胎児と新生児のホロ脳症：原因と予後

比較的まれな疾患である全前脳胞症は、前大脳胞の隔壁が欠如しているか発達不全である子宮内発育障害であり、つまり前脳が2つの半球に明確に分かれていない状態です。

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疫学

全前脳胞症は、それほど一般的な疾患とは考えられていません。統計によると、この疾患は1,000人あたり0.06～0.2人の新生児に発生します。自然流産の場合、1,000人あたり最大4人の病的な症例が観察されることがあります。

中枢神経系の発達障害のリストでは、全前脳胞症は症例の 2 ～ 3% で診断され、剖検 (剖検) 中に胎児の約 5% で診断されます。

患者の半数以上では全前脳胞症が単独で発症し、約22%の症例では他の多くの発達障害と併発します。17%以上の症例では、症候群性変異型と診断されます。

全前脳胞症は女児に診断されることが多い。

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原因 ホロ脳症

全前脳胞症は、胎児の子宮内発育機構の不全の結果として生じる先天性発達障害です。この疾患は通常、常染色体劣性遺伝、常染色体優性遺伝、X連鎖遺伝によって発症します。

染色体異常に関連しない原因の一つとして、遺伝子変異が挙げられます。現在、以下の遺伝子が変異を起こしやすく、全前脳胞症を発症する可能性があることが特定されています。

• 63 2p21;
• TGIF 18p11.3;
• ZIC2 13q32;
• SHH 7q36。

専門家はまた、母親の内分泌疾患、喫煙、飲酒、サリチル酸系の薬剤の服用による悪影響にも注目している。

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危険因子

全前脳胞症の発症要因は、通常、遺伝性と外因性に分けられます。

遺伝的要因の多くは、核型の変化につながる染色体異常です。

• オルベリ症候群;
• エカルディ症候群;
• メッケル症候群;
• 13トリソミー。

全前脳胞症の外的要因は次のとおりです。

• 妊婦の内分泌疾患、インスリン依存型糖尿病;
• 低コレステロール;
• アルコール飲料の摂取;
• 特定の薬剤（サリチル酸塩、メトトレキサート、レチノイン酸、ミソプロストール、ジフェニルヒダントイン）を服用している。

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病因

非症候群性遺伝性全前脳症は、常染色体優性遺伝による変異によって最も多く伝染しますが、他の遺伝経路による場合もあります。病態の約30～50%は染色体異常との明確な関連性を有しており、欠陥の分布が一定であることから、少なくとも12の異なる遺伝子座が存在することが示唆されます。

最初に発見された変異遺伝子は、7q36座に位置するSHH遺伝子です。SHH遺伝子の変異は、常染色体優性遺伝性全前脳胞症の家族性異常の約35%の原因となっています。

タンパク質物質 SHH は、動物と節足動物の両方で生成され、正常な胎児の発育に必要となるシグナル伝達タンパク質です。

このタンパク質物質の変異は、機能障害である前脳胞症（holoprosencephaly）を引き起こします。したがって、DNAからRNAを経てタンパク質やポリペプチドへの遺伝情報の伝達プロセスに影響を及ぼす特定の細胞遺伝学的欠陥は、SHH遺伝子のコードされたエピソードの5'末端における15～256キロベースにわたる転座に属します。これらのタイプの染色体変異は、コード配列の変化には影響を与えず、制御を阻害し、クロマチン構造を変化させ、SHHの遺伝情報の伝達プロセスに影響を及ぼすため、位置変異と呼ばれます。

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症状 ホロ脳症

現代の専門家は、症状、重症度、発症頻度が異なる複数のタイプの全前脳胞症を区別しています。遺伝学者は、この疾患がなぜ特定の形で発現するのか、またなぜ特定の形で発現するのかを未だに正確に特定できていません。おそらく、特定のタイプの全前脳胞症の発症は、染色体損傷の位置、妊娠の特性、あるいはその他の要因によって影響を受けると考えられます。

