小児における遺伝性腎炎（アルポート症候群）

遺伝性腎炎（アルポート症候群） - 血尿（時々タンパク尿）を示す遺伝的に決定された非免疫継承糸球体症、慢性腎不全の開発における腎機能の漸進的低下は、多くの場合、感覚難聴および視覚障害と関連しています。

初めてこの病気は1902年にLGGuthrieによって報告されました。この家族は何世代にもわたって血尿が認められた家族を観察しました。1915年に、同じAFハースト家のメンバーが尿毒症の発症を記述しました。1927年に、Aアルポートは血尿を伴ったいくつかの親族の難聴を最初に特定した。最後の世紀の50年代に、このような病気で目の傷害が記述された。1972年に、遺伝性血尿、形態学的に腎組織を検査する患者において、Hinglaisら 糸球体基底膜の不均一な拡張および層間剥離を明らかにした。1985年に、IV型コラーゲン遺伝子（Fiengold et al。、1985）の突然変異である遺伝性腎炎の遺伝的基盤が同定された。

この疾患の遺伝的性質の調査により、遺伝性腎炎の表現型兆候（難聴の有無にかかわらず）の差異が変異遺伝子の発現の程度に起因すると結論することが可能になった。したがって、現在のところ、すべての臨床的変異体は1つの疾患の徴候とみなされ、「遺伝性腎炎」という用語は「アルポート症候群」という用語と同義である。 

疫学的研究によると、遺伝性腎炎は10万人あたり17人の頻度で発生する。

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アルポート症候群の原因

この疾患の遺伝的根拠は、タイプIVのコラーゲン鎖の遺伝子a-5における突然変異である。このタイプは、このコラーゲン画分に対するモノクローナル抗体を用いた研究で実証されているように、腎臓、蝸牛装置、水晶体嚢、網膜および角膜の基底膜に共通している。最近、これらは遺伝性腎炎の出生前診断にDNAプローブを使用する可能性を示している。

突然変異遺伝子のキャリアを同定するためにDNAプローブを用いて家族の全メンバーを試験することの重要性が強調されており、これはこの疾患の家族の医学的遺伝カウンセリングを行う上で非常に重要である。しかし、家族の20％には腎臓病のある親戚がいないので、異常遺伝子の自発的突然変異の発生率が高いことが示唆される。家族内の遺伝性腎炎患者の大多数は、腎臓疾患、難聴および視力病変を有する個体を有する。関連する個人の結婚は両方の親から同じ遺伝子を得る可能性を高めるので、1つまたは複数の祖先を有する人々の間での関連する結婚が含まれる。常染色体劣性および常染色体劣性および支配的で、伝達経路のX染色体に関連して確立される。

子どもは、アルポート症候群、難聴を伴わない遺伝性腎炎、家族性良性血尿などの3つの遺伝性腎炎を区別する傾向があります。

アルポート症候群-聴力障害を伴う遺伝性腎炎。基礎は、腎臓の糸球体、耳と眼の構造の基底膜のコラーゲンの構造における複合欠陥である。古典的なアルポート症候群の遺伝子は、X染色体の長腕の遺伝子座21-22qに位置する。ほとんどの場合、それはX染色体に連結された優性型によって遺伝される。この点に関して、アルポート症候群は、女性においては、変異遺伝子機能が、第2の完全な染色体の健常な対立遺伝子によって補償されるため、より困難である。

遺伝性腎炎の発生の遺伝的根拠は、IV型コラーゲンのアルファ鎖遺伝子の変異である。IV型Gコラーゲンの6つのα鎖が知られている：a5鎖およびa6鎖の遺伝子（Co4A5およびCo4A5）は21-22q領域のX染色体の長腕上に位置し、第2染色体上のa3鎖およびa4鎖（Co4A3およびCo4A4）の遺伝子; 13番目の染色体上のa1鎖とa2鎖の遺伝子（Co4A1とCo4A2）

