小児における慢性骨髄性白血病

子供の慢性骨髄性白血病（XML） - 成熟顆粒球およびそれらの前駆体の慢性期になる、腫瘍形成を明らかにされ、骨髄における骨髄細胞の増加及び無秩序なクローン増殖によって特徴付けられる慢性白血病の形、。

この病気はキメラBCR / ABL遺伝子の形成を伴ういわゆるフィラデルフィア染色体転座t（9; 22）の形成に関連している。

小児における慢性骨髄性白血病は、XIXの初期の段階で記載されていた。他の病態生理学的疾患の第1位である。XX世紀中頃。CMLは、病因の分子基盤を解明した最初の腫瘍学的疾患であり、20世紀の終わりになった。 - 制御されていない複製を引き起こす腫瘍細胞の分子標的に薬剤が選択的に作用するとき、いわゆるポイント（標的）療法が開発された最初のものの1つ。

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小児における慢性骨髄性白血病の疫学

慢性骨髄性白血病は、すべての年齢層に共通するが、高齢の子供および成人で最も頻繁である。最も一般的なのは50-60歳の時です。1人あたり100人あたり1〜2人の発生率であり、男性は女性よりも苦しむことが多い。小児では、CMLの発生率は100人の子供のLLCあたり0.1-0.5であり、全形態の白血病の3~5％である。10歳以上の小児でより一般的です。

慢性骨髄性白血病の発生率は、年10万人あたり0.12人であり、すなわち、慢性骨髄性白血病は子供の全白血病の3％を占める。

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小児における慢性骨髄性白血病の原因

小児における慢性骨髄性白血病の原因は不明である。唯一記載されているCMLの危険因子は、電離放射線である。例えば、1945年の広島・長崎の原爆被爆者やX線治療を受けた脊椎関節症患者では、CMLの発生が増加しています。

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子どもにどのように慢性骨髄性白血病が発症するのですか？

小児における慢性骨髄性白血病は、フィラデルフィア染色体として知られる遺伝子破壊が証明された最初の腫瘍学的疾患である。この収差の名前は、開口部の代わりに得られる - フィラデルフィア、米国の都市、1960年にどこに最初ののこぎりとピーター・ノーウェル（ペンシルバニア大学）とデビッド・ハンガーフォード（フォックスチェイスがんセンター）を説明しました。

この転座の結果として、第9染色体と第22染色体の一部が結合し、同時に第22染色体のBCR遺伝子の一部が第9染色体のチロシンキナーゼ（ABL）遺伝子に連結される。異常なBCR / ABL遺伝子が産生され、その産物は異常なチロシンキナーゼであり、210kDaの分子量を有するタンパク質（p210として示される）である。このタンパク質は、細胞周期を制御する酵素の複雑なカスケードを活性化し、それによって細胞分裂を加速し、DNA修復（修復）プロセスを阻害する。これは、細胞のゲノムの不安定化をもたらし、さらなる突然変異の影響を受けやすい。

小児における慢性骨髄性白血病の症状

小児における慢性骨髄性白血病の症状は、患者がいる病気の段階によって異なる。慢性期は長期間無症状である。それの唯一の現れは脾臓の増加であり得る。この期間の診断は、一般的な血液検査を用いて行うことができる。特に、食べた後の衰弱、疲労、痛み、および重い感じの患者、特に悪化した患者が注目される。時々、息切れがあり、大きな脾臓に限られている肺の逸脱の減少に関連している。CMLの慢性期における肝臓の増加は、脾臓の増加に続発し、すべての患者で観察されない。

加速段階（加速、疾患の進行）は臨床的に慢性期とほとんど変わらない。脾臓は急速に増加する。血液中の好塩基球は、ヒスタミン（かゆみ、熱、液体便）の放出に関連する反応として臨床的に発現する可能性がある。この段階は体温が周期的に上昇することによって特徴づけられ、感染症の傾向がある。フェーズの終わりに、骨や関節の痛みが発生する可能性があります。

臨床症状の段階的爆発の危機（終末、爆発期）は、急性白血病と同様である。中毒症候群を発症した。貧血症候群は、不十分な赤血球形成と関連している。粘膜の出血、複数の点状出血、斑状出血 - 血小板減少症に起因する出血性症候群は、出血は微小（点状出血、まだら）タイプによって明らかにされます。過形成症候群は、肝臓および脾臓の腫大、様々な器官および組織における爆風の浸潤、リンパ節腫脹、骨の痛みの形で現れます。拡大した脾臓と比較して肝臓の増加は、急性期の段階でのみCMLで認められ、以前の期間では、脾臓の体積は常に肝臓を超えていた。そのため、肝臓を拡大することが病気の悪い症状の1つになることがあります。

