小児の敗血症

現在まで、小児の敗血症は小児患者の病院死亡の主な原因となっています。

過去10年間、小児における敗血症の定義は成人と同様に用いられてきましたが、SIRSの臨界閾値は異なっています。一方で、重症敗血症を呈する小児患者のうち、併存疾患（免疫疾患を含む）を有する割合は成人を上回ることが知られています。

現在、敗血症は、感染（細菌、ウイルス、真菌、リケッチア起源）が疑われる、または感染が証明された全身性炎症反応として理解されています。

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重症敗血症は、1歳未満の乳幼児の死亡原因の第4位、1歳から14歳までの乳幼児の死亡原因の第2位です。1995年には、米国で42,000件を超える細菌性または真菌性敗血症の乳幼児症例が報告され、死亡率は10.3%（約4,300人の患者、乳幼児死亡率の7%）でした。米国における乳幼児敗血症の治療費は年間19億7,000万ドルに上ります。

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敗血症の分類

全身性炎症反応症候群 - 以下の 4 つの基準のうち少なくとも 2 つが存在し、そのうちの 1 つは異常な体温または白血球数である必要があります。

1. 中心温度 >38.5 °C または <36.0 °C、
2. 頻脈は、平均心拍数が年齢の標準から2平方偏差を超える状態（外部刺激や痛みを伴う刺激がない場合、長期の薬物使用がない場合）が1歳未満の子供の場合30分以上続くことと定義されます。徐脈は、平均心拍数が年齢の10パーセンタイル未満である状態（外部迷走神経刺激がない場合、ベータ遮断薬の使用がない場合、または先天性心疾患がない場合）が30分以上続くことと定義されます。
3. 平均呼吸数が年齢基準から2平方偏差を超える場合、または全身麻酔や神経筋疾患に関連しない急性疾患で機械的人工呼吸器が必要な場合、
4. 白血球数が年齢の標準より多いか少ない（化学療法による二次的な白血球減少症ではない）、または未熟な好中球が 10% を超えている。

感染 - 病原微生物、あるいは感染の可能性が高い臨床症候群によって引き起こされたと推定される、または証明されている（細菌培養、感染の組織学的確認、またはPCR陽性）。感染の証拠には、画像検査または臨床検査における陽性所見または臨床的説明（無菌体液および体腔内の白血球、点状出血または紫斑性発疹または急性紫斑、X線写真上の肺浸潤、腸穿孔）が含まれます。

敗血症 - 感染が疑われるか感染が証明された場合、あるいは感染の結果として起こる SIRS。

重症敗血症とは、敗血症に加えて、心血管臓器の機能不全または ARDS、あるいは他の臓器やシステム（呼吸器、腎臓、神経、血液、肝胆道）の 2 つ以上の機能不全が起こった状態です。

敗血症性ショック - 敗血症および心血管臓器の機能障害。

小児敗血症の定義と分類は、組み換え型ヒト活性化プロテインCを用いた小児の重症敗血症に対するENHANCE臨床試験で用いられたSIRSの基準に基づいている。専門家らは、小児においては頻脈および頻呼吸が多くの病態過程の非特異的症状であることを考慮に入れた。この点で、成人と小児におけるSIRSの定義の主な違いは、小児のSIRSの診断には体温変化または白血球数変化が必要であることである（小児のSIRSは、呼吸困難および頻脈のみに基づいて診断することはできない）。さらに、小児の年齢を考慮して、いくつかの基準を修正する必要がある。特に、新生児および乳児においては徐脈がSIRSの兆候となる可能性があるのに対し、年長児においては、まれな心拍数は前駆症状の兆候である。低体温（体温36℃未満）も、特に乳児においては重篤な感染症を示唆する可能性がある。

体温が38.5℃を超えると特異度が高まり、集中治療の内容に影響を及ぼします。側頭部または腋窩部から足先で測定した体温は、十分な精度とは言えません。中心体温は、直腸、膀胱、または中心静脈カテーテル（肺動脈内）で測定する必要があります。

成人と幼児では、敗血症性ショックの診断基準は大きく異なります。小児科診療において、ショックとは、灌流低下の症状（末梢脈が中枢脈に比べて弱くなる、末梢脈の充満状態が変化する、毛細血管充満時間が2秒以上になる、四肢の大理石模様と冷感、利尿作用の低下）を伴う頻脈（低体温症では認められない場合もある）と定義されます。小児において、動脈性低血圧はショックの後期症状であり、循環器系の代償不全の兆候であることを覚えておく必要があります。つまり、小児におけるショックは、動脈性低血圧の発症よりずっと前に発生する可能性があるということです。