ほとんどの場合（80〜85％）、X連鎖型の疾患相続は、欠失、点突然変異またはスプライシング障害によるCo4A5遺伝子の損傷と関連している。現在、コラーゲンIV型のα5鎖の合成の違反に関与する遺伝子Kol4A5の200を超える突然変異が見出されている。このタイプの遺伝では、この病気は両性の子供に現れますが、少年ではそれはより困難です。

IV型コラーゲンのa3鎖およびa4鎖の合成に関与する遺伝子Co4A3およびCo4A4の遺伝子座における突然変異は、常染色体上に遺伝する。研究によると、常染色体優性遺伝型は遺伝性腎炎の16％、常染色体劣性 - 患者の6％で認められます。Co4A3およびCo4A4の遺伝子の約10の変異が存在する。

突然変異の結果は、IV型コラーゲンの集合プロセスに違反し、その構造が破壊される。IV型コラーゲンは、糸球体基底膜、蝸牛装置および眼の水晶体の主要成分の1つであり、その病理学は遺伝性腎炎の診療所で明らかになるであろう。

IV型コラーゲン、糸球体基底膜の一部は、本質的に2つの鎖A1（IV）と1つのA2鎖（IV）で構成され、また、A3、A4、A5鎖を含みます。ほとんどの場合ときA4-、不足のA3を伴うX連鎖遺伝Sol4A5変異、および構造におけるIV型コラーゲンのA6 A5チェーン、および糸球体基底膜の増加にO1とa2鎖の数。この現象のメカニズムは不明であり、原因はmRNAの転写後の変化であると推定される。

不足A3、A4-、および損失と円錐水晶を聞いて、臨床的に最も血尿（唯一の蛋白時々血尿や蛋白尿を）マニフェスト自体アルポート症候群の初期段階の間伐や脆弱性における糸球体結果の構造タイプIVコラーゲン基底膜におけるA5チェーン。疾患のさらなる進行は、これらのコラーゲンタイプV及びVI、蛋白尿の増加で明らかにし、腎機能の低下で成長して、肥厚、および疾患の後期段階にある基底膜透過性の破壊につながります。

遺伝性腎炎の根底にある突然変異の性質は、その表現型の発現を主に決定する。場合アルポート症候群平滑筋腫症食道および性器組み合わせる同時突然変異およびIV型コラーゲンのA5及びA6鎖の合成に関与Sol4A6 Sol4A5遺伝子とX染色体欠失。削除に関連したSol4A5遺伝子変異を用いた研究によると、病理学的プロセスの大重症度、慢性腎不全の腎病変腎外症状や早期開発との組み合わせをマークし、この遺伝子のstochechnoy変異を比較しています。

形態学的には、電子顕微鏡法は、糸球体基底膜（特に薄層斑）の薄化および剥離、および電子的に高密度の顆粒の存在を明らかにする。糸球体の病変は、メサンギウムの微小病巣から糸球体硬化症に至るまで、同じ患者で不均一である可能性がある。アルポート症候群の糸球体炎は、常に免疫陰性であり、糸球体腎炎と区別されます。特徴は、運河の萎縮、リンパ球分裂細胞浸潤、脂質封入体を伴う「泡沫細胞」の存在 - リポファージである。この疾患の進行に伴い、基底糸球膜の肥厚および著しい破壊が明らかにされる。

免疫系の状態の変化が明らかになりました。遺伝性腎炎の患者では、Ig Aのレベルの低下および血液中のIgMの濃度を増加させる傾向が認められ、IgGのレベルは、疾患の発症の初期段階で増加し、後期で減少する可能性がある。多分、IgMとGの濃度の増加は、IgAの欠損に応答する一種の代償応答である。

Tリンパ球系の機能的活性は低下する; これは、主としてプロセス走化性の内訳及び好中球の細胞内消化に、IgのA、壊れた貪食免疫リンクの合成に関与するBリンパ球の選択的還元を、マーク

その厚さと不均一な輪郭の変化に間伐し、分裂パターン違反糸球体基底膜：電子顕微鏡によるアルポート症候群患者における腎生検の研究では、超微細構造の変化は、糸球体基底膜を観察しました。遺伝性腎炎の初期段階では、欠損は糸球体基底膜の薄化および脆弱性を決定する。

