パーキンソン病

パーキンソン病は、運動低下、筋硬直、安静時振戦、姿勢不安定性を特徴とする、特発性でゆっくり進行する中枢神経系の変性疾患です。

診断は臨床データに基づいて行われます。治療はレボドパとカルビドパの併用療法、その他の薬剤投与、そして難治性の場合には手術が行われます。

パーキンソン病は、40歳以上の人口の約0.4%、65歳以上の人口の約1%に発症します。平均発症年齢は約57歳です。まれに、小児期または思春期に発症する場合もあります（若年性パーキンソン症候群）。

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パーキンソン病の原因

パーキンソン病では、脳幹の黒質、青斑核、その他のカテコールアミン作動性核における色素性ニューロンの数が、原因不明の理由で減少します。尾状核および被殻に関連する黒質のニューロンの喪失は、これらの構造におけるドーパミンの量も減少させます。

二次性パーキンソン症候群は、他の変性疾患、薬剤、または外因性毒素によって基底核におけるドーパミン作用が消失または抑制されることによって生じます。最も一般的な原因は、フェノチアジン、チオキサンテン、ブチロフェノン、その他のドーパミン受容体遮断性神経遮断薬、またはレセルピンです。あまり一般的ではない原因としては、一酸化炭素中毒、マンガン中毒、水頭症、器質性脳損傷（例：中脳または基底核の腫瘍および梗塞）、硬膜下血腫、肝水晶体変性症、および特発性変性疾患（例：線条体黒質変性症、多系統萎縮症）などがあります。NMPTP（p-メチル-1,2,3,4-テトラクロロピリジン）は、メペリジンを得る試みが失敗した際に合成された実験薬です。非経口投与すると、重度の不可逆的なパーキンソン症候群を引き起こす可能性があります。パーキンソン病は、脳炎による基底核の損傷によって引き起こされます。

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パーキンソン病の症状

パーキンソン病の症状は、ほとんどの場合、片方の手の安静時振戦（錠剤を転がすような動き）から徐々に始まります。振戦はゆっくりとした粗いもので、安静時に最も顕著になり、体を動かすと軽減し、睡眠中は消失します。精神的ストレスや疲労があると、振戦が悪化します。振戦の程度は、手、肩、脚の順に軽減します。咀嚼筋、舌、額、まぶたが影響を受ける場合もありますが、声には影響がありません。病気が進行するにつれて、振戦は目立たなくなることがあります。

振戦を伴わない筋固縮がしばしば発生します。筋固縮が進行するにつれて、動作は次第に遅くなり（動作緩慢）、少なくなり（動作低下）、開始が困難になります（無動）。筋固縮と動作低下は、筋肉痛や脱力感の発現につながります。顔は仮面のような表情になり、口は開き、瞬きはほとんどしません。患者は当初、表情が「欠如」し、表情が乏しく、表情が遅くなるため、憂鬱な表情を呈します。発話は低音化し、特徴的な単調な構音障害を伴います。動作低下と遠位筋の運動障害は、小書症（非常に小さな文字で書くこと）につながり、日常のセルフケアを困難にします。患者の四肢の受動運動中に、医師はリズミカルな振戦（歯車型筋固縮）を感じます。

姿勢は猫背になります。歩き始め、方向転換、停止が困難になります。歩行は引きずり歩きになり、歩幅は狭く、腕は曲げて腰に引き寄せ、歩行時に腕を振りません。歩行速度は加速し、患者はほぼ走ることができるため、転倒を防ぎます（小刻み歩行）。前方（推進）または後方（後退）への転倒傾向は、姿勢反射の消失による重心移動と関連しています。

認知症やうつ病はよく見られます。起立性低血圧、便秘、排尿障害などが起こることもあります。嚥下困難もよく見られ、誤嚥につながる可能性があります。

患者は異なる動作を素早く切り替えることができません。感覚と筋力は通常保たれます。反射は正常ですが、重度の振戦と筋固縮のために反射を誘発することが困難な場合があります。脂漏性皮膚炎がよく見られます。脳後性パーキンソン症候群は、頭部および眼球の持続的な偏位（眼球運動発作）、ジストニア、自律神経不安定症、および人格変化を伴うことがあります。

