小児の慢性骨髄性白血病

小児慢性骨髄性白血病（CML）は、骨髄中の骨髄細胞のクローン増殖が制御不能に増加したことを特徴とする慢性白血病の一種であり、成熟した顆粒球とその前駆細胞の慢性期にある腫瘍の形成として現れます。

この疾患は、いわゆるフィラデルフィア染色体転座 t(9;22) の形成と、キメラ遺伝子 BCR/ABL の形成に関連しています。

小児における慢性骨髄性白血病は、19世紀初頭に、他の腫瘍性血液疾患の中でも最初の疾患として報告されました。20世紀半ばには、CMLは病態の分子基盤が解明された最初の腫瘍性疾患となり、20世紀末には、腫瘍細胞内の分子標的に薬剤が選択的に作用し、制御不能な増殖過程を誘発する、いわゆるポイント（標的）療法が開発された最初の疾患の一つとなりました。

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小児慢性骨髄性白血病の疫学

慢性骨髄性白血病はあらゆる年齢層でよく見られますが、特に年長児と成人に多く見られます。50～60歳に最も多く見られます。発生率は人口10万人あたり年間1～2人で、女性よりも男性に多く見られます。小児における発生率は人口10万人あたり0.1～0.5人で、全白血病の3～5%を占めます。10歳以上の小児に最も多く見られます。

慢性骨髄性白血病の発生率は、10万人当たり年間0.12人であり、つまり慢性骨髄性白血病は小児の白血病全体の3％を占めます。

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小児における慢性骨髄性白血病の原因

小児における慢性骨髄性白血病（CML）の原因は不明です。CMLの唯一の危険因子として報告されているのは電離放射線です。例えば、1945年の広島と長崎への原爆投下生存者や、X線治療を受けた脊椎関節炎の患者において、CMLの発生率の上昇が報告されています。

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小児の慢性骨髄性白血病はどのように発症するのでしょうか?

小児慢性骨髄性白血病は、フィラデルフィア染色体と呼ばれる遺伝子異常が初めて証明された腫瘍性疾患です。この異常は、1960年にピーター・ノーウェル（ペンシルベニア大学）とデビッド・ハンガーフォード（フォックス・チェイスがんセンター）によって初めて発見され、記述された場所である米国フィラデルフィアにちなんで命名されました。

この転座の結果、9番染色体と22番染色体の一部が連結されます。この場合、22番染色体のBCR遺伝子の一部が9番染色体のチロシンキナーゼ遺伝子（ABL）に連結されます。異常なBCR/ABL遺伝子が形成され、その産物として異常なチロシンキナーゼ（分子量210 kDaのタンパク質、p210と命名）が生成されます。このタンパク質は、細胞周期を制御する酵素の複雑なカスケードを活性化し、細胞分裂を促進し、DNA修復（リペア）プロセスを阻害します。これにより細胞ゲノムが不安定になり、さらなる変異が生じやすくなります。

小児慢性骨髄性白血病の症状

小児慢性骨髄性白血病の症状は、患者の病期によって異なります。慢性期は長期間無症状です。唯一の症状として脾臓腫大がみられることがあります。この時期の診断は、一般的な血液検査によって可能です。患者は、脱力感、疲労感の増加、疼痛、そして特に食後に増悪する左季肋部の重苦しさを感じます。脾臓腫大によって肺の可動域が制限されるため、息切れがみられることもあります。慢性期CMLにおける肝臓腫大は脾臓腫大に起因するもので、すべての患者にみられるわけではありません。

加速期（病気の加速、進行）は、臨床的には慢性期とほとんど変わりません。脾臓容積は急速に増加します。血液中の好塩基球増加は、ヒスタミン放出に関連する反応（皮膚のかゆみ、熱感、軟便）として臨床的に現れることがあります。この期は、周期的な体温上昇と感染症への罹患傾向が特徴です。期末には、骨や関節の痛みが生じることがあります。

急性転化期（末期、急性転化期）は、臨床症状において急性白血病に類似しています。顕著な中毒症候群が発現します。貧血症候群は、不十分な赤血球産生を伴います。血小板減少症によって引き起こされる出血性症候群は、微小循環（点状出血）型の出血（多発性点状出血、斑状出血、粘膜出血）として現れます。過形成症候群は、肝臓と脾臓の腫大、様々な臓器や組織への芽球浸潤、リンパ節腫脹、骨痛として現れます。CMLでは、脾臓肥大に匹敵する肝臓肥大は、急性転化期にのみ観察されます。それ以前の時期には、脾臓は常に肝臓の容積を上回っていました。そのため、肝臓肥大は、この疾患の好ましくない症状の1つとなり得ます。