なお、上記の点については根拠となる証拠がないため、提供される情報は専門家の意見と医学文献データに基づいています。

SIRSと臓器不全の臨床的差異は、小児の成長に伴って生じる生理学的変化に大きく依存するため、患者の年齢特性を考慮する必要があります。このため、小児における敗血症の定義は、生物学的年齢、実年齢、および臨床検査値の両方に基づきます。敗血症の経過特性を考慮し、臨床的および生理学的に重要な6つの年齢群と、SIRS徴候の閾値診断値が提案されています。

重症敗血症の定義に関連する小児の年齢層

新生児	生後0～7日目
新生児	1週間～1ヶ月
赤ちゃん	1ヶ月～1年
未就学児	2～5年
小学生	6～12歳
ティーンエイジャー	13～18歳

これらの年齢区分は、侵襲性感染症の潜在的リスク、年齢特異性、抗生物質療法、加齢に伴う心肺機能生理学的変化といった特徴を考慮して決定されました。年齢区分の重要な特徴は、新生児を生後7日までのグループと生後7日から1ヶ月までのグループに分けていることです。

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重症敗血症の小児における臓器機能障害の診断基準

心血管機能障害 - 2時間にわたり40 ml/kgの静脈内輸液投与にもかかわらず動脈性低血圧（収縮期血圧が年齢特異的正常値から2平方偏差低下）、または血圧を正常範囲内に維持するために昇圧剤を必要とする（1分あたり5 mcg/kgを超えるドパミンまたはドブタミン、あるいはエピネフリンまたはノルエピネフリンの任意の用量）、または以下の5つの症状のうち2つ：

1. 代謝性アシドーシス（塩基欠乏5mmol/l以上）
2. 乳酸血症4mmol/l以上
3. 乏尿（利尿量<0.5 ml/kg/時間、新生児では<1 ml/kg/時間）、
4. 毛細血管充填時間の5秒以上の延長、
5. 皮膚直腸温度勾配が3℃を超える。

チアノーゼ性先天性心疾患または関連する肺病変がない場合の呼吸機能障害 paO2/FiO2 <300、または paCO2 >60 mmHg、または正常 paCO2 より 20 mmHg 高い、または SaO2 >92% を維持するために FiO2 >0.5 が必要である、または機械的人工呼吸器が必要である。

神経機能障害グラスゴー・コーマ・スケールのスコアが 11 点未満、またはグラスゴー・コーマ・スケールのスコアが 3 点低下する精神状態の急激な変化。

血液機能障害 - 血小板数が80x10 ⁹ /l未満、または過去3日間の最高値の50%減少（慢性腫瘍血液疾患患者の場合）。

腎機能障害 - 血漿クレアチニン値が年齢基準値の 2 倍以上、またはベースライン値から 2 倍以上増加しています。

肝機能障害：

• 総ビリルビン濃度 >68.4 μmol/l（新生児を除く）
• ALT活性は年齢基準の2倍である

敗血症の微生物学的診断には、感染源と考えられる部位と末梢血の検査が含まれます。両方の部位から同一の病原微生物が分離された場合、その病因的役割は証明されたとみなされます。感染源と末梢血から異なる病原体が分離された場合は、それぞれの病因的意義を評価する必要があります。菌血症（全身血流中に微生物が存在すること）は、敗血症の診断的徴候ではないことを覚えておく必要があります。SIRSの臨床的および臨床検査による確認なしに微生物が検出された場合は、敗血症ではなく、一過性の菌血症とみなすべきです。

典型的な病原微生物（S. aureus、Kl. pneumoniae、Ps. aeruginosa、真菌）を分離する場合、1回の陽性結果で診断が確定します。皮膚腐生菌を分離する場合、真の菌血症を確定するには2回の血液培養が必要です。

一部の専門家は、重症敗血症および敗血症性ショックを呈する小児患者に対し、早期から積極的な治療を行うことで、今後5年間で死亡率を25%低減することを推奨しています。小児敗血症に対する包括的な集中治療には、（外科医との連携による）感染源制御、適切な抗菌療法、多成分同時集中治療、および関連する臓器機能障害の予防が含まれるべきです。