パーキンソン病における認知症

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ICD-10コード

F02.3. パーキンソン病における認知症（G20）

これは通常、重症パーキンソン病（脳の錐体外路系の退行性萎縮性疾患、振戦、筋硬直、運動低下）患者の15～25%に発現します。また、明らかな認知機能障害の兆候は、このような患者の14～53%に認められます。 

認知症の臨床像はそれほど明確ではありません。パーキンソン病の神経学的必須症状に加えて、人格の変化も考慮されます。これは主に、感情・動機づけ領域の障害、意欲の低下、活動性の低下、感情の衰弱、孤立、抑うつ・心気症的な反応傾向によって特徴付けられます。鑑別診断においては、血管性（多発性梗塞）認知症や脳腫瘍においても同様の臨床症状が現れる可能性があることを考慮する必要があります。

パーキンソン病における認知症の治療は特異的です。

抗パーキンソン病治療の主な治療は、ドーパミン欠乏を軽減するL-DOPA薬を用いて行われます。これに抗コリン作用を持つ薬剤（アマンタジン200～400 mg/日を2～4ヶ月間投与）とモノアミン酸化酵素（MAO）-B遮断薬（セレギリン10 mg/日を長期間投与）が追加されます。コリン溶解作用を持つ抗パーキンソン病薬は、パーキンソン病患者の認知症がアルツハイマー病の合併によって引き起こされる場合には禁忌です。神経遮断性パーキンソン症候群の発症を容易に引き起こす薬剤の使用は避ける必要があります。抗パーキンソン病薬による治療中は、混乱、恐怖を伴う精神運動興奮、幻覚障害などの精神病性副作用を発症する可能性が高いことに留意する必要があります。

期待される治療結果:

• 運動障害の軽減;
• 患者とその介護者の生活の質の向上。

軽度および中等度の認知症のリハビリテーションには、作業療法、心理療法、認知訓練などが含まれます。他の認知症と同様に、特に重要なのは、家族と協力し、患者の介護者への心理的サポートを提供することです。

経過は主に神経疾患の重症度によって決定されます。認知症を併発している場合は、予後が著しく悪化します。

パーキンソン病の診断

診断は臨床データに基づいて行われます。特徴的な安静時の振戦、動作緩慢、または筋固縮は、パーキンソン病の疑いを生じます。パーキンソン病における動作緩慢は、皮質脊髄路の損傷による動作の緩慢化や痙縮と区別する必要があります。後者の場合、主に遠位筋に麻痺（筋力低下または麻痺）が生じ、伸展性足底反射（バビンスキー症状）が認められます。皮質脊髄路の損傷による痙縮は、筋緊張の亢進と深部腱反射を伴います。筋を受動的に伸展させると、緊張の程度に比例して筋緊張が亢進し、その後突然低下します（ジャックナイフ現象）。

パーキンソン病の診断は、他の特徴的な症状（例：瞬きの回数が少ない、表情筋が萎縮している、姿勢反射の障害、特徴的な歩行障害）によって確定されます。他の特徴的な症状を伴わない単独の振戦は、パーキンソン病の初期段階、あるいは他の疾患を示唆します。高齢者では、自発運動の減少や小刻みな歩幅（リウマチ性）歩行はうつ病や認知症による場合があり、パーキンソン病との鑑別が困難な場合があります。

パーキンソン病の原因は、患者の病歴と脳画像検査に基づいて特定されます。外傷性脳損傷、脳卒中、水頭症、薬物および毒素への曝露、その他の神経変性疾患の既往歴が重要です。

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パーキンソン病の治療

パーキンソン病の薬

伝統的に、最初の薬はレボドパですが、早期に使用すると副作用の発現が早まり、薬に対する感受性が低下すると多くの人が考えています。そのため、可能であれば、最初にレボドパを処方するのではなく、抗コリン薬、アマンタジン、またはドーパミン作動薬を使用することを好みます。

ドーパミンの前駆体であるレボドパは、血液脳関門を通過して基底核に入り、そこで脱炭酸されてドーパミンになります。脱炭酸酵素阻害剤であるカルビドパとの併用により、レボドパの異化が抑制され、投与量を減らすことで副作用を最小限に抑えることができます。

レボドパは、動作緩慢と筋固縮に最も効果的ですが、振戦も大幅に軽減します。軽症の場合、レボドパは患者をほぼ正常な状態に戻すことができ、寝たきりの患者を外来治療に移行させることができます。