若年型慢性骨髄性白血病

通常、2〜3歳未満の子供に発生し、貧血、出血、中毒、増殖性症候群の組み合わせが特徴です。既往歴や、多くの場合、診療所への入院時に、湿疹性の発疹が認められます。血液検査では、さまざまな程度の貧血（大赤血球傾向）、血小板減少症、赤沈亢進、白血球増多（2〜50％以上）が明らかになり、すべての移行形態（前骨髄球、骨髄球、若い桿体好中球）の存在、顕著な単球増多を伴い、骨髄芽球への急激な移行が見られます。白血球増多は通常、25〜80 x 10 /lの範囲です。骨髄では、細胞密度の増加、巨核球性胚の抑制が見られます。芽球細胞の割合は少なく、末梢血の割合に対応していますが、すべて退形成の兆候があります。若年型の特徴的な臨床検査所見としては、骨髄細胞培養におけるPh'染色体の欠損、胎児ヘモグロビン値の上昇（30～70%）などが挙げられ、これらが小児における成人型骨髄性白血病と鑑別されます。一部の小児では、7番目の染色体対の1つが欠損していることが検出されます。

成人発症慢性骨髄性白血病

定期検診や学童期の血液検査で診断されることもあり、病気は徐々に進行します。成人の慢性骨髄性白血病は、小児の2倍の頻度で発症します。慢性骨髄性白血病患者の約40%は診断時に臨床症状を示さず、血液学的検査のみで診断されると考えられています。患者の20%は肝脾腫を、54%は脾腫のみを呈します。慢性骨髄性白血病は、体重減少、脱力感、発熱、悪寒といった症状で始まる場合もあります。慢性骨髄性白血病には3つの段階があります。

1. ゆっくり進行し、慢性的（約3年続く）
2. 進行期（約1～1.5年続く）ですが、適切な治療を行えば慢性期に戻る可能性があります。
3. 最終的（末期増悪、急速な加速期、3～6 か月持続し、通常は死亡に至ります）。

疾患の臨床像および血液学的所見が拡大する加速期には、全身倦怠感、疲労感の増強、脱力感、腹部膨満、左季肋部痛、骨を叩打した際の疼痛などが通常認められます。脾臓は通常非常に大きくなります。肝腫大はそれほど顕著ではありません。リンパ節腫脹は通常最小限です。血液検査では、中等度の貧血、血小板数正常または増加、および白血球過多（通常100 x 10 ⁹ /l以上）が認められます。白血球組成は前骨髄球と骨髄球が大部分を占めますが、骨髄芽球（約5～10%）や後骨髄球、桿体および分節型（白血病様の隆起がない）も存在します。好酸球および好塩基球系列、リンパ球減少症、および赤沈亢進には多くの形態があります。骨髄では、細胞密度の増加を背景に、芽球要素のわずかな増加、顕著な後骨髄球性および骨髄球性反応が認められます。核型分析では、患者の95%において、22番染色体対に小さな染色体（いわゆるフィラデルフィア染色体（Ph'染色体））が新たに見つかります。これは、9番染色体と22番染色体間の均衡転座の結果です。この転座の際にプロトオンコ遺伝子が移行し、この遺伝子が慢性骨髄性白血病の発症を引き起こします。Ph'染色体は、急性リンパ芽球性白血病の小児患者の5%、急性骨髄性白血病の小児患者の2%に認められます。

慢性骨髄性白血病の末期増悪は、出血症候群および中毒を伴う急性転化として発生します。皮膚の色は灰色がかった土色になり、全身のリンパ節腫脹、骨損傷、高体温などの症状が見られますが、必ずしも感染症を伴うわけではありません。

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慢性骨髄性白血病の分類

2001年に世界保健機関（WHO）が採択した最新の分類によると、小児慢性骨髄性白血病は慢性骨髄増殖性疾患（CMPD）のグループに含まれます。このグループには、慢性好中球性白血病、好酸球増多症候群（慢性好酸球性白血病）、真性多血症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、そして小児期には非常にまれな分類不能のCMPDも含まれます。これらは、腫瘍基質が骨髄由来の成熟し、分化し、機能的に活性な細胞で構成されるクローン性（腫瘍）疾患です。この場合、異形成や造血不全（貧血、血小板減少症、白血球減少症）の兆候は見られません。この疾患の主な症状は、主に過形成症候群（肝脾腫、臓器の腫瘍浸潤）、一般的な血液検査における特定の細胞（赤血球、血小板、好中球、好酸球）の数の増加（慢性C型肝炎の種類によって異なります）に関連しています。