若年型の慢性骨髄性白血病

通常、子供の年齢の2〜3年で表示され、貧血、出血、中毒、増殖性症候群の組み合わせによって特徴付けられます。歴史の中で、多くの場合、診療所に入るときに湿疹様発疹をマーク。（macrocytosis傾向を有する）貧血の程度を変化させる血液展示の分析において、血小板減少症、過渡的な形態（前骨髄球、骨髄球、若い、刺し）の存在下で骨髄芽球（2〜50％以上）まで、ESR及び白血球鋭いシフトの増加明らかな単球増加症。白血球増加症は通常25〜80×10 / Lの範囲である。骨髄中 - 細胞性、抑圧巨核球胚芽を増加させました。芽細胞の割合は小さく、末梢血中のものに対応するが、それらのすべての退形成の兆候を持ちます。若年形態における典型的な実験室の徴候は子供の大人型骨髄性白血病のこの形態を区別骨髄細胞の培養におけるPh'染色体、胎児ヘモグロビン（百分の30から70まで）の高いレベルをも欠いています。いくつかの子供たちは、染色体の7組の1がないことを確認します。

成人型の慢性骨髄性白血病

時には、それは定期的な検査、学齢の子供の血液検査、すなわち疾患が徐々に発症すると診断される。成人型の慢性骨髄性白血病は、若年型の2倍の頻度で発生する。診断時の慢性骨髄性白血病患者の約40％は臨床症状がなく、血液学的診断を受けていると推定されている。肝脾腫は患者の20％、54％ - 脾腫のみに認められる。時には、慢性骨髄性白血病は体重、衰弱、発熱、悪寒の喪失から始まる。慢性骨髄性白血病の3つの段階がある。

1. 遅い、慢性（約3年間続く）;
2. 加速（約1〜1.5年続く）があるが、適切な治療を行うことで慢性期に戻すことができる。
3. 最終的（末期の悪化、急速な加速の段階、3〜6ヶ月間持続し、通常は死に至る）。

では、加速の期間骨にタップすると、臨床的および血液学的絵疾患は通常、倦怠感、疲労感、脱力感、腹部腫脹、左上の象限の痛み、痛みを観察している拡大しました。脾臓は通常非常に大きい。肝腫大はそれほど顕著ではない。リンパ節腫脹は通常最小限である。血液を分析すると、中程度の貧血、正常または上昇した血小板数および白血球増加症（通常100×10 ⁹ / L以上）が見出される。優勢な白血球式前骨髄球、骨髄球、しかしで、骨髄芽球（約5~10％）と、及び後骨髄球、スタブとセグメント化された形、すなわちE.無白血病裂開ありません。好酸球および好塩基性系列、リンパ球減少症およびESRの多くの形態が増加する。細胞性の増加を背景とする骨髄では、芽細胞成分のわずかな増加、顕著な骨髄球性および骨髄球性反応がある。いわゆるフィラデルフィア染色体（Ph'染色体） - - 9と第22染色体との間のバランスのとれた転座材料の結果、患者の95％にする際核型分析は、グループ番目のペアに少し余分な染色体22を示しています。この転座により、プロトオンコジーンが輸送され、慢性骨髄性白血病の発症を引き起こすのはこの遺伝子である。Ph-染色体は、急性リンパ芽球性白血病の小児の5％、AMLの小児の2％に認められる。

慢性骨髄性白血病のターミナル増悪はグレーと黄ばんだ肌の色、全身性リンパ節腫脹、骨病変、温熱療法、常に感染症に関連付けられていない：出血性症候群と中毒による急性急性転化の種類によって流れます。

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慢性骨髄性白血病の分類

2001年に世界保健機関によって採用された近代的な分類によると、子供の慢性骨髄性白血病はまた、小児期慢性好中球性白血病、好酸球増加症候群（慢性好酸球性白血病）、真性赤血球増加症、に非常にまれ含む慢性骨髄増殖性疾患（CMPD）のグループの一部であります本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、および未分類CMPD。腫瘍基板は骨髄由来の成熟分化した機能的に活性な細胞を含む、このクローン（腫瘍）疾患。この場合には、異形成、血液の不足（貧血、血小板減少症、白血球減少症）の兆候はありません。疾患の主な症状は、主に、血球数（赤血球、血小板、好中球、好酸球）における（実施例CMPDに応じて）種々の細胞の量を増加させ、過形成症候群（肝脾腫、腫瘍浸潤体）に関連付けられています。