レボドパの主な中枢性副作用には、悪夢、起立性低血圧、眠気、ジスキネジア、幻覚またはせん妄などがあり、特に認知症の高齢者に多く見られます。末梢性副作用には、吐き気、嘔吐、多汗症、腹部痙攣、頻脈などがあります。ジスキネジアが発生する用量は、治療を続けるにつれて減少します。パーキンソン症状の軽減につながる最小用量でも、ジスキネジアを引き起こすことがあります。

カルビドパ/レボドパは、様々な比率で、10/100、25/100、25/250、25/100、25/250、および徐放性50/200 mg錠として入手可能です。治療は25/100 mg錠を1日3回服用することから開始します。最大の有益な効果が得られるか、副作用が現れるまで、4～7日ごとに用量を増やします。徐々に用量を増やし、食中または食後に薬剤を投与することで、副作用を最小限に抑えることができます（高タンパク食はレボドパの吸収を阻害する可能性があります）。末梢副作用が優勢な場合は、カルビドパの用量を増やす必要があります。通常、レボドパ400～1000 mg/日を2～5時間ごとに分割して服用する必要があります。1日用量を2000 mgまで増やす必要がある場合もあります2。

レボドパは、幻覚やせん妄を引き起こすにもかかわらず、運動機能をサポートするために使用しなければならない場合があります。精神病は、クエチアピンまたはクロザピンの経口投与で治療できる場合があります。これらの薬剤はパーキンソン病の症状を悪化させることはほとんどなく、他の神経遮断薬（リスペリドン、オランザピンなど）よりも症状が悪化する程度は少ないです。ハロペリドールは処方すべきではありません。クエチアピンの開始用量は25mgを1日1～2回投与し、忍容性があれば1～3日ごとに25mgずつ増量し、最大800mg/日まで増量します。クロザピンの開始用量は12.5～50mgを1日1回投与し、6か月間、毎週血液検査による臨床モニタリングを行いながら12.5～25mgを1日2回投与に増量し、その後は2週間に1回の検査を行います。

1. レボドパと脱炭酸酵素阻害剤ベンセラジドおよびカテコールメチルトランスフェラーゼ（KOMT）阻害剤の併用も使用されます。
2. ベンセラジド/レボドパの併用薬を使用する場合にも同様の戦術が使用されます。

レボドパによる治療を2～5年続けると、多くの場合、運動機能の変動（オンオフ現象）が現れます。これはレボドパ療法の影響である可能性もあれば、基礎疾患の結果として現れる可能性もあります。その結果、投与後の改善期間が短縮し、重度の無動から制御不能な多動への段階を区別できるようになります。従来、このような変動が現れた場合、レボドパは最小限の効果量で処方され、投与間隔は1～2時間に短縮されます。あるいは、ドパミン作動薬を追加したり、レボドパ/カルビドパ（200/50 mg）とセレギリンを処方したりします。

パーキンソン病の初期段階における単剤療法では、アマンタジン100mgを1日1～3回経口投与することで50%の症例で効果が得られ、レボドパの効果をさらに高めるために併用することも可能です。この薬剤はドパミン作動性および抗コリン作用を高めます。単剤療法を数ヶ月続けると、アマンタジンの効果は失われることがよくあります。アマンタジンは、神経遮断薬を併用しているパーキンソン病の経過を緩和します。アマンタジンの副作用には、脚の浮腫、症状性皮斑、錯乱などがあります。

ドパミン作動薬は、基底核のドパミン受容体を直接活性化します。経口投与として、ブロモクリプチン1.25～50 mgを1日2回、ペルゴリド0.05 mgを1日1回～1.5 mgを1日3回、ロピニロール0.25～8 mgを1日3回、プラミペキソール0.125～1.5 mgを1日3回投与します。単独で投与した場合、数年以上効果が持続することは稀ですが、病気のどの段階でも効果がある可能性があります。これらの薬剤を早期に低用量のレボドパと併用投与すると、ジスキネジアやオンオフ現象の発現が遅くなります。これは、ドパミン作動薬がレボドパよりも長くドパミン受容体を刺激するためと考えられます。このタイプの刺激はより生理的であり、受容体をよりよく保護します。ドパミン作動薬は、レボドパへの反応が減少したりオンオフ現象が発生したりした後期に有用です。副作用（例：鎮静、吐き気、起立性低血圧、意識障害、せん妄、精神病）により、ドパミン作動薬の使用は制限されます。レボドパの用量を減らすことで、ドパミン作動薬の副作用は軽減されます。まれに、ペルゴリドは線維化（胸膜弁、後腹膜弁、または心臓弁）を引き起こすことがあります。