糸球体膜の菲薄化はより好ましい徴候であり、女子ではより一般的である。遺伝性腎炎におけるより一定の電子顕微鏡的特徴は、基底膜の切断であり、その破壊の重症度は、プロセスの重症度と相関する。

小児におけるアルポート症候群の症状

孤立性尿路症候群のAlport症候群の最初の症状は、生後3年間の小児でより頻繁に検出されます。ほとんどの場合、この疾患は事故によって検出されます。尿症候群は、子供の予防検査中、子供の施設に入室する前、またはARVI中に明らかにされる。ARVI中に尿中に病理が現れる場合。遺伝性腎炎では、後天性の糸球体腎炎とは異なり、潜伏期間は存在しません。

病気の初期段階では、子供の幸せはほとんどありません。特徴的なのは、尿症候群の持続性と持続性です。主な徴候の1つは、100％の症例で観察される様々な程度の血尿である。血尿の程度の増加は、気道感染、身体運動または予防接種後またはその後に記録される。蛋白尿はほとんどの場合1g /日を超えないが、蛋白尿が進行するにつれて病気の発症が不安定になる可能性がある。定期的に、尿沈渣は、間質変化の進行に関連するリンパ球の優性を有する白血球尿症を有し得る。

その後、中毒、筋力低下、動脈低血圧、しばしば聴力障害（特に男子）、時には視力障害を伴う腎臓の部分的機能の侵害、患者の一般的状態の悪化がある。中毒は、蒼白、疲労、頭痛として現れる。病気の初期段階では、ほとんどの場合難聴は聴力検査によってのみ検出されます。アルポート症候群の難聴は小児期のさまざまな時期に起こることがありますが、ほとんどの場合、難聴は6〜10歳で診断されます。子供の聴力損失は高周波数で始まり、空気伝導と骨伝導のかなりの程度に達し、音伝導から聴覚障害の難聴に移行します。難聴は、この疾患の最初の症状の一つであり、尿症候群に先行する可能性があります。

症例の20％において、アルポート症候群の患者には眼の変化がある。レンズからの最も一般的な異常：spherofokiya、lentikonus anterior、posteriorまたはmixed、さまざまな白内障。アルポート症候群の家族では、近視の重大な発生があります。絶えずこれらの家族の研究者の数人は、黄色い体の領域に明るい白っぽいか黄色の顆粒の形で両側のperimacular変化を記録する。彼らは、この症状をアルポート症候群で高い診断値を有する一定の症状とみなす。C. S. Chugh et al。（1993）眼科研究のためアルポート症候群患者は、症例の66.7％に視力低下が明らかになった、前方円錐水晶 - 37.8パーセント、網膜上のスポット - 22,2％で、白内障 - 20％、円錐角膜 - 6 、7％。

遺伝性腎炎を有する小児では、特に腎不全の形成において、身体発達の著しい遅れが指摘されている。腎不全の進行は高血圧を発症する。小児では、青年期および高齢者で検出されることが多い。

特徴は、結合組織の異常胚形成の様々な（5-7以上の）兆候の遺伝性腎炎患者の存在である。最も頻繁に目の隔離症、高口蓋、不正咬合、耳の異常な形状、彼の手の小指の曲率、足に「sandalevidnayaギャップ」の患者の汚名の結合組織の中で。遺伝性腎炎のための均一dizembriogenezaファミリー内汚名、ならびに疾患が伝送される発端者の親族におけるそれらの分布の高周波によって特徴付けられます。

疾患の初期段階では、部分腎機能の単離された減少を明らかにした：アミノ酸、電解質、濃度関数Acidogenesisの輸送を、さらなる変更は、近位および遠位ネフロンの両方の機能状態であり、合わせ部分疾患の特徴を有します。糸球体濾過の減少は、後で、より頻繁に青年期に起こる。遺伝性腎炎が進行すると、貧血が発症する。