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小児の敗血症の治療

抗菌療法

敗血症の集中治療において最も重要な要素は抗生物質です。早期に適切な経験的抗菌療法を実施することで、敗血症の死亡率と合併症の頻度を低下させることができるからです。したがって、敗血症に対する抗生物質は、病理学的診断が確定し、細菌学的検査の結果が出る前に直ちに処方されるべきです。細菌学的検査の結果が出た後は、分離された微生物叢の感受性を考慮して、抗生物質療法レジメンを変更することができます。

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小児の敗血症治療における抗生物質の単回投与量

ペニシリン

アモキシシリン/クラブラン酸	アモキシシリン30 mg/kgを1日2回	アモキシシリン30～40 mg/kgを1日3回
アンピシリン	50 mg/kgを1日3回	50 mg/kgを1日4回
オキサシリン	50 mg/kgを1日3回	50 mg/kgを1日4回
チカルシリン/クラブラン酸	80 mg/kgを1日2回	80 mg/kgを1日3回

抗緑膿菌活性を持たない第I～III世代のセファゾリン

セファザリン	20 mg/kgを1日2～3回	30 mg/kgを1日3回
セフォタキシム	50 mg/kgを1日3回	30～50 mg/kgを1日3回
セフトリアキソン	50 mg/kgを1日1回	50～75 mg/kgを1日1回
セフロキシム	50 mg/kgを1日3回	50 mg/kgを1日3回
抗緑膿菌活性を有する第I～III世代セファゾリン
セフェピム	30 mg/kgを1日3回	30 mg/kgを1日3回
セフォペラゾン	30 mg/kgを1日2回	30 mg/kgを1日3回
セフタジジム	50 mg/kgを1日2～3回	50 mg/kgを1日3回
セフォペラゾン/スルバクタム	セフォペラゾン20mg/kgを1日2回	セフォペラゾン20mg/kgを1日2回

カルバペネム

メロペネム	20 mg/kgを1日3回	20 mg/kgを1日3回
イミペネム/シラスタチン	| 15 mg/kg 4回/日 |	15 mg/kgを1日4回

アミノグリコシド

アミカシン	7.5～10 mg/kgを1日1回	10～15 mg/kgを1日1回
ゲンタマイシン	2～4 mg/kgを1日2回	4 mg/kgを1日2回
ネチルマイシン	4～6 mg/kgを1日1回	5～7 mg/kgを1日1回

フルオロキノロン

シプロフロキサシン

適用できない

5～10 mg/kgを1日2回

抗嫌気性作用を持つ薬剤

メトロニダゾール

3.5 mg/kgを1日2回

7.5 mg/kgを1日2回

抗ブドウ球菌作用を持つ薬剤

バンコマイシン	20 mg/kgを1日2回	20～30 mg/kgを1日2回
リネゾリド	10 mg/kgを1日2回	10 mg/kgを1日2回
リファンピシン	5 mg/kgを1日2回	5 mg/kgを1日2回
フシジン	20 mg/kgを1日3回	20 mg/kgを1日3回

抗真菌作用を持つ薬剤

アンホテリシンB	0.25～1 mg/kgを1日1回	0.25～1 mg/kgを1日1回
ボリコナゾール	データなし	初日に8 mg/kgを2回、その後4 mcgを1日2回
カスポファンギン	50 mg/m2 1日1回	50 mg/m2 1日1回
フルコナゾール	10～15 mg/kgを1日1回	10～15 mg/kgを1日1回

適切な微生物学的血液検査を実施するには、以下の規則を遵守する必要があります。

• 検査のための採血は、抗生物質を処方する前に行う必要があります。すでに抗菌療法を受けている場合は、薬剤を投与する前に採血する必要があります。発熱時に採血しても、検査の感度は上がりません。
• 検査用の血液は末梢静脈から採取する必要があります。
• 静脈カテーテルからの血液採取は、カテーテル関連敗血症が疑われる場合にのみ、微生物学的検査のために行うべきです。この場合、健常な末梢静脈から採取した血液と、疑わしいカテーテルから採取した血液を同時に定量細菌学的検査を行うべきです。両方の検体から同じ微生物が分離され、カテーテルと静脈の検体の細菌数の比が5以上である場合、カテーテルが敗血症の原因である可能性が高く、抜去する必要があります。

末梢静脈を穿刺する部位の皮膚を慎重に準備し、培地の入ったボトルのキャップを閉め、アダプター付きの市販の血液採取システムを使用すると、サンプルの汚染度を 3% 以下に減らすことができます。

