リソソーム酵素の細胞外培地中へ放出することなく、および炎症の誘導なしフラグメントの数にその崩壊をもたらす、細胞膜の変化を逐次、細胞内の一連の処理、細胞核DNAの変性の破壊であり、その結果を伴います。アポトーシスシグナルの伝達には、カスパーゼ8およびカスパーゼ10を含むカスパーゼと呼ばれるいくつかの酵素が核に関与する。

Fas媒介アポトーシスは、正常な免疫応答におけるその役割を果たすために、体細胞変異autoreamtivnyhリンパ球、およびリンパ球と細胞の排除に重要な役割を果たしています。アポトーシス性Tリンパ球の違反は、T細胞受容体A / B接続（TCRA / B）を発現する、ないCD4、又はCD8分子を有さない、活性化T細胞の増殖、ならびにいわゆるダブルネガティブTリンパ球を導きます。欠陥は、高ガンマグロブリン血症におけるインターロイキン10（IL-10）の結果のレベルの増加と関連して、B細胞の死をプログラムし、自己反応性Bリンパ球の生存を増加させました。臨床的な結果には、血液およびリンパ器官におけるリンパ球の過剰な蓄積、自己免疫反応および腫瘍増殖の危険性の増大が含まれる。

現在までに、いくつかの分子欠損が同定されており、アポトーシス障害およびALLS発生を導く。これらは、遺伝子Fas、FasL、カスパーゼ8およびカスペア10の突然変異である。

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症状 自己免疫リンパ増殖症候群

ALPSは、臨床症状や重症度の大きな変動範囲を異なり、臨床症状の年齢も、症状の重症度に応じて変えることができます。ALPSが診断された成人期に自己免疫徴候のデビューが起こるケースがあります。すべてのグループの増加リンパ節の形態（周辺、胸腔内、イントラ）で出生時に存在症状リンパ増殖症候群、拡大した脾臓の大きさ、およびしばしば肝臓。リンパ器官の大きさは人生を通して変わることがあり、時にはそれらの成長は間接感染で示される。リンパ節には通常の一貫性があり、時には密集している。痛みのない。急激に圧迫症候群、及び呼吸不全の発症まで、首の変形につながる、末梢リンパ節の増加に伴って、リンパ節過形成胸腔のリンパ腫を模倣する症状の過形成症候群の顕著な場合があります。肺のリンパ浸潤が記載されている。しかし、多くの場合、過形成症候群の兆候はそれほど劇的ではなく、医師および両親によって気づかれないままである。脾腫の重症度も非常に変化しやすい。

疾患の経過の重症度は、主に自己免疫症状によって決定され、これは任意の年齢で発症する可能性がある。最も一般的には、好中球減少症、血小板減少症、溶血性貧血などの様々な免疫性病態があり、これは2段階および3段階の血球減少の形で組み合わせることができる。免疫血球減少症の1つのエピソードが存在し得るが、しばしばそれらは慢性または再発性である。

他のよりまれな自己免疫症状において自己免疫性肝炎、関節炎、唾液腺炎、炎症性腸疾患、結節性紅斑、皮下脂肪組織炎、ブドウ膜炎、Guiltain -バレー症候群を見ることができます。さらに、  様々な皮膚 発疹、主に蕁麻疹、亜熱または発熱が感染プロセスに関連することなく存在し得る。

自己免疫性リンパ球増殖症候群の患者では、悪性腫瘍の発生率は集団と比較して増加した。血栓塞栓症、リンパ腫および固形腫瘍（肝癌、胃癌）の症例が記載されている。

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フォーム

1999年に、アポトーシス欠損のタイプに基づく自己免疫リンパ増殖症候群の作業分類が提案された：

• ALP5 0は、Fas / CD95遺伝子におけるホモ接合性の変異に起因する完全なCD95欠損であり;
• ALPS I - Fas受容体を介するシグナル伝達の欠損。
  • ALPS 1aは、Fas受容体欠損（Fas遺伝子におけるヘテロ接合突然変異）の結果である。
  • ALPS 1bは、対応する遺伝子（FASLG / CD178）の変異に関連するFasリガンド（FasL）の欠損の結果である。
  • ALPS 1cは、FA5LG / CD178遺伝子における新たに同定されたホモ接合突然変異の結果である。
• ALPS II - 細胞内シグナル伝達の欠損（カスパーゼ遺伝子8-ALPS IIb中の遺伝子カスパーゼ10-ALPS IIaにおける突然変異）;
• ALPS III - 分子の欠陥は確立されていない。