すべてのKMMPの主な特徴は、慢性の電流であり、その持続時間は、それぞれ特定の場合において決定することができない。将来、病気が進行することがあり、1つまたは複数の芽の造血異形成の症状がある。血球の成熟が壊れ、新しい未熟な腫瘍クローンが現れ、CMPZの骨髄異形成症候群への徐々に転移をもたらし、その後急性白血病に至る。また、骨髄を結合組織（骨髄線維症）および脾臓の骨髄性化生に置き換えた、より良性の経過があるかもしれない。

小児における慢性骨髄性白血病の発生機序はよく研究されている。CMLの過程では、3つの段階が区別されます。

• 慢性期;
• 加速段階。
• 爆発危機。

慢性期は、KMMPのすべての特徴を有する。血小板続いて左へのシフトと白血球などの血液の全体的な分析の変化によって明らかに骨髄巨核球形成におけるGranulocytopoiesisおよび過形成。この期間の臨床像では、脾臓の増加が最も特徴的である。

加速段階への移行基準は次のとおりです。

• 血液芽細胞の> 10％、しかし<30％の一般的な分析における出現;
• 一般血液検査> 20％における芽球および前骨髄球の量;
• 一般血液検査における好塩基球の数> 20％;
• 治療に関連しない100,000 / mm 3未満の血小板数の減少;
• 4週間脾臓の大きさが50％増加した。
• （第2フィラデルフィア染色体、Y染色体の消失、トリソミー8、アイソクロモソーム17などのような）さらなる染色体異常。

爆発の危機段階への移行の基準は次のとおりです。

• 総血液検査および/または骨髄における芽球の数は30％を超える;
• 骨髄、肝臓、脾臓またはリンパ節の外側の器官および組織の激しい浸潤。

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小児における慢性骨髄性白血病の診断

ほとんどの場合、小児における慢性骨髄性白血病は、一般的な血液検査に基づいて疑われる可能性がある。不眠症および臨床症状は、原則としてほとんど特異性がない。検査中の最大の注意は、脾臓および肝臓の大きさの評価に与えるべきである。CMLにおける血液の一般的分析の変化は、疾患の経過の様々な期間中に異なる。

生化学的血液検査では、乳酸デヒドロゲナーゼ、尿酸レベル、電解質の活性が測定される。これらの指標は、腫瘍プロセスの不可欠な要素である細胞の崩壊プロセスの強度の推定に必要です。残存窒素 - 尿素およびクレアチニンレベルならびに肝臓酵素（ALAT、ASAT、ガンマ-GTP、APF）の活性、直接および間接のビリルビン含量の指標を評価する。

小児における慢性骨髄性白血病の最終診断を確立するためには、骨髄研究（穿刺生検およびトレパンバイオプシー）が必要である。穿刺部で採取された物質は、細胞学的および遺伝学的研究を受ける。

慢性期の骨髄（骨髄の細胞学的解析）では、顆粒球および巨核球の造血胚の肥厚が明らかになる。加速段階では、未成熟形態の含有量の増加が認められ、爆発の出現は30％を超えない。爆発の危機段階における骨髄の画像は、急性白血病の画像に似ています。

骨髄の遺伝学的研究には、中期核における染色体の形態学的評価が行われる核型検査（標準的細胞遺伝学的研究）が含まれるべきである。フィラデルフィア染色体1（9; 22）を検出するだけでなく、慢性期から加速期への転移の基準と考えられる追加の異常も確認することができます。

また、in situハイブリダイゼーションにより（FISH）の分子遺伝学的研究を行い、マルチプレックスPCRは、CMLの診断を確認するだけでなく、キメラ遺伝子BCR / ABLを検出することができるだけでなく、種々のスプライス変異体を決定するために（分子機能BCR / ABL遺伝子 - 染色体9と22の融合が起こった特定の点）。

CMLの診断のための穿刺生検とともに、その後の生検標本の組織学的検査で骨髄トレパンボロプシスを行う必要がある。これにより、骨髄の細胞充実度および線維化の程度を評価して、変形の初期兆候である可能性のある形成異常の兆候を同定することが可能になる。

メイン患者における組織適合性抗原（HLAタイピング）の複雑なと彼の家族（兄弟と両親）の定義は、潜在的ドナーの造血幹細胞を決定するために主要な診断尺度の間で行われます。