治療の第一段階での抗菌薬の経験的選択は、感受性の異なる潜在的病原体の広範なリストを考慮して、十分に広い活性スペクトルを持つ抗生物質の使用を決定し、場合によっては組み合わせます。原発病変が腹腔および口腔咽頭に局在している場合、感染プロセスにおける嫌気性微生物の関与も疑う必要があります。敗血症の初期の経験的治療プログラムを決定するもう1つのパラメーターは、疾患の重症度です。MOFを伴う重症敗血症は死亡率と末期敗血症性ショックが高いため、重症敗血症の小児に対する最大限の抗菌療法レジメンの使用は、治療のできるだけ早期に実施する必要があります。適切な抗菌療法の早期使用は死亡リスクを低減するため、抗生物質の有効性の要因はそのコストよりも優先されるべきです。

さらに、敗血症に対する初期抗菌療法レジメンの合理的な選択は、感染源（病巣）の局在だけでなく、感染発生状況（市中感染または院内感染）にも左右されます。また、潜在的な病原体すべてをカバーするだけでなく、多剤耐性院内微生物株（いわゆる問題微生物）が感染プロセスに関与する可能性も考慮する必要があります。これらには、多くのグラム陽性細菌（メチシリン耐性ブドウ球菌、ペニシリン耐性肺炎球菌、多剤耐性腸球菌）およびグラム陰性細菌（Kl. pneumoniae、E. coli、Serratia marcesens、Ps. aeruginosa、Stenotrophomonas maltophilia、Acinetobacter属）が含まれます。この点において、重症院内敗血症に対する経験的治療の最適なレジメンは、グラム陰性細菌の「問題」株の中で最も広い活性スペクトルと最も低い耐性レベルを有する薬剤であるカルバペネム（メロペネム、イミペネム）の使用です。小児にイミペネムを処方する際には、調製した溶液は1時間以内に使用しなければならないことを覚えておく必要があります。さもないと使用できなくなります（つまり、1瓶分の薬剤を24時間以内に患者に投与することは許容されません）。さらに、メロペネムは脳組織への浸透性が高いため、髄膜炎を背景とした敗血症の治療薬として最適です。一方、血液脳関門透過性が低下したイミペネムは、シラスタチン成分の作用により発作を引き起こす可能性があります。

原発巣不明の敗血症に対する抗菌療法

発生条件	第一選択薬	代替薬
地域社会で敗血症が発症した	アモキシシリン/クラブラン酸（スルバクタム）±アミノグリコシド	シプロフロキサシン + メトロニダゾール
	アンピシリン/スルバクタム + アミノグリコシド
	セフトリアキソン±メトロニダゾール
	セフォタキシム±メトロニダゾール
MODSのない院内敗血症	セフェピム±メトロニダゾール	メロペネム
	セフォペラゾン/スルバクタム	イミペネム
		セフタジジム±メトロニダゾール
		シプロフロキサシン + メトロニダゾール
病院で敗血症が発症し、MODSの存在	メロペネム	セフェピム + メトロニダゾール
	イミペネム	セフォペラゾン/スルバクタム
		シプロフロキサシン± メトロニダゾール

指示された治療計画が効果がない場合、バンコマイシンまたはリネゾリド、および全身抗真菌薬（フルコナゾール、カスポファンギン、ボリコナゾール）の追加投与の妥当性を評価する必要があります。