したがって、疾患の遺伝性腎炎を特徴とステージングのため：最初の潜伏段階または最小限の変更膀胱症候群によって明らかに隠された臨床症状次に明白な臨床症状（中毒、無力症、発達遅延、anemizatsiya）と腎機能の低下と緩やか代償プロセスを生じます。臨床症状は、炎症反応の層別に関係なく通常現れる。

遺伝性腎炎は、異なる時期に現れることがあり、これは、ある時間が抑制された状態になるまでの遺伝子の作用に依存する。

分類

遺伝性腎炎には3つの変異があります

• I変異体は、血尿、難聴、眼の損傷を伴う腎炎によって臨床的に発現される。腎炎の経過はCRFの進行とともに進行性である。継承のタイプは支配的で、X染色体にリンクしています。形態学的には、基底膜の構造の乱れ、間引きおよび開裂がある。
• II変異型）は、難聴を伴わずに血尿を伴う腎炎によって臨床的に発現される。腎炎の経過は進行性であり、慢性腎不全の発症を伴う。継承のタイプは支配的で、X染色体にリンクしています。形態学的には、糸球体毛細管（特にラミナセンサ）の基底膜の薄化が明らかにされている。
• IIIオプション - 良性家族血尿。このコースは有利であり、慢性腎不全は発症しない。継承のタイプは、常染色体優性または常染色体劣性である。常染色体劣性遺伝型では、女性はより深刻な病気になります。

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アルポート症候群の診断

以下の基準が提案されている。

1. 腎症の少なくとも2人の患者の各家族における存在;
2. 発端者における腎症の主要症状としての血尿;
3. 家族の少なくとも1人のメンバーは難聴を抱えています。
4. 1人以上の慢性腎不全の発症。

遺伝性先天性疾患の様々な診断で重要な場所は、検査へと子供の血統の調製で得られたデータへのすべての有料の注意上記の統合されたアプローチに属します。電子顕微鏡特徴付け生検標識における検出の家族血尿及び慢性腎不全における存在、患者の感音難聴の存在下、病変の厚さの変化に伴って糸球体基底膜を切断：診断症候群アルポート4つの典型的な特徴のうち患者3の場合に有効とみなさ不均一な輪郭を含む。

患者の検査には臨床的な遺伝的検査方法を含めるべきである。この病気の異常徴候の指向研究; 診断基準を考慮した患者の一般的検査。補償ステージでは、遺伝的合併症、低血圧、異常胚形成の多発性病変、尿路症候群の変化などの症候群に焦点を当てるだけで病理学を捉えることができる。代償不全の段階では、重度の中毒、無力症、身体発達の遅れ、貧血などのエストレレナム症状の出現があり、腎機能の段階的な低下とともに現れ、増幅される。腎機能の低下を伴うほとんどの患者では、酸性化およびアミノ化の機能の低下が観察される。患者の50％において、腎臓の分泌機能が著しく低下していることがわかります。尿の光学密度の変動の範囲を制限する。ろ過リズムの違反、糸球体ろ過の減少が含まれる。慢性腎不全の段階は3-6ヶ月の患者で診断され、血清中の尿素濃度が0.35g / l以上に上昇し、糸球体ろ過が正常値の25％に低下する。

遺伝性腎炎の鑑別診断は、主に取得した帳票のhematuricの糸球体腎炎で行わなければなりません。前回の感染後2〜3週間の期間を始めて、ますます急性糸球体腎炎を得て、最初の数日間で高血圧を含む腎外機能、（遺伝性腎炎では、逆に、低血圧）、一方、開始時に部分管状機能の違反を糸球体濾過率を低下させません遺伝と同様に彼らは存在しています。後天性糸球体腎炎が増加ESRで、より深刻な血尿や蛋白尿で発生します。診断値は、糸球体基底膜における典型的な変化、特徴的な遺伝性腎炎です。