CMLの必要な研究の中には、腹腔器官および後腹膜腔の超音波検査、心電図、胸部X線が含まれる。

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差動診断

CMLの鑑別診断は、重症の細菌感染を有する患者にしばしば見られる好中球性白血病反応を用いて行われる。CMLとは異なり、炎症の急性期は、好塩基球のレベルを決して増加させることはなく、白血球増多はあまり顕著ではない。さらに、白血病反応を有する患者にとって、脾臓の拡大は特徴的ではない。最も困難な論争のある症例において、骨髄増殖性疾患および好中球性白血病反応の鑑別診断を行うために、好中球におけるアルカリホスファターゼの測定が推奨される（白血病反応において明らかにされる）。

CML患者の有無に関する最終的な結論は、遺伝子研究、フィラデルフィア染色体およびBCR / ABL遺伝子の存在の決定に基づいて行うことができる。

CMLと他のCMPとの差別的診断は成人で行われる。子供の集団における他のKMMPの紛らわしさと関連して、CMLは若年性骨髄単球性白血病（JMML）としか分化しない。これは非常にまれな疾患です（年間1,000,000人の子供、または子供の白血病の2-3％の頻度）。これは0歳から14歳までの小児（75％の症例から3歳まで）に発生します。CMLの場合と同様に、顆粒球胚の制御されない増殖が進行し、肝脾腫が発症する。

国内の文献にまでは最近、オプションYUMML CMLと考えられて。しかしYUMMLは、CMLの治療と極めて予後不良に根本的に異なる悪性もちろん、不安定性を異なります。骨髄細胞の欠陥分化- WHOが2001年にそのため、一緒に骨髄細胞由来の制御されない増殖を伴う異形成の徴候によって特徴付けられる、特別なグループYUMMLの骨髄増殖性/骨髄異形成疾患に割り当てられた分類します。CML YUMMLオフラインフィラデルフィア染色体（またはBCR / ABL遺伝子）とは対照的です。YUMMLの単球のための末梢血（複数1h109 / L）で特徴付け。骨髄YUMML少なくとも20％の芽球の数。胎児ヘモグロビンのより高いレベル、末梢血白血球における幼若顆粒球の存在以上10×10：YUMMLはまた、以下の基準の2以上が必要診断を確認するために、⁹（コロニー刺激因子の作用、骨髄前駆細胞の過敏症- （モノソミー7ほとんどの場合）/ L、染色体異常の検出をin vitroでのGM-CSF）。

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小児における慢性骨髄性白血病の治療

ダイエットや体制の原理、患者のケアの組織は、急性白血病の場合と同じです。脾摘出は示されていない。爆発の場合、急性骨髄性白血病のプログラムに従って治療が行われる。少年変異体は、治療にはるかに耐性があり、その治療のスキームはうまくいきません。VAMP、CAMPなどのスキームに従って治療を行うこと。

子どもの慢性骨髄性白血病を治療する最初の試みは、19世紀にさかのぼりました。唯一の治療法はヒ素であり、短期間で腫瘍を短くし、脾臓のサイズを縮小し、白血球増加を減少させることが可能であった。XX世紀に CMLの治療のための主薬は、ヒドロキシ尿素、シタラビン、ミエロサン、インターフェロンになる。彼らの助けを借りて、血液学的（臨床症状および血液および骨髄の一般的分析における疾患の徴候の欠如）だけでなく、細胞遺伝学的（変異BCR / ABLの寛解）の寛解を得ることが可能であった。しかし、寛解は短命であり、突然変異遺伝子の消失は少数の場合に認められた。このような治療の主な目的は、加速期から慢性期に移行し、慢性期の持続時間を延ばし、疾患の進行を防止することであった。

造血幹細胞（TSCC）の同種異系移植の方法の導入により、CMLの治療において有意な成功を達成することが可能になった。慢性期の発症時にHLA適合性ドナー（兄弟または姉妹）からTSCSを実施することにより、子供の87％において治癒を達成することが可能であることが示された。結果は、同様に診断の時点から後期間および保存的治療の背景に、加速または急性転化の処理段階の間、無関係及び（又は）HLA不適合ドナーからのHSCTと多少悪化しています。

SCTの方法は、健康影響が変電所の制御holyu患者の造血系を置き換えるために、だけでなく、「移植片対白血病」の免疫学的現象に基づいて、抗腫瘍免疫の活性化を、使用して、疾患再発の防止を行うようにするだけでなく、それを可能にします。しかし、この方法の使用は、しばしば死に至るTSCC手順自体の合併症のリスクに見合うものでなければならないことに留意すべきである。