血液や主な感染源から病因的に重要な微生物が検出されると、感受性を考慮した病因療法を実施することが可能となり、治療効果が大幅に向上します。

敗血症の原因療法に関する推奨事項

ストレプトコッカス・ビリダンス

肺炎球菌

エンテロコッカス・フェカリス

ブルコルデナ・セパシカ

グラム陽性菌
黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌	オキサシリン	アモキシシリン/クラブラン酸
	セファゾリン	セフロキシム
おお
黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌	バンコマイシン	リファンピシン + コトリモキサゾール（シプロフロキサシン）
	リネゾリド
OP		フシジン + コトリモキサゾール（シプロフロキサシン）
アンピシリン	バンコマイシン
ベンジルペニシリン	セフォタキシム
	セフトリアキソン
セフォタキシム	アンピシリン
セフトリアキソン	ベンジルペニシリン
セフェピム	バンコマイシン
	メロペネム
	イミペネム
アンピシリン＋ゲンタマイシン	バンコマイシン±ゲンタマイシン
	リネゾリド
エンテロコッカス・フェシウム	リネゾリド	バンコマイシン＋ゲンタマイシン
グラム陰性菌
大腸菌、	アモキシシリン/クラブラン酸	メロペネム
P.ミラビリス	セフォタキシム	イミペネム
	セフトリアキソン	セフェピム
		シプロフロキサシン
肺炎桿菌	メロペネム	アミカシン
P. vulgaris	イミペネム	セフェピム
		セフォペラゾン/スルバクタム
		セフォタキシム
		セフトリアキソン
		シプロフロキサシン
エンテロバクター属	メロペネム	アミカシン
シトロバクター属	イミペネム	セフォタキシム
セラチア属	セフェピム	セフトリアキソン
		シプロフロキサシン
アシネトバクター属	メロペネム	アンピシリン/スルバクタム
	イミペネム	セフタジジム + アミカシン
	セフォペラゾン/スルバクタム	シプロフロキサシン + アミカシン
緑膿菌	メロペネム	セフォペラゾン/スルバクタム + アミカシン
	セフタジジム + アミカシン	シプロフロキサシン±アミカシン
	セフェピム + アミカシン	イミペネム
メロペネム	セフタジジム
シプロフロキサシン	セフォペラゾン
	コトリモキサゾール
ステノトロフォモナス・マルトフィリア	コトリモキサゾール	チカルシリン/クラブラン酸
カンジダ属	フルコナゾール	ボリコナゾール
	カスポファンギン	アンホテリシンB

嫌気性微生物は、すべての敗血症において臨床的に重要な意味を持つわけではありませんが、主に原発巣が腹腔内（通常はバクテロイデス属）または軟部組織（クロストリジウム属など）に限局している場合に顕著です。このような場合には、抗嫌気性作用を持つ抗菌療法レジメンを処方することが推奨されます。保護β-ラクタム系薬剤およびカルバペネム系薬剤は嫌気性微生物に対して高い活性を示し、単剤療法で使用できます。セファロスポリン系薬剤、アミノグリコシド系薬剤、およびフルオロキノロン系薬剤（モキシフロキサシンを除く）は嫌気性菌に対して臨床的に重要な活性を持たないため、メトロニダゾールとの併用が推奨されます。

真菌性敗血症は、死亡率が50%を超える最も重篤な疾患と考えられています。集中治療の現場では、真菌性敗血症はカンジダ血症と急性播種性カンジダ症を指すことが最も多くなっています。カンジダ血症は、体温が38℃以上上昇している期間、または他のSIRSの兆候がある期間に採取された血液培養において、カンジダ属真菌が単独で分離される状態です。急性播種性カンジダ症は、カンジダ血症と真菌学的または組織学的に深部組織損傷の徴候、あるいは通常は無菌である体内の2つ以上の部位からカンジダ属真菌が分離される状態を併発する状態と理解されています。

残念ながら、真菌性敗血症の治療選択肢は現在、アムホテリシンB、カスポファンギン、フルコナゾール、ボリコナゾールの4種類に限られています。抗真菌薬を選択する際には、カンジダ属（C. glabrata、C. krusei、C. parAPSilosis）を把握することが重要です。カンジダ属の中には、アゾール系薬剤に耐性を示すことが多いものの、アムホテリシンBとカスポファンギンには感受性を示すものがあり、カスポファンギンは真菌に対する毒性がはるかに低いためです。さらに、真菌の重複感染予防のためにフルコナゾールが不当に頻繁に使用されると、アゾール系薬剤にも耐性を示すものの、カスポファンギンには通常感受性を示すC. albicans株が選択される可能性があることにも留意する必要があります。

抗菌療法の使用は、真菌の重複感染を予防するために抗真菌薬の同時投与を必要とすることを意味するものではないことを覚えておく必要があります。侵襲性カンジダ症の一次予防のための抗真菌薬の使用は、この合併症を発症するリスクが高い患者（未熟児、免疫抑制状態、腸穿孔の繰り返し）にのみ推奨されます。

抗菌療法レジメンを選択する際には、肝機能と腎機能も考慮する必要があります。急性腎不全では、アミノグリコシド系薬剤とバンコマイシンは禁忌であり、フルコナゾールは用量調整が必要です。また、急性腎不全および新生児高ビリルビン血症では、セフトリアキソン、メトロニダゾール、アムホテリシンBは使用されません。

敗血症に対する抗菌療法の適切性の基準：

• 感染の主な臓器症状のポジティブなダイナミクス。
• SIRSの兆候はありません。
• 胃腸機能の正常化。
• 血液中の白血球数および白血球式の正常化。
• 血液培養は陰性。