CMPDの主な特徴は慢性経過ですが、個々の症例におけるその期間は特定できません。病状がさらに進行し、造血器異形成の症状が1つまたは複数の細胞に現れることがあります。血液細胞の成熟が阻害され、新たな変異や未熟な腫瘍クローンが出現し、CMPDは徐々に骨髄異形成症候群へと移行し、さらに急性白血病へと進行します。骨髄線維症（骨髄線維症）や脾臓骨髄化生といった、より「良性」な経過を辿る場合もあります。

小児における慢性骨髄性白血病の発症メカニズムは十分に研究されています。CMLの経過は3つの段階に分けられます。

• 慢性期;
• 加速段階;
• 爆発危機。

慢性期は、慢性MPDのすべての特徴を示します。骨髄における顆粒球および巨核球の過形成は、一般血液検査における白血球増多の左方偏移と血小板増多の形で現れます。この時期の臨床像では、脾臓腫大が最も特徴的です。

加速フェーズへの移行の基準は次のとおりです。

• 一般的な血液検査で芽球が10%以上30%未満であること。
• 一般血液検査における芽球と前骨髄球の合計が 20% を超える;
• 一般血液検査における好塩基球数が 20% を超える;
• 血小板数が100,000/μl未満に減少するが、治療とは関連がない。
• 4週間以内に脾臓の大きさが50％増加します。
• 追加の染色体異常（第2フィラデルフィア染色体、Y染色体の消失、8トリソミー、17番染色体など）。

急性危機段階への移行の基準は次のとおりです。

• 血液一般検査および/または骨髄中の芽球細胞の数が30%を超える;
• 骨髄、肝臓、脾臓、またはリンパ節以外の臓器や組織への芽球浸潤。

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小児における慢性骨髄性白血病の診断

小児慢性骨髄性白血病（CML）は、ほとんどの場合、全血球算定に基づいて疑われます。既往歴や臨床症状は通常、それほど特異的ではありません。診察では、脾臓と肝臓の大きさを評価することに最も注意を払う必要があります。CMLにおける全血球算定値の変化は、病期によって異なります。

血液生化学検査では、乳酸脱水素酵素の活性、尿酸値、電解質を測定します。これらの指標は、腫瘍形成過程の不可欠な要素である細胞崩壊プロセスの強度を評価するために不可欠です。残留窒素指標である尿素およびクレアチニン値、肝酵素活性（ALT、AST、γ-GTP、ALP）、そして直接ビリルビンおよび間接ビリルビン含有量も評価します。

小児慢性骨髄性白血病の最終診断を確定するには、骨髄検査（穿刺生検とトレパノ生検）を実施する必要があります。穿刺時に採取された組織は、細胞学的および遺伝学的検査にかけられます。

慢性期の骨髄造影（骨髄細胞診）では、顆粒球系および巨核球系の造血幹細胞の増殖が認められます。加速期には、未熟形態の含有量の増加と、芽球の出現が認められますが、芽球の数は30%を超えません。急性転化期の骨髄像は、急性白血病の像に類似しています。

骨髄の遺伝子検査には、中期核の染色体の形態学的評価を伴う核型分析（標準的な細胞遺伝学的検査）を含める必要があります。これにより、フィラデルフィア染色体1(9;22)の検出によって診断を確定できるだけでなく、慢性期から加速期への移行の基準と考えられているその他の異常も検出できます。

さらに、in situ ハイブリダイゼーション (FISH) とマルチプレックスポリメラーゼ連鎖反応を使用した分子遺伝学的検査では、CML の診断を確定するキメラ BCR/ABL 遺伝子だけでなく、さまざまなスプライシング変異 (BCR/ABL 遺伝子の分子的特徴 - 9 番染色体と 22 番染色体が融合した特定のポイント) も特定できます。

CMLの診断には、穿刺生検に加え、骨髄穿刺生検とそれに続く組織学的検査が不可欠です。これにより、骨髄の細胞密度と線維化の程度を評価し、骨髄異形成の兆候（転化の初期兆候となる可能性がある）を特定することができます。

造血幹細胞の潜在的なドナーを決定するための一次診断措置の一環として、患者とその家族（兄弟および両親）の主要組織適合複合体（HLA タイピング）の抗原の決定が行われます。