継承型

ALPS 0型  - CD95の完全欠損 - 少数の患者にしか記述されていない。家族のヘテロ接合体メンバーはALPS表現型を有していないので、常染色体劣性遺伝型に関する仮説が提唱された。しかし、ALPS 0の患者が特定された家族モニタリングに関する未発表データは、この声明に完全に同意していない。科学者たちは、全てではないにしても多くの突然変異が支配的であり、ホモ接合であると判明した場合、この病気のより顕著な表現型につながることを発見した。

とき  ALPSは、私が入力し  不完全浸透し、変数表現力を持つ常染色体優性-継承を。特に、ALPS1aでは、Fas遺伝子の種々の突然変異が両方の対立遺伝子において決定されるホモ接合性または複合ヘテロ接合性の症例が記載されている。これらの症例は、出生前または新生児の症状（胎児浮腫、肝脾腫、貧血、血小板減少症）を伴う重度の経過を特徴とした。さらに、臨床症状の重症度とFas遺伝子の突然変異のタイプとの間に相関が見られた。細胞内ドメインの突然変異については、より厳しい経過が特徴的である。合計で、ALPS1aを有する70人以上の患者が、世界に記載されている。FasL突然変異は、全身性エリテマトーデスおよび慢性リンパ球増殖症の臨床症状を有する患者において最初に記載された。この表現型は古典的な自己免疫性リンパ増殖性症候群（二重陰性T細胞および脾腫は存在しなかった）の基準を完全には満たさなかったが、ALPS lbと分類された。FasL遺伝子（細胞外ドメイン）における最初のホモ接合型A247E突然変異は、2006年にDel-Rey M et al。Fas / FasLの相互作用におけるFasL C0OHの末端ドメインの重要な役割を示す、非致死性ALPSを有する患者において、著者らは、ALPS 1cを自己免疫性リンパ増殖性症候群の現在の分類にサブグループ化することを提案する。

ALPS II型は、  相互作用のレベルの間のシグナル伝達の初期段階に関与する（の実装の異常Fas媒介アポトーシスを含む典型的な臨床的および免疫学ALPSは、カスパーゼ8を伴う常染色体劣性様式で遺伝され、そして疾患のこのタイプの多くの患者が観察されましたTCRおよびBCR）、およびリンパ球のアポトーシスを誘導するすべての既知の受容体においてアポトーシスカスケードに関与するカスパーゼ（10）。

30人の以上の患者が臨床ALPS高ガンマグロブリン血症、および血液中のダブルネガティブT細胞の増加したレベルを含め、中程度の重症度を、同定されており、（ので、この症候群と命名）タイプIII ALPS患者の活性化リンパ球は、正常な活性化を示しFas-インビトロでの細胞媒介性経路を阻害し、分子欠損は見出されなかった。おそらく、病気の原因は、例えば、TRAIL-R、DR3、またはDR6によって媒介される他の疾患のアポトーシス経路です。興味深い観察結果は、NK活性の有意な減少が見られたALPSタイプIII、有する患者におけるパーフォリン（PRF1）の検出のための遺伝子でN252S突然変異のR. Qementi思われます。著者はALPS患者におけるN252Sの検出周波数との間の有意差（25の2）と対照群（330 1）における検出の頻度はイタリア集団におけるALPSの発達との関連を示唆していると指摘しています。一方、F. Rieux-LaucatこのオプションPRF1突然変異は健康なそれらの18％およびALPS（未発表データ）を有する患者の10％で検出されたことを指摘しています。そして、加えて、N252S多型と一緒に、彼らはF.Rieux-Laucatによると、パーフォリンの遺伝子における非病原性ヘテロN252S変異のことを話すには、いくつかの以前にR. Qementiを説明している、ALPSと父親の健康と患者におけるFas遺伝子変異を発見しましたALPS（Fas突然変異）および大細胞Bリンパ腫を有する患者において、従って、ALPS III型の出現の原因の問題は今日もなお未だ開かれている。

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診断 自己免疫リンパ増殖症候群

リンパ増殖性症候群の兆候の1つは、末梢血および骨髄における絶対リンパ球増加症であり得る。リンパ球の含量は、Bリンパ球およびTリンパ球のために、場合によっては、部分集団の1つを犠牲にしてのみ増加し、

特徴は、表現型CD3 + CD4-CD8-TCRa / bを有する二重陰性リンパ球の末梢血中の含有量の増加である。同じ細胞が、骨髄、リンパ節、器官のリンパ球浸潤に見られる。

そのレベルは、細胞内ドメインの一部の欠陥のFas突然変異で、またALPS II及びタイプIIIに正常範囲のままであってもよいように、リンパ球上のCD95（FAS受容体）の発現の減少は、自己免疫性リンパ増殖性症候群の診断はありません。