医学では、以下のタイプの全前脳胞症が知られています。

• 無葉性全前脳胞症は、この病態の中で最も複雑なタイプであり、脳、顔面、その他の臓器に重度の発達障害がみられます。この疾患全体のうち、このタイプは症例の20%を占めます。
• 半葉型全前脳胞症は、この疾患の中で最も一般的なタイプであり、複雑ではあるものの明確に定義されていない発達障害を伴います。全患者のうち、約50%が半葉型と診断されています。
• 大葉性全前脳胞症は、この疾患の中で最も軽度なタイプであり、外科手術と薬物療法による比較的良好な治療が可能です。このタイプの病態は、全前脳胞症患者の約20%に発生します。

全前脳症には4つ目のタイプがあり、これはわずか20年ほど前から他のタイプとは区別して考えられるようになりました。これは中半球癒合症のまれなタイプで、典型的な病期とは異なる、ぼやけた症状を特徴とします。

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最初の兆候

全前脳胞症の症状は、病気の種類によって大きく異なります。初期症状としてよく見られるのは、以下のほんの一部です。

1. 口蓋裂および口唇裂;
2. 周期的なけいれん発作;
3. 精神的に不十分であること
4. 反射障害;
5. 角膜と網膜の病理学的変化。

• アローバー型全前脳胞症は、単頭症、鼻の発達不全、頭部サイズの著しい差異、および他の臓器の複数の欠陥を特徴とします。アローバー型の発症は、圧倒的多数の症例で自然妊娠終了（または死産）に終わり、生き残った少数の赤ちゃんも生後6ヶ月以内に死亡します。
• 半葉型全前脳胞症にも特徴的な症状が見られます。眼窩の近接、頭部の軽度縮小、鼻腔の発達障害などです。このような欠陥を持つ乳児は、生後24ヶ月以内に死亡します。
• 大葉型は、口蓋や上唇の構造異常などの症状を特徴とします。このような病変を持って生まれた子どもは、適切な時期に外科的介入が行われれば、より長く生きることができます。
• 大脳半球癒合が平均的であれば、子供の顔面に異常は見られません。しかし、知的障害、発作、その他の神経症状が現れます。

胎児性前脳症は、ほとんどの場合、妊娠中または出産直後に発見されます。外見的な症状に加え、内分泌機能障害、腎異形成、呼吸器系およびその他の臓器の損傷が認められます。心臓欠陥、自己免疫疾患、反射障害なども診断されることが多いです。

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ステージ

全前脳症は脳の発達障害であり、損傷の段階に応じて症状が異なります。

• 脳の分割の欠如;
• 脳の異常な分裂。
• 脳の不完全な分割。

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合併症とその結果

全前脳胞症の結果は、一般的に脳への損傷の程度によって異なります。

無葉性全前脳胞症の場合、致命的な結果になる可能性が最も高くなります。

他のケースでは、子供たちは知的障害だけでなく、発作、反射障害、脳幹の機能障害にも悩まされます。

統計によると、全前脳胞症の子供の40％以上は5〜6か月を超えて生存できず、約80％は生後1年以内に死亡します。

大葉型の病気の場合、子供は数年間生きることができますが、それでも機能不全により死亡します。

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診断 ホロ脳症

この病気の症状は非常に特異的であるため、小児科医や新生児科医であれば誰でも、健康な子供と全前脳胞症の赤ちゃんを簡単に区別することができます。

全前脳胞症は、超音波検査の結果に基づいて妊娠初期に診断されることが多いです。

超音波検査による全前脳胞症は、胎児の頭蓋骨と脳の明らかな異常な構造として現れます。

• 無葉型全前脳症では、脳は液体の内容物が入った泡のような外観をしており、明確な半球の兆候は全く見られません。
• 半葉型の病気の場合、超音波検査で脳の後部を横切る特異な溝が明らかになります。これは半球の部分的な区分に相当します。
• 大葉型の全前脳胞症では、診断がやや困難です。視床、脳梁、脳室が主に影響を受けるため、脳の不完全な描写の症状は器官の深部でのみ検出されます。