セレギリンは選択的モノアミン酸化酵素 B 型（MAOB）阻害剤であり、脳内でドーパミンを分解する 2 つの主要酵素のうちの 1 つを阻害します。軽度のオンオフ現象の場合、セレギリンはレボドパの効果を延長させることがあります。セレギリンを単独療法として早期に投与すると、レボドパが必要になる時期を約 1 年遅らせることができます。セレギリンは、病気の早期に残留ドーパミンを活性化するか、ドーパミンの酸化代謝を低下させることで、病気の進行を遅らせます。アイソザイム A および B を阻害する非選択的 MAO 阻害剤とは異なり、1 日 2 回 5 mg を経口投与した場合、チラミンを含むチーズを食べた後でも高血圧危機を引き起こすことはありません。セレギリン自体には副作用がほとんどありませんが、レボドパの副作用（ジスキネジア、精神病的影響、吐き気など）を増強するため、投与量の減量が必要となります。

アンフェタミンに代謝されない新しいMAOB阻害剤であるラサギリンは、疾患のどの段階でも有効で忍容性も良好であると考えられています。ラサギリンが対症療法のみに作用するのか、それとも神経保護作用のみに作用するのかはまだ明らかではありません。

抗コリン薬は、病気の初期段階では単独療法として、またその後はレボドパの作用を補助するために使用できます。抗コリン薬には、ベンツトロピン（夜間0.5 mgから1日3回2 mgまで経口投与）やトリヘキシフェニジル（1日3回2～5 mg経口投与）などがあります。抗コリン作用のある抗ヒスタミン薬は、振戦の治療に効果的です（例：ジフェンヒドラミン25～50 mgを1日2～4回経口投与、オルフェナドリン50 mgを1日1～4回経口投与）。抗コリン薬（例：ベンツトロピン）は、神経遮断薬の使用によるパーキンソン病の症状を軽減できます。抗コリン作用のある三環系抗うつ薬（例：アミトリプチリン10～150 mgを就寝前に経口投与）は、レボドパとの併用で効果的です。抗コリン薬の用量は非常にゆっくりと増加させます。抗コリン薬の副作用は、特に高齢者にとって不快なもので、口渇、尿閉、便秘、視覚障害、発汗減少による混乱、せん妄、体温調節障害などがあります。

カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）阻害薬（例：エンタカポン、トルカポン）はドパミンの分解を阻害するため、レボドパとの併用で効果的です。レボドパ、カルビドパ、エンタカポンの併用は可能です。レボドパ1回投与量に対して、エンタカポン200mgを1日1回処方しますが、1日1600mgを超えて処方することはできません（例えば、レボドパを1日5回使用する場合は、エンタカポン1gを1日1回処方します）。トルカポンは肝臓毒性があるため、ほとんど使用されません。

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パーキンソン病の外科的治療

現代的治療にもかかわらず病状が進行する場合は、外科的治療が検討されます。選択される治療法は、視床下小体への高周波電気刺激です。レボドパ誘発性のジスキネジアの場合は、淡蒼球後腹側部分の定位的破壊（淡蒼球切開術）が行われます。運動緩慢、オンオフ現象、およびレボドパ誘発性ジスキネジアが4年以内であれば、手術によってこれらの症状が大幅に軽減されます。顕著な振戦の場合は、視床内側腹側核の刺激が効果的である可能性があります。脳内のドーパミン含有量を増加させる可能性のある治療法、すなわち胎児性ドーパミンニューロンの移植の実験が行われています。

パーキンソン病の理学療法

パーキンソン病患者の日常活動を可能な限り増やすことが目標です。定期的な運動プログラムや理学療法は、患者の身体状態を改善し、対処法を学ぶのに役立ちます。病気、抗パーキンソン病薬、そして活動量の低下により便秘がよく見られるため、高繊維食を摂取する必要があります。栄養補助食品（例：サイリウム）や軽い下剤（例：ビサコジル10～20mgを1日1回経口投与）も役立ちます。