CML に必要な検査には、腹部臓器および後腹膜腔の超音波検査、心電図検査、胸部 X 線検査も含まれます。

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鑑別診断

CMLの鑑別診断は、重度の細菌感染症の患者によく見られる好中球性白血病様反応によって行われます。CMLとは異なり、炎症の急性期には好塩基球のレベルが上昇することはなく、白血球増多もそれほど顕著ではありません。さらに、白血病様反応の患者では脾臓腫大は典型的ではありません。骨髄増殖性疾患と好中球性白血病様反応の鑑別診断において、最も複雑で議論の多い症例では、好中球中のアルカリホスファターゼ（白血病様反応で検出される）の検査が推奨されます。

患者における CML の有無に関する最終的な結論は、フィラデルフィア染色体と BCR/ABL 遺伝子の存在を判断する遺伝子検査に基づいて下すことができます。

成人においては、CMLと他のCMPZの鑑別診断が行われます。小児における他のCMPZの発症頻度は極めて低いため、CMLは若年性骨髄単球性白血病（JMML）とのみ鑑別診断されます。JMMLは非常にまれな疾患であり（発生頻度は100万人あたり年間1.3人、小児白血病の2～3%）、0歳から14歳までの小児に発症します（症例の75%は3歳まで）。CMLと同様に、顆粒球系単球の制御不能な増殖が起こり、肝脾腫が発現します。

最近まで、ロシアの文献ではJMMLはCMLの亜型と考えられていました。しかし、JMMLは根本的に異なる悪性経過、CML治療に対する不安定性、そして極めて不良な予後を特徴としています。2001年のWHO分類では、JMMLは骨髄増殖性／骨髄異形成性疾患の特別なグループとして分類されました。この疾患は、骨髄由来細胞の制御不能な増殖に加え、骨髄細胞の分化における欠陥である異形成の兆候を特徴とします。CMLとは異なり、JMMLはフィラデルフィア染色体（またはBCR/ABL遺伝子）を欠損しています。JMMLは末梢血中の単球増多（1×109/L以上）を特徴とします。JMMLの骨髄中の芽球数は20%未満です。 JMML の診断を確定するには、胎児ヘモグロビン値の上昇、末梢血中の未熟顆粒球の存在、10x10 ⁹ /l を超える白血球増多、染色体異常の検出 (最も多いのはモノソミー 7)、in vitro でのコロニー刺激因子 (GM-CSF) の作用に対する骨髄前駆細胞の過敏性など、以下の基準のうち 2 つ以上を満たすことも必要です。

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小児慢性骨髄性白血病の治療

食事療法、レジメン、患者ケアの計画の原則は急性白血病と同様です。脾臓摘出は適応とされません。急性転化期には、急性骨髄性白血病の治療プログラムに従って治療が行われます。若年性変異型は治療抵抗性がはるかに高く、その治療法は確立されていません。治療はVAMP、CAMPなどのプログラムに従って処方されます。

小児慢性骨髄性白血病（CML）の治療は19世紀に初めて試みられました。当時、唯一の治療薬はヒ素でしたが、短期間で腫瘍を縮小させ、脾臓の大きさを縮小させ、白血球増多を抑制する効果がありました。20世紀には、CML治療の主な薬剤はヒドロキシウレア、シタラビン、ミエロサン、インターフェロンでした。これらの薬剤により、血液学的寛解（血液検査および骨髄検査における臨床症状および疾患徴候の消失）だけでなく、細胞遺伝学的寛解（BCR/ABL遺伝子変異の消失）も達成できました。しかし、寛解は短期間で、変異遺伝子の消失が認められた症例はごくわずかでした。こうした治療の主な目的は、加速期から慢性期への移行、慢性期の期間の延長、そして疾患の進行防止でした。

同種造血幹細胞移植（HSCT）法の導入により、慢性骨髄性白血病（CML）の治療において大きな成果が得られるようになりました。慢性期の初期段階にHLA適合血縁ドナー（兄弟または姉妹）からのHSCTを実施することで、87%の小児患者で治癒が得られることが示されています。一方、非血縁および（または）HLA不適合ドナーからのHSCTでは、加速期または急性転化期、そして診断後期、そして保存的治療を背景にした治療においては、結果はやや悪化します。

造血幹細胞移植（HSCT）は、腫瘍によって侵された患者の造血系を健康なものと置き換えるだけでなく、「移植片対白血病」という免疫学的現象に基づく抗腫瘍免疫の活性化により、疾患の再発を予防することを可能にします。しかしながら、この方法の利点は、しばしば死に至るHSCT手順自体の合併症のリスクと比較して評価されるべきであることに留意する必要があります。