臨床的に同定されたファミリーの慢性腎不全で行わ代謝異常腎症の鑑別診断は、腎疾患をモノタイプ、及び腎症の腎盂腎炎から尿石症の範囲とすることができます。子供はしばしば尿沈渣である蓚酸塩で、腹痛や定期的に排尿するという苦情を受けます。

特殊な腎臓科で診断を明確にするために、遺伝性腎炎患者を送るべきであると思われる場合。

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アルポート症候群の治療

体制の中では、大きな運動を制限し、新鮮な空気の中にいます。食事は高品位で、腎臓の機能を考慮して、高級なタンパク質、脂肪、炭水化物が十分に含まれています。非常に重要なのは、感染の慢性病巣の同定とリハビリである。薬物、ATP、コカルボキシラーゼ、ピリドキシン（最大50mg /日）、塩化カルニチンが使用される。コースは1年に2〜3回開催されます。血尿が処方されるとき、フィトテラピー - イラクサ、イラクサ、ブラックベリーアッシュ、ヤロウ。

外国および国内の文献には、プレドニゾロンによる治療および細胞増殖抑制剤の使用に関する報告がある。しかし、その効果を判断することは難しい。

慢性腎不全では、血液透析および腎臓移植が用いられる。

遺伝性腎炎の特異的な（有効な病原性）治療の方法はない。すべての医療処置は、腎機能の低下を予防し、減速させることを目的としている。

ダイエットは、腎臓の機能的状態を考慮して、バランスの取れた高カロリーでなければなりません。子供の栄養状態の機能状態の違反のない状態では、タンパク質、脂肪や炭水化物の十分な内容にする必要があります。腎機能障害の徴候がある場合、タンパク質、カルシウムおよびリンの炭水化物の量が制限され、慢性腎不全の発症が遅延する。

身体的ストレスは制限されるべきであり、子供たちはスポーツをやめようとする。

感染症患者との接触を避け、急性呼吸器感染症の発症リスクを低下させる。慢性感染の病巣を浄化することが必要である。遺伝性腎炎の予防接種は行われていないため、疫学的適応のみで予防接種が可能です。

遺伝性腎炎におけるホルモンおよび免疫抑制療法は効果がない。長年にわたってシクロスポリンAおよびACE阻害剤を長期間使用することにより、一定の陽性効果（蛋白尿のレベルの低下および疾患の進行の減速）が示されている。

代謝を改善する薬物を使用する患者の治療において：

• ピリドキシン - 2〜3mg / kg /日、3回に分けて4週間;
• kokarboksilaza - 一日おきに50mgの筋肉注射、10-15回の注射のみ。
• ATP - 一日おきに筋肉内に1ml、10〜15回注射する。
• ビタミンA - 1000 U /年/日、1週間のレセプションで2週間;
• ビタミンE - 1mg / kg /日、1回の受付で2週間。

このような療法は、患者の全身状態を改善し、管状機能不全を軽減し、1年に3回投与される。

免疫調節薬としてレバミゾールを2mg / kg /日、週2〜3回、3〜4日間の投与を中断することがあります。

研究者にとって、高圧酸素療法は、血尿および腎機能障害の重篤度に正の効果を有する。

遺伝性腎炎を治療する最も効果的な方法は、適時の腎臓移植です。これは、移植再発では観察されない場合、少ない割合（約5％）で糸球体基底膜中の抗原に関連した、移植された腎臓の発展を腎炎できます。

有望な分野は、出生前診断および遺伝子工学療法である。動物実験は、IV型コラーゲンの鎖の合成に関与する正常遺伝子を腎組織に転移させる高い効率を示し、その後、正常なコラーゲン構造の合成が注目される。

予測

遺伝性腎炎の予後は常に深刻です。

遺伝性腎炎のフローの予後不良の基準は次のとおりです。

• 男性性別;
• 家族の慢性腎不全の早期発症;
• 蛋白尿（1g /日以上）。
• 顕微鏡検査による糸球体基底膜の肥厚;
• 聴神経の神経炎;
• 遺伝子Co4A5の欠損。

良性の家族血尿の予後はより好ましい。

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