ユーイング肉腫

ユーイング肉腫は小児期に2番目に多い骨腫瘍です。

この腫瘍の最初の報告は、Lucke (1866) と Hildebrandt (1890) によるものですが、1921 年に Ewing によって独立した病理学的形態として特定されました。著者はこれを「びまん性内皮腫」、後に「内皮性骨髄腫」と呼ぶことを提案しましたが、病理学は著者にちなんで Ewing 肉腫と名付けられました。

ユーイング肉腫とは何ですか？

現在、ユーイング肉腫は骨に発生し、骨髄間質細胞に由来する悪性腫瘍であると認められています。組織学的には、その組織は丸い核を持つ小細胞を特徴としますが、細胞質境界や核の凸状化は顕著ではありません。WHO骨腫瘍分類（1993年）では、この腫瘍を次のように定義しています。「丸い核を持つ小細胞が密集し、細胞質の輪郭が不明瞭で、核小体は不明瞭な、ほぼ単形性の組織学的所見を示す悪性腫瘍。典型的な症例では、腫瘍組織は線維層によって不規則な形状の縞状および葉状に分割されています。悪性リンパ腫の特徴である密集した網状構造は、この腫瘍には存在しません。有糸分裂はまれです。出血巣や壊死巣が通常観察されます。」

ICD-10コード

• C40. 四肢の骨および関節軟骨の悪性腫瘍。
• C41. その他および特定部位以外の骨および関節軟骨の悪性腫瘍。

疫学

発生率のピークは10代後半です。15歳未満の子供では、100万人あたり3.4人です。男の子の方がやや多く発症します。年間平均発生率は人口100万人あたり0.6人程度で推移しています。この腫瘍は5歳未満および30歳以上の人にはほとんど見られず、発生率のピークは10～15歳です。男女の発生率は1.5対1で、若年層では男女間の差は小さく、年齢とともに増加します。

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ユーイング肉腫の原因

この腫瘍が原発不明腫瘍に分類されるまで、病因は長い間特定されていませんでした。ユーイング肉腫は、原発巣が未検出の神経芽腫の骨転移であると考えられていました。

ユーイング肉腫は原始的神経外胚葉性腫瘍と密接に関連しています。これらの疾患では、同じ染色体転座t(ll;22)またはt(21;22)に加え、表面タンパク質p30/32 mic2 (CD99)が検出されます。鑑別基準は、神経マーカー（NSE、Leu7、PGP9.5、S100）の発現です。ユーイング肉腫では1種類のマーカーしか発現していませんが、原始的神経外胚葉性腫瘍では2種類以上のマーカーが発現しています。

上記の染色体転座により、残存疾患のマーカーである EWS/FL11 遺伝子と EWS/ERG 遺伝子が形成されます。

組織学的には、ユーイング肉腫は、細胞質内にグリコーゲン沈着を伴う小型の円形未分化細胞として表されます。免疫組織化学的には、間葉系マーカー（ビメンチン）が検出され、場合によっては神経系マーカー（NSE、S100など）も検出されます。

ユーイング肉腫の病変は、長管骨の骨幹部に最も多く局在します。大腿骨は症例の20～25%で侵され、下肢骨全体は症例の半数で侵されます。骨盤骨は腫瘍全体の20%、上肢骨は15%を占めます。脊椎、肋骨、頭蓋骨への転移は比較的まれです。

ユーイング肉腫は、肺、骨、骨髄への早期転移が特徴です。

原発性腫瘍の20～30%に転移病変が認められ、90%に微小転移が認められます。リンパ節転移はまれであるため、ユーイング肉腫は主に全身性疾患であると考えられます。

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ユーイング肉腫はどのように発現するのでしょうか?

ほとんどの場合、原発巣は骨盤骨（20％）と大腿骨（20％）にあり、脛骨（10％）、腓骨（10％）、肋骨（10％）、肩甲骨（5％）、椎骨（8％）、上腕骨（7％）に発生することはあまりありません。骨格の扁平骨と長い管状骨の骨幹が影響を受けやすいです。同時に、長い管状骨の骨幹の損傷頻度は20〜30％を超えないため、この腫瘍の特徴である腫瘍の局在を考慮することはできません。骨幹が影響を受けると、層状骨膜炎（病理形態学的には骨膜と呼ぶ方が正確です）の形成と骨棘の形成の2種類のX線画像を特定できます。

• 最初の症例では、腫瘍組織による骨膜の繰り返しの「突破」が起こり、層状の（「タマネギ」）骨膜炎のX線写真が現れます。
• 2 番目のケースでは、反応性骨形成は骨軸に対して垂直な方向をとります。

何らかの種類のX線写真の存在は、病気の予後に影響を与えません。

長管状骨病変の70～80%において、ユーイング肉腫は中骨幹端部に発生します。この症例では、骨原性軟骨肉腫や骨芽細胞腫に類似した臨床像および放射線学的所見が認められます。