妊婦の糖尿病を検出するために、血液検査と尿検査が行われ、胎児の発育障害が疑われます。

出生前期における全前脳胞症の機器診断には、分子遺伝学的手法が用いられます。先天異常が疑われる場合の研究のための材料は、超音波検査の適応が不十分な場合、過去に様々な先天性疾患を持つ子どもを出産したことがある場合、両親に遺伝性の問題の兆候がある場合、妊婦に糖尿病がある場合などに採取されます。材料の採取には、羊水穿刺または絨毛生検が用いられます。遺伝子検査は、多くの場合、SHH遺伝子を直接分離して疾患を特定するか、将来の子どもの核型を調べて染色体の不一致を評価することで構成されています。注目すべきは、検査の半数以上で核型の異常が検出されないことです。そのため、この方法は情報提供に役立たない検査と分類できます。

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差動診断

大葉性全前脳胞症の鑑別診断は、中隔視神経異形成症と併せて行われます。この症例における重要な鑑別症状は以下のとおりです。

• 前頭葉の形成不全;
• 側脳室の側頭角の奇形;
• 前頭角がない。

出生前段階では、全前脳胞症を重度の脳室拡大、脳瘤、脳嚢胞形成、水無脳症と区別する必要があります。

処理 ホロ脳症

全前脳胞症には特別な治療は必要ありません。医師が適切と判断した場合、顔面欠損の矯正を伴う外科的治療が処方されることがあります。また、お子様の苦痛を軽減するために対症療法も行われます。

無葉型および半葉型の全前脳胞症は、赤ちゃんの状態が改善されないだけでなく、悪化する可能性もあるため、神経外科的介入には適していません。

大葉型の病気は外科的に治療できます。上口蓋と唇の欠損はすぐに除去され、適切な鼻腔が形成されます。

あらゆる病状には抗けいれん療法が必要であり、他の障害の個別的な矯正も可能となります。

医師は、全前脳胞症に対して以下の薬を処方することがあります。

	投与量および投与方法	副作用	特別な指示
スキシレップ	個別の投与量で処方され、体重 1kg あたり約 5 mg です。	ジスキネジア、めまい、脱力感。	この薬は骨髄毒性作用をもつ可能性がある。
シバゾン	個別の投与量に応じて処方されます。	筋力低下、しゃっくり、睡眠障害。	長期間使用すると薬物依存症になる可能性があります。
ミドカーム	体重1kgあたり5mgの割合で1日3回処方されます。	筋力低下、低血圧。	この薬は3歳未満の子供には処方されません。
セレブロリジン	個別の投与量に応じて処方されます。	消化不良、震え、熱感、アレルギー。	局所的な副作用を避けるために、薬剤の注射はゆっくりと行われます。

ビタミン

ビタミンは、全前脳胞症の小児の症状緩和に決定的な影響を与えるものではありません。しかし、以下の場合には、維持量のビタミン療法が考慮されることがあります。

ビタミンの種類	ビタミンの効果	投与量
ビタミンA	視力と粘膜組織の状態を改善します。	1250 IU
ビタミンD	カルシウムとリンの交換を促し、骨組織の形成を改善します。	300 IU
アスコルビン酸	免疫システムと血管を強化します。	30mg
ビタミンB1	神経系の状態を改善します。	0.3mg
ビタミンB2	正常な代謝プロセスを保証します。	0.4mg
ビタミンB5	ホルモンバランスと抗体の生成を担っています。	2mg
ビタミンB6	造血のプロセスを担う。	0.5mg
ビタミンB9	新しい細胞構造の形成を担います。	25マイクログラム
ビタミンB12	神経系の機能を改善します。	0.4マイクログラム
ビタミンPP	消化プロセスを担います。	5mg
ビタミンH	肝機能を改善します。	15マイクログラム
トコフェロール	血管を強化します。	3mg
ビタミンK	血液凝固プロセスを正常化します。	10マイクログラム

理学療法治療

一般的に、理学療法による治療は、いかなる形態の全前脳胞症に対しても顕著な効果をもたらしません。

民間療法

全前脳胞症のような深刻な小児発達異常に対する民間療法について語るのは難しい。この病気は非常に重篤で、罹患した小児はほとんどの場合6ヶ月も生きられない。そして、外科的治療によって生存期間を延ばせるのはごく稀なケースである。

