パーキンソン病 - 原因と病態

パーキンソン病は、主に固縮、運動低下、振戦などの運動症状を特徴とする進行性の神経疾患です。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

パーキンソン病の原因

パーキンソン病の発症には多因子があり、マンガン、一酸化炭素、MPTF などの特定の毒素の影響と関連している可能性があります。

外的原因

マンガン。実験動物および鉱山労働者において、高濃度のマンガンの影響下でパーキンソン症候群が発現する可能性がある。マンガン（1 mg/m³以上）への長期かつ慢性的な職業曝露は、パーキンソン病の危険因子である。マンガン性パーキンソン症候群の病態形態学的根拠は、淡蒼球および黒質のニューロンの喪失であり、これはおそらくマンガンによる直接的な毒性作用の結果と考えられる。[ 4 ]

一酸化炭素（CO）。パーキンソニズムは、高濃度の一酸化炭素への曝露によって引き起こされる可能性があります。1986年から1996年にかけて一酸化炭素（CO）中毒患者242名を対象としたある研究では、23名（9.5%）にパーキンソニズムが診断されました。[ 5 ] この中毒性パーキンソニズムの一種は、通常、レボドパ系薬剤に反応しないため、パーキンソン病との鑑別に役立ちます。この症候群は、線条体と淡蒼球のニューロン死を基盤としています。[ 6 ]

MPTP（神経毒1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン）。MPTPを混入したメペリジンを静脈内注射した複数の薬物中毒者が急性パーキンソン症候群を発症した。その後、MPTPのみを動物に注射することで、この現象が再現された。MPTPはMAO B型によって活性代謝物MPP+に変換され、ドーパミン高親和性輸送系を介してドーパミン終末に蓄積すると考えられている。ドーパミン作動性ニューロンでは、MPP+は神経メラニンに結合して蓄積される。MPP+はこれをゆっくりと放出することで、ミトコンドリア電子伝達系の複合体Iを阻害し、ニューロンに毒性のあるフリーラジカルの過剰な生成を促進する。MPP+は他の細胞でも複合体Iを阻害できるが、ドーパミン作動性ニューロンよりも速く複合体Iを放出する。[ 7 ]

MPTFを投与された無症状の被験者数名をPETスキャンで調べたところ、ドーパミン終末数の減少が認められました。これらの被験者の何人かはその後パーキンソン病の症状を発症し、加齢に伴うニューロンの喪失がパーキンソン病の一因となる可能性をさらに裏付けています。

多くの研究は、農薬への曝露とパーキンソン病のリスク増加との関連性を示している。[ 8 ] その他の示唆されているリスクとしては、農村部での生活や特定の職業などが挙げられる。

喫煙、カフェイン、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の使用はパーキンソン病（PD）のリスクを低下させるようですが、低脂質、低乳製品の食事、高カロリー摂取、頭部外傷はリスクを高める可能性があります。[ 9 ]

パーキンソン病（PD）の発症リスクは女性に比べて男性で高いことはよく知られており、男性は女性の約2倍の確率で発症します。実験データは、エストロゲンの神経保護作用の可能性を示唆しています。[ 10 ]、[ 11 ]、[ 12 ]

米国の6,200万人以上の健康データを分析した結果、虫垂切除とパーキンソン病の発症リスク増加との関連が明らかになりました。この研究では、虫垂切除後にパーキンソン病を発症するリスクは3倍以上増加し、年齢、性別、人種による影響を受けなかったことが明らかになりました。

遺伝的原因

パーキンソン病にはいくつかの病型があり、そのうちのいくつか（5%未満）は単一遺伝子性、すなわち個々の遺伝子の変異によって引き起こされます。現在、臨床的に典型的なパーキンソン病の原因遺伝子として、常染色体優性遺伝子3つ（SNCA、LRRK2、VPS35）と常染色体劣性遺伝子3つ（Parkin、PINK1、DJ-1）を含む6つの遺伝子が特定されています。さらに、非定型パーキンソン病の原因遺伝子も多数存在します。[ 13 ]、[ 14 ]、[ 15 ]

パーキンソン病の病因

パーキンソン病の病態形態学的基礎は、黒質および、程度は低いものの腹側被蓋におけるドーパミン産生ニューロン数の減少です。これらのニューロンが死滅する前に、レビー小体と呼ばれる好酸球性細胞質封入体が形成されます。黒質の色素性ドーパミンニューロンの80%以上が失われると、シナプス前ドーパミン終末の数が大幅に減少し、それに伴いドーパミン再取り込み領域も減少し、チロシン水酸化酵素の活性低下、ならびに被殻におけるドーパミン含量の低下が起こります。程度は低いものの、主に腹側被蓋から神経支配を受ける尾状核、側坐核、および前頭皮質では、ドーパミン神経支配が失われます。ホモバニリン酸やジヒドロキシフェニル酢酸などのドーパミン代謝物の減少はドーパミン自体の減少よりも少なく、ドーパミンのターンオーバーの増加と残存ドーパミン終末の活動増加を示している。死後研究では、未治療のパーキンソン病患者においてドーパミンD1およびD2受容体の数が増加していることが示されている。しかし、治療を受けた患者では、これらの受容体への薬物刺激が長期間持続するか、シナプス後線条体ニューロンにおける二次的な変化が生じるため、このような変化は認められない。[ 16 ]

ドーパミン放出の減少により、B2を介した線条体の抑制が弱まり、間接経路の活動亢進につながります。同時に、D1を介した線条体の刺激が弱まり、直接経路の活動が低下します。このモデルによれば、パーキンソン病患者は、直接経路の機能低下により連続的な動作の実行に関連する課題の遂行が困難になり、また、間接経路の活動亢進により、付随する動作が過度に抑制され、寡動症および緩慢な動作につながります。