ユーイング肉腫の症状は非特異的です。腫れや組織の圧迫といった局所症状が主です。腫瘍の発生部位の痛みが、医師の診察を促す最初の症状となることがよくあります。時間の経過とともに、痛みの性質は断続的なものから持続的なものへと変化し、その強度は増大します。これらの症状は、骨髄炎との鑑別診断を必要とします。下肢が侵されると跛行が生じる可能性があり、脊椎が侵されると、四肢の麻痺や麻痺といった神経症状が現れることがあります。病気の進行期には、全身症状（全身状態の悪化、発熱）が観察されます。

分類

現在、多くの著名な研究者（Soloviev Yu.N., 2002）は、ユーイング肉腫を悪性の小さな円形青色細胞腫瘍のグループに分類しています。このグループには、神経芽腫、末梢神経上皮腫、骨外ユーイング肉腫、小児胸肺領域の悪性小細胞神経外胚葉性腫瘍（アスキン腫瘍）、軟部組織および骨の原始的神経外胚葉性腫瘍も含まれます。

2 つの段階の存在は正当であると考えられます。

• ユーイング肉腫（骨のみに影響）
• 末梢性原始神経外胚葉性腫瘍 (pPNET) は骨には影響しません。

組織学的には、これらの腫瘍は単一のグループを形成し、原発巣の局在が組織の種類によって異なります。したがって、よく使用される「骨のPNET」という用語は、「骨のユーイング肉腫」という用語に置き換える必要があります。同様に、「軟部組織のユーイング肉腫」という用語も適切ではありません。「アスキン腫瘍」という用語は、骨または軟部組織に腫瘍の発生源を示さずに胸部肺領域に発生したPNET組織構造を有する腫瘍を意味します。

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診断

ユーイング肉腫の診断では、綿密な病歴聴取と身体検査に加え、画像検査が重要な役割を果たします。

放射線学的評価は骨肉腫と同じ基準に従って行われます。ユーイング肉腫の特徴的な放射線学的所見は、層状構造（「タマネギの皮」）を呈する骨膜反応です。骨棘が認められる場合もあります。病変の範囲と周囲組織への影響を明らかにするために、CTまたはMRI検査が推奨されます。

骨転移の診断には骨シンチグラフィーが重要です。

初回診察時に転移が認められる症例は、約20%に認められます。そのうち約半数は肺転移です。約40%は骨への多発性転移と骨髄へのびまん性転移です。リンパ行性転移は約10%の症例で認められます。中枢神経系転移は一次治療では典型的ではありませんが、進行した症例では認められる可能性があります。

ユーイング肉腫の診断は骨腫瘍と同様です。特に骨髄造影検査は重要です。骨髄造影検査によって、この腫瘍に伴う骨髄転移を診断できる場合があります。血清中のLDH活性が上昇している可能性がありますが、必ずしも上昇しているとは限りません。一部の患者では、血清中のニューロン特異的エノラーゼ（NSE）活性の上昇が認められます。

腫瘍生検の形態学的検査には、通常の光学顕微鏡検査に加え、特に免疫組織化学検査をはじめとする追加の診断手順が含まれます。これは、本疾患を他の小型円形青色細胞腫瘍と鑑別する上で非常に有用です。細胞遺伝学的検査では、ほとんどの細胞株において持続性の染色体転座t(ll;22)(q24:ql2)が認められます。この染色体転座は、このような細胞遺伝学的変化の恒常性が検出されない他の多くの腫瘍と本腫瘍を区別するものです。

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処理

ユーイング肉腫の治療は複雑で、化学療法、放射線療法、手術が含まれます。現代の治療プロトコルでは、ビニクリスチン、アルキル化剤（シクロホスファミド、イホスファミド）、トポイソメラーゼ阻害剤（トポシド）、アントラサイクリン系抗生物質（ドキソルビシン）、アクチノマイシンDが使用されます。放射線療法の実効線量は60グレイです。臓器温存手術を計画している場合は、451ルーブルかかります。

高リスク群の患者、つまり切除不能な部位（脊椎、骨盤骨、頭蓋骨）に腫瘍があり、もともと全身性腫瘍であったり、標準的な化学療法レジメンに抵抗性のあるユーイング肉腫の場合には、骨髄移植を伴う高用量化学療法が処方されます。

肺転移の場合は、外科的切除が適応となります。

ユーイング肉腫の予後はどのようなものですか?

ユーイング肉腫の5年生存率は、プログラム治療を行えば50～60%です。高リスク群では、高用量化学療法と骨髄移植を受けると15～30%になります。ユーイング肉腫が大きく、四肢の遠位部よりも近位部に限局し、LDH値が高い（200 IU以上）、男性で17歳未満の場合は、予後が悪化します。切除不能な肺転移、骨転移、リンパ節転移を呈する場合は、予後は致死的です。