CMLの治療における新たな機会は、XXI世紀のはじめに導入後に現れた。BCR / ABL-チロシンキナーゼ阻害剤の臨床診療において、その最初のもの（そして今のところロシアのみ）はイマチニブ（グリベック）である。経験的に選択された保存的治療のための調製物とは異なり、この場合には、病理学的BCR / ABLチロシンキナーゼの病因における鍵となるリンクを目的とした分子メカニズムの作用が用いられる。この酵素は、キメラBCR / ABL遺伝子の基質として認識され、DNA修復系における制御されない細胞分裂および機能不全のプロセスを引き起こす。癌の治療におけるこのアプローチは、ポイント（標的化）療法と呼ばれる。

イマチニブを有する小児における慢性骨髄性白血病の治療は、大多数の患者が完全な血液学的および細胞遺伝学的応答を持続することを可能にする。しかし、時間の経過とともに、患者の中には薬剤に対する耐性が生じ、これが疾患の急速な進行をもたらす。イマチニブに対する耐性を克服するために、現在、臨床試験の段階にある他のチロシンキナーゼ阻害剤（ダサチニブ/ニロチニブなど）を近い将来使用することができる。彼らはまた、CMLの病因における他の分子標的を有する薬物を開発し、CML療法を将来的に多方向にすることを可能にする。2005年には、BCR / ABLのワクチン接種に関する最初の推奨データが公開されました。

一部の成人患者では、TSCCを放棄してチロシンキナーゼ阻害剤による治療を支持する決定が下されたが、この問題は、イマチニブの期間が限られているため、最終的には解決されていない。TSCAおよびチロシンキナーゼ阻害剤、ならびに小児におけるCML（インターフェロン、ヒドロキシ尿素など）の治療のための他の伝統的な薬剤の役割を明らかにするために、現在進行中の多施設研究が可能になる。

慢性期の患者の治療および加速の段階は、主に使用される薬物の用量によって異なる。急性白血病を思わせる疾患パターンは、高用量化学療法は、急性リンパ芽球性白血病および急性nonlymphoblastic白血病の治療のスキームを用いて行われる急性転化期は、（優勢なクローンの芽細胞に依存します）。世界の経験から、予備的な保守的治療後の加速または急激な危機の段階では、TSCCの代替手段はないことが示されている。疾患経過のこれらの期間中、TSCCは、CMLの慢性期へのその適用結果と比較して、有意により小さい効果を与えるという事実にもかかわらず。

小児における慢性骨髄性白血病の予後

この疾患の予後は、発症年齢、脾臓の大きさ、末梢血中の芽球、血小板、好酸球および好塩基球の数を含む多くの因子に依存する。さらに、現在、予後における重要な因子は、進行中の治療と考えられている。公開された研究では、CMLの診断確定後の平均余命は42〜117ヶ月に及ぶ。これらの研究では、近年ではCML治療のためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用は考慮されておらず、CML患者の平均余命が劇的に増加することが期待されている。

少年型の予後は好ましくない - 患者は治療の初年度に死亡する。成人型では、疾患の持続期間は数年である。一部の患者は10年以上生存している。両方の形態の慢性骨髄性白血病における骨髄移植および総放射線療法の成功後、回復が可能である。

分散観察と勧告

小児の慢性骨髄性白血病は慢性疾患であるため、全員が血液学者によってモニターされるべきである。イマチニブ療法を受けている患者の試験は、治療の最初の3ヶ月間、1週間後に2週間に1回実施される。脾臓の大きさを評価するために臨床検査が必要な場合は、CMLの症状とイマチニブの副作用を特定する。網状赤血球および白血球の製剤のレベルの決定と、乳酸脱水素酵素活性の評価を伴う生化学的血液試験とを用いて、一般的な血液検査を割り当てる。

キメラBCR / ABb遺伝子の量を決定した末梢血白血球の分子遺伝学的研究を毎月行う。慢性期から加速期への移行の早期診断のための形態学的および細胞遺伝学的研究を伴う骨髄の穿刺は、3ヶ月に1回処方される。骨髄線維症の程度を判定するためには、6ヵ月ごとに骨髄トレパンバビオプシスが必要である。治療の臨床的 - 血液学的および分子遺伝学的効果に応じて、治療の3年目の観察をさらに行う。

TSCS後、患者は通常、使用されるTSCT法に応じて、特別に開発されたスキームに従って特殊な移植センターで観察される。根底にある病気の寛解状態を監視するのに必要な診断と治療の手順に加えて、移植の一貫性、感染状態、免疫反応「移植片対宿主」の活動を評価する。

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