細菌感染の兆候（発熱または白血球増多）が1つでも持続しているだけでは、抗菌薬療法の継続が絶対的に必要であるとはみなされません。悪寒や血液検査値の変化を伴わない微熱性発熱（日中の最高体温が37.9℃以内）は、通常、抗菌薬療法の継続の適応とはなりません。また、白血球左方偏移やその他の細菌感染の兆候がない状態で中等度の白血球増多（9～12×10 ⁹ /L）が持続している場合も、抗菌薬療法の継続の適応とはなりません。

適切な抗菌療法を5～7日以内に実施しても、臨床的および臨床検査的に安定した反応が得られない場合は、合併症や他の部位の感染巣の有無を調べるために、追加検査（超音波検査、CT検査、MRI検査など）を実施する必要があります。さらに、骨髄炎、心内膜炎、化膿性髄膜炎を背景とした敗血症では、これらの臓器で薬剤の有効濃度を達成することが困難なため、より長期間の抗菌療法が必要となることに留意する必要があります。S. aureusによる感染症の場合、通常、より長期間（2～3週間）の抗生物質療法が推奨されます。

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敗血症の輸液療法

集中輸液療法は敗血症の初期治療と考えられています。その目的は、循環血液量の不足を補い、適切な組織灌流を回復させ、毒性代謝物および炎症性サイトカインの血漿濃度を低下させ、恒常性障害を正常化することです。

全身性低血圧の場合は、40 ml/kgの静脈内輸液を2時間投与する必要があります。その後、必要に応じて利尿薬療法と併用しながら、年齢に応じた1日の最大水分量を投与する必要があります。

現在、小児敗血症に対する輸液媒体の種類の選択に関する明確な推奨事項はありません。晶質液（平衡塩類溶液、等張塩化ナトリウム溶液、5％グルコース溶液）とコロイド（アルブミン、ヒドロキシエチルデンプン溶液）の両方を使用できます。晶質液は止血に悪影響を与えず、アナフィラキシー反応を引き起こしませんが、コロイドは循環漏出症候群を背景に血管床内をより長く循環し、CCPを大幅に増加させます。一般に、小児（特に新生児）における合成コロイドの使用経験は、成人患者よりも大幅に少ないです。この点で、新生児および生後1年の血液量減少症の小児では、アルブミン溶液（10〜20 ml / kg）と組み合わせた晶質液が最適な薬剤と考えられています。年長児の場合、輸液療法プログラムの構成は成人と変わらず、血液量減少の程度、DICの有無と進行段階、末梢浮腫の有無、および血中アルブミン濃度に応じて異なります。ソーダ液またはトロメタモール（トリスアミン）液は、pH値が7.25を超える場合は投与しないでください。

重症ARDSでは、静脈内投与されたアルブミンが肺間質を通過し、ガス交換を悪化させる可能性があることに留意する必要があります。このため、重症ARFでは、5 ml/kgのアルブミンを試験的に投与し、ガス交換を評価するために注入を中断する必要があります。30分以内に酸素化の低下が見られない場合は、残りのアルブミンを投与できます。FFPおよびクリオプレシピテートの輸血は、DICの臨床症状がある場合にのみ適応となります。赤血球の輸血に関しては、小児敗血症におけるその使用に関する明確な推奨事項はありません。ほとんどの専門家は、敗血症においてヘモグロビンを100 g/lに維持することを推奨しています。ドナー白血球はSIRSおよびARDSの症状悪化に主要な役割を果たすため、FFPおよびドナー赤血球の輸血の必須条件は白血球フィルターの使用です。

敗血症の強心薬および血管作動薬療法

40 ml/kgの輸液を2時間静脈内投与した後、または中心静脈圧が10～12 mmHgに達した後も血圧が年齢基準値を下回っている場合は、カテコラミン（ドパミン、ドブタミン、エピネフリン、ノルエピネフリン）の注入を開始する必要があります。小児ではスワンガンツカテーテルと熱希釈法を使用してCOを測定することができないため、カテコラミンを選択する際には心エコー検査のデータを参考にする必要があります。LVEFが40％以下に低下した場合は、5～10 mcg/(kg × 分)の用量でドパミンまたはドブタミンの注入を開始する必要があります。ドパミンとドブタミンのいずれかを10 mcg/(kg × 分)の用量で単独投与しても血行動態が安定しない場合は、ドパミンとドブタミンの併用注入が可能です。正常な左室駆出率（40%以上）を背景に全身性低血圧が認められる場合、ノルエピネフリンまたはエピネフリン（0.02 mcg/kg/分以上の用量で、許容血圧値に達するまで投与）が最適な薬剤です。左室駆出率が低下し、ドパミンとドブタミンの併用投与（それぞれ少なくとも10 mcg/(kg × 分)）では安定した血液循環を維持できない場合にも、エピネフリンの点滴が適応となります。