パーキンソン病では、青斑核のノルアドレナリンニューロン数が減少し、続いて脳の前部におけるノルアドレナリン終末が減少します。実験的パーキンソニズムを呈した動物では、脳内のアセチルコリン代謝の増加が認められましたが、これらの変化はパーキンソニズム患者を対象とした研究では確認されていません。パーキンソン病患者では、ムスカリン性コリン受容体拮抗薬（抗コリン薬）が症状、特に振戦の重症度を軽減します。

実験的パーキンソン症候群を呈する未治療の実験動物において、淡蒼球外節のGABA受容体の数、および淡蒼球内節と黒質におけるその増加が認められた。これらのデータは、パーキンソン病における間接経路の活動亢進と直接経路の活動低下という仮説と一致する。GABA受容体作動薬は、ストレス誘発性の症状悪化を緩和することで、パーキンソン病に有益な効果をもたらす可能性がある。パーキンソン病患者の脳の研究では、セロトニン濃度の低下が認められたが、縫線核のニューロン数の減少を示す説得力のある証拠はない。うつ病を患うパーキンソン病患者では、脳脊髄液中のセロトニン作動性マーカーの含有量が、うつ病のない患者よりも低い。そのため、セロトニン系に作用する抗うつ薬はパーキンソン病の感情障害の治療によく使用されます。[ 17 ]

線条体にはエンケファリンとダイノルフィンの高濃度が認められる。前者は主に間接経路のGABA作動性投射ニューロンに集中し、後者は直接経路のGABA作動性ニューロンに集中する。オピオイド受容体とカンナビノイド受容体は淡蒼球と黒質に高濃度で認められるが、パーキンソン病におけるオピオイドとカンナビノイドの有効性に関する研究は事実上行われていない。

グルタミン酸、サブスタンスP、ニューロテンシン、ソマトスタチン、コレシストキニンもパーキンソン病の病態に関与している可能性があるが、現在のところこれらの系に選択的に作用する薬剤は存在しない。[ 18 ] 理論的には、皮質線条体または視床淡蒼球下経路におけるグルタミン酸作動性伝達の阻害がパーキンソン病に有効である可能性がある。しかし、この仮説を検証するための臨床試験が現在進行中である。[ 19 ]

選択的感受性。パーキンソン病におけるドーパミン神経細胞の喪失は、いくつかの要因に起因すると考えられます。まず、加齢に伴うドーパミン神経細胞数の減少が挙げられます。死後病理学的研究と陽電子放出断層撮影（PET）データはいずれも、ヒトでは加齢とともにドーパミン神経細胞とその末端が自然に減少することを示しています。この現象は遺伝的要因と環境的要因と相まって、加齢に伴うパーキンソン病の発症率の増加を説明できる可能性があります。生まれつきドーパミン神経細胞数が少ない人もいる可能性があります。したがって、正常な老化の結果であっても、神経細胞数は症状発現の閾値を下回ると考えられます。また、遺伝的要因が作用し、加齢に伴う神経細胞の喪失を加速させる場合もあります。若い頃にドーパミンニューロンの数を減少させる特定の毒素や感染性因子に曝露された患者では、加齢とともに症状が悪化する可能性があることが指摘されているが、これはおそらく加齢に伴うニューロン死のプロセスの「重ね合わせ」の結果としてであると考えられる。[ 20 ]

パーキンソン病患者のうち、ごく一部に家族性があり、遺伝子異常は常染色体優性遺伝、または母親からミトコンドリアゲノムとともに伝達されます。常染色体優性遺伝のパーキンソン病家系において、α-シヌクレイン遺伝子の変異が確認されました。その後、α-シヌクレインがレビー小体の主成分であることが発見されました。この点で、α-シヌクレインの蓄積と病的な凝集は、プログラム細胞自殺（アポトーシス）のメカニズムを刺激することで細胞死につながる重要な要因であると考えられています。この場合、α-シヌクレインの蓄積は、遺伝的に決定された構造変化、翻訳後の病理学的構造変化、あるいは細胞内タンパク質の蓄積を防ぎ、代謝分解を促進するシステムの機能不全と関連している可能性があります。パーキンソン病患者のかなりの割合にミトコンドリア機能不全が認められ、これがエネルギー代謝の非効率性に起因するフリーラジカルの生成増加に寄与している可能性がある。黒質には通常、グルタチオンやカタラーゼなどの抗酸化物質（フリーラジカルスカベンジャー）が高濃度で存在するが、パーキンソン病患者では脳内のこれらの濃度が著しく低下している。フリーラジカルの生成と中和のバランスの崩れが、この疾患の病態形成において重要な役割を果たしている可能性がある。[ 21 ]

外因性要因：第一次世界大戦後に発生したインフルエンザの大流行は、まれにエコノモ脳炎を伴った症例を伴いました。これらの患者は急性パーキンソン症候群を発症し、しばしば眼球運動発作などの追加症状を伴いました。他の患者では、同様の症状が急性期から数ヶ月または数年後に発症しました。脳炎後パーキンソン症候群患者の脳の病理学的検査では、パーキンソン病に特徴的なレビー小体ではなく、黒質の神経原線維変化が明らかになりました。この疾患の原因物質は、黒質のニューロンに侵入してニューロンを破壊し、パーキンソン症候群を即時または遅延的に引き起こすウイルスであると考えられています。このウイルスは、1930年代から多くのパーキンソン症候群の症例の原因となりました。その後、他の原因による脳炎によって引き起こされたパーキンソン症候群の症例が報告されました。[ 22 ]