自己免疫性リンパ球増殖症候群の典型的な徴候は、免疫グロブリンの全部および個々のクラスの両方のレベルの上昇のために高免疫グロブリン血症である。増加の程度は異なる可能性があります。

低免疫グロブリン血症を伴う自己免疫性リンパ球増殖症候群の孤立した症例が明らかにされていない。免疫不全症は、ALPS IIb患者ではより典型的であるが、ALPS 1a型でも記述される。

患者では、血液細胞に対する抗体、ANP、天然DNAに対する抗体、抗RNP、抗SM、抗SSB、RF、第VIII因子凝固に対する抗体が様々な自己抗体を検出することができる。

自己免疫性リンパ増殖症候群患者の血清トリグリセリド値の上昇が報告されている; 高トリグリセリド血症の二次的性質は、脂質代謝に影響を及ぼすサイトカイン、特に腫瘍壊死因子（TNF）の産生の増加に起因すると予想される。自己免疫性リンパ増殖性症候群の患者の大部分において、TNFレベルの有意な増加が見出される。一部の患者では、高トリグリセリド血症のレベルは疾患の経過と相関し、悪化とともに増加する。

悪性リンパ腫との差別的診断の必要性は、リンパ節の生検の可能性を示唆している。リンパ節の形態学的および免疫組織化学的検査では、肥大副皮質領域と、いくつかのケースでは、毛包、TおよびBリンパ球の浸潤、immunoblast、形質細胞を示します。場合によっては、組織球が見出される。原則として、リンパ節の構造は保存されており、場合によっては、顕著な混合細胞浸潤のために幾分消去され得る。

慢性免疫性ヘモパシーのために脾摘術を受けた患者では、二重陰性集団の細胞を含む混合リンパ系浸潤が明らかになる。

自己免疫性リンパ増殖性症候群を診断するための具体的な方法は、Fas受容体に対するモノクローナル抗体で誘発される場合、インビトロでの末梢単核細胞（PMN）のアポトーシスの研究である。ALPSでは、PMNを抗FasR抗体とともにインキュベートした場合、アポトーシス細胞の数は増加しない。

分子診断法は、Fas、カスパーゼ8およびカスパーゼ10の突然変異を同定することを目的としている。正常なPMNアポトーシスおよびALPSの表現型パターンの存在の場合、FasL遺伝子の研究

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差動診断

自己免疫性リンパ球増殖症候群の鑑別診断は、以下の疾患を伴って行われる：

• 感染症（ウイルス感染、結核、リーシュマニア症など）
• 悪性リンパ腫。
• 血球増多リンパ球増殖症。
• 蓄積疾患（ゴーシェ病）。
• サルコイドーシス。
• 結合組織の全身征服を伴うリンパ節腫脹。
• 他の免疫不全状態（一般的な可変性免疫不全、Wiskott-Aldrich症候群）。

処理 自己免疫リンパ増殖症候群

単離されたリンパ増殖性症候群では、縦隔圧迫症候群を伴う重篤な過形成の場合を除き、器官におけるリンパ様浸潤の発生を除いて、治療は通常必要ではない。同時に、免疫抑制療法（グルココルチコイド、シクロスポリンA、シクロホスファミド）、

、維持用量の後の遷移にパルス療法モードで1〜10mg / kgの用量で投与したときに血液障害（メチル）プレドニゾロン、または - 自己免疫性合併症の治療は、一般的な原理に関連する疾患の治療を過ごします 不十分なまたは不安定な効果がある場合、このようなミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリンA、アザチオプリン、モノクローナル抗体抗CD20（リツキシマブ）などの他の免疫抑制剤、コルチコステロイドとの組み合わせを適用しました。高用量の静脈内免疫グロブリン（IVIG）での治療は、通常、不安定な又は不満足な効果が得られます。慢性または再発性の傾向と関連して、個々に選択された維持用量の長期治療が必要とされる。薬物治療の効果が不十分であるため、高用量の薬物、脾臓摘出術が必要であることが判明する可能性がある。

重症の場合、または予測可能な進行中の造血幹細胞の移植を示したが、自己免疫リンパ増殖症候群患者における移植の経験が世界的に限定されています。

予測

予後は疾患の経過の重症度に依存し、これは自己免疫症状の重篤度によって最も頻繁に決定される。重度で治療に抵抗性である場合、血液障害は好ましくない結果をもたらす可能性がある。

年齢とともに、リンパ増殖症候群が減少する可能性があるが、これは重度の自己免疫合併症の発現リスクを排除するものではない。いずれにしても、適切な予後は、各患者に対する最適な治療アプローチを開発するのに役立つ。

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