フランク・スターリングの法則は幼児には当てはまらないことを覚えておくことが重要です。心拍出量の低下を補う唯一の方法は、心拍数を上げることです。この点において、小児の頻脈を抑えることは不可能であり、心拍出量が低い状態では抗不整脈薬は禁忌です。

栄養サポート

敗血症における多発性硬化症の発症は、通常、代謝亢進を伴います。自己共食い（自身の細胞の材料を犠牲にしてエネルギー需要を満たすこと）は、多発性硬化症の症状の悪化につながります。この点において、敗血症において適切な栄養補給は、抗生物質療法と同様に重要な役割を果たします。栄養補給の方法の選択は、栄養欠乏の程度と消化管機能障害に応じて、経口経腸栄養、経管栄養、静脈栄養、混合栄養などとなります。

経腸栄養は、可能な限り早期、できれば小児が集中治療室に入院後24～36時間以内に開始する必要があります。経腸栄養の開始段階としては、小児用半栄養剤（セミエレメンタル）経腸栄養剤を使用し、その後（消化管機能の正常化を背景に）標準的な調整乳に移行します。1回の授乳量は3～4ml/kgから開始し、2～3日以内に段階的に増量して年齢基準値まで増やします。

敗血症における経腸栄養は、経腸栄養を完全に実施することが不可能な場合に適応となりますが、他の病態における適応と変わりません。唯一留意すべき点は、急性期には年齢に応じた最小限のエネルギーを投与する必要があり、安定した代謝亢進期には最大限のエネルギーを投与する必要があるということです。敗血症において、経腸栄養と経腸栄養の両方にグルタミン（ジペプチベン）を添加すると、院内死亡率と罹患率が低下するというエビデンスがあります。

栄養補給の禁忌:

• 難治性ショック（1 分あたり 0.1 mcg/kg を超える量のエピネフリンまたはノルエピネフリンの注入による低血圧）。
• 制御不能な動脈性低酸素血症。
• 非代償性代謝性アシドーシス。
• 未矯正の血液量減少。

活性化プロテインC

多施設共同研究（PROWESS、ENHANCE）で得られたデータに基づく活性化プロテインC（Zigris）の登場は、成人における重症敗血症の治療において大きな進歩をもたらしました。一方、小児における活性化プロテインCの有効性に関する研究（RESOLVE）は、本ガイドラインの執筆時点ではまだ完了していません。しかしながら、得られた予備データから、MOFを伴う重症敗血症および小児におけるZigrisの投与を推奨することができます。

小児における活性化プロテイン C の使用適応には、急性呼吸不全または敗血症を背景とした急性呼吸不全の存在が含まれます。活性化プロテイン C の投与に適用される心血管機能障害とは、2 時間かけて 40 ml/kg の輸液を投与するにもかかわらず、ドパミンまたはドブタミン、あるいは任意の用量のエピネフリン / ノルエピネフリン / フェニレフリンを 5 mcg/kg/分以上注入する必要がある場合と理解されています。呼吸機能障害とは、敗血症を背景とした侵襲的機械的人工呼吸器が必要な場合と理解されています。活性化プロテイン C の使用の特徴は、上記の適応症の発症から最初の 24 時間以内に投与することです。ENHANCE 研究によると、臓器機能不全の発症後最初の 24 時間以内に活性化プロテイン C の注入を開始した患者群の死亡率は、注入を遅く開始した群よりも低かったです。薬剤は、1時間あたり24 mcg/kgの用量で、24時間かけて点滴により静脈内に投与されます。

診断および治療のための侵襲的介入中は、薬剤の注入を中断する必要があります。凝固パラメータのモニタリングは、出血リスクの高い患者を特定するのに役立ちますが、その結果は薬剤の投与量を調整する根拠にはなりません。OPNおよびHDは、活性化プロテインCによる治療の禁忌とはみなされませんが、全身ヘパリン化下での体外解毒法を背景とした投与量調整は適応とされません。