21世紀初頭にBCR/ABLチロシンキナーゼ阻害剤が臨床現場に導入されたことで、CML治療に新たな可能性が生まれました。その最初の薬剤（そして今のところロシアでは唯一の薬剤）は、イマチニブ（グリベック）です。経験的に選択される保存的治療薬とは異なり、この薬剤は、疾患の病因における鍵となるBCR/ABLチロシンキナーゼを標的とした分子作用機序を用いています。この酵素は、キメラ遺伝子BCR/ABLの基質として認識され、制御不能な細胞分裂とDNA修復システムの機能不全を引き起こします。腫瘍性疾患の治療におけるこのアプローチは、ポイント（標的）療法と呼ばれています。

小児慢性骨髄性白血病（CML）に対するイマチニブ治療は、ほとんどの患者において安定した完全な血液学的および細胞遺伝学的奏効をもたらします。しかしながら、時間の経過とともに一部の患者において薬剤耐性が生じ、病状の急速な進行につながります。イマチニブ耐性を克服するためには、現在臨床試験段階にある他のチロシンキナーゼ阻害剤（ダサチニブ、ニロチニブなど）の使用が考えられます。CMLの病因における他の分子標的を標的とする薬剤も開発されており、将来的にはCML治療の多角化が可能となるでしょう。2005年には、BCR/ABLに作用する特殊ワクチンを用いたワクチン接種に関する最初の有望なデータが発表されました。

一部の成人患者には造血幹細胞移植（HSCT）を中止し、チロシンキナーゼ阻害剤を使用する選択肢が与えられていますが、小児患者においてはイマチニブの作用時間が限られているため、この問題は完全には解決されていません。現在進行中の多施設共同研究は、小児における造血幹細胞移植（HSCT）とチロシンキナーゼ阻害剤、そして他の従来のCML治療薬（インターフェロン、ヒドロキシウレアなど）の役割を明らかにするのに役立つでしょう。

慢性期および加速期における患者の治療は、主に薬剤の投与量によって異なります。急性白血病に類似した急性転化期には、急性リンパ芽球性白血病または急性非リンパ芽球性白血病（優勢な芽球クローンの種類によって異なります）の治療レジメンを用いて、高用量多剤化学療法が行われます。世界的な経験から、予備的な保存的治療後の加速期または急性転化期においては、造血幹細胞移植（HSCT）以外の選択肢はありません。しかしながら、これらの疾患の段階では、慢性期CMLにおけるHSCTの効果と比較して、HSCTの効果は著しく小さくなります。

小児慢性骨髄性白血病の予後

この疾患の予後は、発症年齢、脾臓の大きさ、末梢血中の芽球数、血小板数、好酸球数、好塩基球数など、多くの因子に左右されます。さらに、治療法も現在重要な予後因子と考えられています。発表された研究によると、CMLの診断確定後の平均生存期間は42～117か月です。これらの研究では、CML治療におけるチロシンキナーゼ阻害剤の使用は考慮されていないことに注意する必要があります。チロシンキナーゼ阻害剤は最近になって臨床に導入され、CML患者の生存期間を劇的に延長すると期待されています。

若年型の場合、予後は不良で、患者は治療開始から1年以内に死亡します。成人型の場合、病期間は数年です。10年以上生存する患者もいます。骨髄移植と全身放射線療法が成功すれば、どちらのタイプの慢性骨髄性白血病も回復が可能です。

外来観察と推奨事項

小児慢性骨髄性白血病は慢性疾患であるため、すべての患者は生涯にわたり血液専門医による経過観察を受ける必要があります。イマチニブ療法を受けている患者は、治療開始後3ヶ月間は週1回、その後は2週間に1回検査を受けます。臨床検査では、脾臓の大きさを評価し、CMLの症状とイマチニブの副作用を特定する必要があります。網状赤血球数と白血球数を測定する全血球算定検査、および乳酸脱水素酵素活性を評価する血液生化学検査が処方されます。

キメラBCR/ABb遺伝子の量を決定するための末梢血白血球の分子遺伝学的検査は毎月実施されます。慢性期から加速期への移行を早期に診断するための形態学的および細胞遺伝学的検査を含む骨髄穿刺は、3ヶ月に1回実施されます。骨髄線維症の程度を判定するために、骨髄穿刺生検は6ヶ月ごとに実施されます。治療開始3年目以降は、治療の臨床的、血液学的、および分子遺伝学的効果に応じてモニタリングが行われます。

造血幹細胞移植（HSCT）後、患者は通常、使用する造血幹細胞移植法に応じて特別に開発された計画に基づき、専門の移植センターでモニタリングされます。基礎疾患の寛解状態をモニタリングするために必要な診断および治療手順に加え、移植片の生存率、感染状態、そして「移植片対宿主」免疫反応の活性が評価されます。

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