個別の民間療法の形でのハーブ療法は、対症療法としてのみ役立ちます。つまり、けいれんの重症度を軽減し、呼吸を楽にし、赤ちゃんの神経系の機能を正常化します。

• 砕いたニガヨモギの種1に対して植物油4の割合で混ぜ、一晩置いておきます。砂糖と混ぜて1～2滴お子様に与えてください。
• タイム 15 g をコップ 1 杯の熱湯に入れて煎じ、大さじ 1 杯を 1 日 3 回患者に与えます。
• ケシの花びらを乾燥させ、粉末状にし、牛乳で煮詰めます。蜂蜜を加えて、日中に少しずつ患者に与えます。
• アニスシード小さじ1杯、フェンネルシード小さじ1杯、キャラウェイシード小さじ1杯、ミントの葉小さじ2杯を混ぜ合わせます。大さじ1杯を200mlの熱湯で煮出し、30分間置いて濾します。患者には1日を通して少量ずつ飲ませてください。
• 白樺の芽を小さじ2杯、お茶のように淹れます。1日2回、100mlずつ飲みます。
• マスタードオイルを患者の手足に塗ります。
• 食べ物や飲み物に蜂蜜を加えます。

スズラン、白いヤドリギ、バレリアンの根茎、クルミの茎、サンザシやメギの実、ホップの球果、オレガノ、タイム、ヒース、スイートクローバーなどの植物には、優れた抗けいれん作用と強壮作用があります。

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ホメオパシー

全前脳症に対するホメオパシー薬は医師によってのみ処方されます。同時に伝統的な薬が処方されている場合は、それをキャンセルすることはできません。

原則として、30セント希釈が使用されます。1粒を100mlの水で希釈し、患者に食事の30分前に毎日小さじ1杯を与えます。

• 亜鉛メタリカム - 小児のけいれんに。
• Veratrum album - 関節のこわばり、筋肉の硬直に。
• ストラモニウム - 認知症および発作に。
• スタンナム・メタリックム - けいれんやけいれんに。
• プルンバムメタリカム – 筋肉のけいれん、神経症に。
• モシュス - けいれん、意識喪失に。

全前脳胞症に対する心理的支援

妊娠は、女性の人生において重要かつ責任ある時期です。しかし、妊娠初期に「胎児前脳症」と診断されると、妊婦は多くの不安と心配に襲われ、中絶するか、それとも（もし診断が間違っていたら）出産するかという難しい選択を迫られます。このような時、女性はお腹の中で育つ赤ちゃんの健康だけでなく、次の妊娠で同じ問題が再発するかどうか、そもそも子供を産めるのかなど、様々な不安を抱えることになります。

妊婦が状況に非常に怯え、親族が彼女の精神状態を真剣に心配し始めることもあります。そのような時は、心理学者や心理療法士に相談することをお勧めします。経験豊富な心理学者は、このような困難な時期に妊婦をサポートし、調和を取り戻し、将来への自信を取り戻すことができます。必要に応じて、家族全員に心理的サポートを提供することもできます。

防止

胎児の全前脳症の発症を防ぐため、妊娠計画や妊娠初期から予防策を講じる必要があります。母親になる準備をしている女性は、健康状態に細心の注意を払う必要があります。妊娠前から、既存の疾患をすべて治療し、歯科医、婦人科医、遺伝専門医に相談する必要があります。

妊娠を計画している期間中も、妊娠中も、飲酒、喫煙、薬物、医師が処方していない薬の服用は厳禁です。担当医は、女性が妊娠を計画していることを把握し、その上で受胎の質や胎児の障害に影響を与えない薬を処方します。

妊婦は、妊娠初期から健康を守り、ストレスや過度の負担に屈しないよう注意しなければなりません。また、早めに婦人科を受診し、必要な検査を受け、専門医のアドバイスに従うことも重要です。

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予測

全前脳症は極めて予後不良であり、その程度は発見された欠陥の重症度に依存します。死亡率は疾患の種類によって異なります。胎児性全前脳症と診断された女性の多くは、妊娠が自然終了に至ります。つまり、人体自身が、生まれてくる赤ちゃんは生存能力がないと判断してしまうのです。全前脳症を持って生まれた赤ちゃんの多くは、生後1年以内に死亡します。中程度の発達障害であれば、乳児期を生き延び、思春期まで生存できる可能性があります。

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