侵襲的処置中の活性化プロテインC注入の中断に関する推奨処置

「小さな」手続き
橈骨動脈または大腿動脈のカテーテル挿入	処置の2時間前に点滴を中止し、出血がなければ処置後すぐに点滴を再開してください。
大腿静脈カテーテル挿入
挿管または気管切開チューブの交換（緊急でない場合）
より侵襲的な処置
中心静脈カテーテルまたはスワンガンツカテーテルの挿入（鎖骨下静脈または頸静脈へ）	処置の2時間前に点滴を中止し、出血がなければ処置の2時間後に点滴を再開します。
腰椎穿刺
胸腔ドレナージまたは胸腔穿刺、腹水穿刺、経皮 ドレナージ、 腎瘻造設、胃カメラ検査 （生検可能）、 創傷の外科的治療（褥瘡、感染創、開腹時のドレッシング交換など）
「大きな」手続き
手術（開腹手術、開胸手術、創傷の拡大外科治療など）	処置の 2 時間前に点滴を中止し、処置完了後 12 時間後に点滴を再開します。
硬膜外カテーテル	硬膜外カテーテル挿入中はドロトレコギンアルファ（活性型）を使用しないでください。また、カテーテル除去後12時間以内に薬剤の注入を開始しないでください。

ARS使用時の禁忌と注意事項

禁忌	予防
活動性内出血 最近（3ヶ月以内）の出血性 脳卒中 最近（2か月以内）の脳または脊髄の手術、または入院を必要とする重度の頭部外傷 生命を脅かす出血のリスクが高い外傷（例：肝損傷、脾損傷、または複雑な骨盤骨折） 硬膜外カテーテルを装着した患者 脳ヘルニアにより頭蓋内腫瘍または脳破壊が確認された患者	ヘパリン15単位/kg/時以上の用量 国際標準化比（INR） >3 血小板数が30,000/ mm3未満（血小板輸血後に増加した場合でも）（米国）これは、欧州医薬品審査庁の基準によれば禁忌である。 最近の消化管出血（6週間以内） 最近（3日以内）の血栓溶解療法の投与 経口抗凝固薬または糖タンパク質IIb/IIIa阻害薬の最近の（7日未満）投与 最近（7日未満）のアスピリン650 mg/日以上またはその他の血小板阻害薬の使用 最近（3か月未満）の虚血性脳卒中 頭蓋内動静脈奇形 出血性素因の既往歴 慢性重度肝不全 出血が重大なリスクをもたらす、または出血の場所により特に治療が困難なその他の状態

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グルココルチコイド

最新のデータによると、敗血症性ショックにおける高用量グルココルチコイド（特にメチルプレドニゾロン、ベタメタゾン）の使用は死亡率を低下させず、化膿性敗血症性合併症の発生率の上昇を伴うことが示されています。現在、敗血症の複合療法に組み入れることが推奨されているグルココルチコイドは、1日3mg/kg（3～4回注射）のヒドロコルチゾンのみです。その適応症は非常に限定的です。

• カテコラミン抵抗性敗血症性ショック、
• 副腎機能不全による重度の敗血症（血漿コルチゾール濃度が新生児では55 nmol/l未満、年齢の高い小児では83 nmol/l未満）。

免疫グロブリン

重症敗血症に対する免疫補充療法における静脈内免疫グロブリンの使用は、現在までに唯一実証されている免疫補正法です。最良の結果は、（ペンタグロビン）との併用療法の導入によって得られています。本剤は5 mL/kgを3日間投与します。敗血症性ショックの場合は、初日に10 mL/kg、翌日に5 mL/kgを投与することも可能です。

抗凝固薬

敗血症患者における血栓塞栓症の合併症を予防するためには、ヘパリンナトリウム（200単位/kg/日）を投与する必要があります。血小板減少症がある場合は、低分子量ヘパリンを優先的に投与する必要があります。消化管のストレス性潰瘍の形成を予防します。

成人患者と同様に、年長児（1歳以上）においても、胃十二指腸領域のストレス潰瘍の形成を予防する必要があります。選択すべき薬剤はプロトンポンプ阻害薬オメプラゾールです。重症敗血症または敗血症性ショックの場合、1mg/kg（40mg以下）を1日1回静脈内投与します。

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血糖コントロール

インスリンによる血糖コントロール（血漿グルコース濃度を4.4～6.1 mmol/lに維持）によって敗血症による死亡率が低下するという成人患者コホートで得られたデータは、幼児（したがって低体重児）には当てはまりません。その理由は、体重10kg未満の小児においてインスリンの正確な投与量設定と投与が技術的に困難であるためです。これらの患者では、高血糖が低血糖に転じるリスクが極めて高くなります。

上記を踏まえると、体重15kg以上の小児では血糖コントロール（インスリンによる血漿ブドウ糖濃度を4.5～6.1mmol/Lに維持すること）を行う必要があると考えられます。

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