パーキンソン病-治療

パーキンソン病は、脳内のドーパミン不足を補う、あるいは補充することで治療できます。初期段階では、ドーパミン受容体作動薬またはドーパミン前駆体であるレボドパ（L-ドーパ）を定期的に使用することで、症状をほぼ完全に除去することが可能です。

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パーキンソン病の対症療法

現在、パーキンソン病の治療には、標準的なレボドパ製剤と、胃での溶解速度が異なる徐放性製剤の両方が使用されています。幽門弁が開くことで薬剤が小腸に入り、そこで吸収されます。レボドパの血中への吸収は、中性アミノ酸と芳香族アミノ酸のための特殊な輸送システムによって促進されます。この点で、タンパク質を多く含む食品は、腸管からのレボドパの吸収を妨げる可能性があります。レボドパは特殊な輸送システムによって血液脳関門も通過します。そのため、小腸だけでなく血中の中性アミノ酸も、脳へのレボドパの蓄積を遅らせます。

パーキンソン病の初期段階では、レボドパによる治療効果は脳へのレボドパ送達速度にほとんど依存しません。これは、以前に投与されたレボドパから生成されたドパミンが残存するドパミン終末に蓄積し、必要に応じて放出されるためです。後期段階では、投与開始時には患者の状態が改善する一方で、作用終了時には症状が再び悪化するという変動が現れます（「投与終了時の枯渇」現象）。後期段階におけるレボドパの効果の変化は、シナプス前ドパミン終末の進行性喪失と関連していると考えられます。パーキンソン病の初期段階では、残存するドパミン終末は、ニューロンの必要に応じて必要な量のドパミンを蓄積し、放出するのに十分であると考えられます。しかし、病気が進行するにつれて、ドパミン終末が不足し、ドパミンの蓄積を確保できなくなります。したがって、臨床効果はレボドパの即時的な作用のみを反映します。 「投与終了時のウェアオフ」現象は、単回投与の効果持続時間が減少することを特徴とし、その結果、前回の投与効果は次の投与開始まで持続しません。時間の経過とともに、比較的良好な状態から不動状態への移行は、ますます急激かつ突発的になります（「オンオフ」現象）。病気が進行するにつれて、シナプスにおけるドーパミン濃度は、脳内のレボドパの瞬間濃度、ひいては血中のレボドパとアミノ酸の濃度変動にますます依存するようになります。したがって、血中薬物濃度が不十分な場合は症状の悪化（「オフ」）が起こり、血中薬物濃度が適切または過剰な場合は症状の改善（「オン」）が起こります。その結果、変動はますます顕著になります。ジスキネジアの発症は、レボドパの相対的過剰投与を示唆しており、これは、残存する少数の終末がシナプス間隙から過剰なドーパミンを除去する役割を担えないために発生する可能性があります。シナプス後受容体のドーパミン感受性の上昇や、シナプス後線条体ニューロンの機能状態の変化も、一定の役割を果たしている可能性があります。

レボドパ治療は、脳内におけるドーパミンのバイオアベイラビリティを高めます。ドーパミンはMAOによって代謝されるため、フリーラジカルの生成増加を伴う可能性があります。フリーラジカルが疾患の進行を加速させる可能性があると示唆する人もいますが、この現象を裏付ける臨床的証拠はありません。フリーラジカルによる悪影響を最小限に抑えるため、レボドパの処方は可能な限り延期すべきだと考える専門家もいます。一方で、障害や死亡率を低減するために、レボドパをできるだけ早く投与することを推奨する専門家もいます。この問題を解決するための前向き対照試験が現在実施されています。

ドパミンD1受容体とD2受容体はパーキンソン病において重要な役割を果たします。最適な抗パーキンソン効果を得るには、両受容体を同時に刺激する必要があるようです。しかしながら、現在使用されているほとんどのドパミン受容体作動薬（ブロモクリプチン、ペルゴリド、ロピニロール、プラミペキソール）は、主にD1受容体に作用します。これらの薬剤はすべて、パーキンソン病の初期段階において単剤療法として効果を発揮する可能性がありますが、最大の効果を得るにはD1受容体もある程度刺激する必要があることを示唆するデータもあります。

ドパミンD受容体作動薬は、レボドパの影響下で既に発現しているジスキネジアを悪化させるものの、ドパミンD受容体作動薬のみを投与されている患者では、ジスキネジアやオンオフ現象は報告されていません。D1受容体の刺激がジスキネジアの発現に必要かどうかは依然として不明です。D2受容体作動薬の単剤療法に耐えられる患者では、単にジスキネジアが発現する段階にまだ達していない可能性があります。一方で、近年実施された前向き対照試験では、ドパミンD受容体作動薬で治療を開始し、必要に応じてレボドパ薬を追加することで、変動やジスキネジアの発現を遅らせることが可能であることが示されています。

まれに、患者がレボドパに反応しなくなることがあります。レボドパはドパミン終末以外でもドパミンに変換されるため、レボドパ耐性の発生メカニズムは未だ解明されていません。多くの場合、レボドパの重篤な副作用によって治療が制限されます。

ドーパミンの放出を促進、再取り込みを阻害、または代謝を阻害する薬剤もパーキンソン病に有効な場合があります。場合によっては、アンフェタミンも使用されます。三環系抗うつ薬は補助療法として有用です。モノアミン酸化酵素B阻害薬およびカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害薬は、特に変動のある末期患者において、レボドパの作用を増強または持続させるために使用されます。

パーキンソン病では、他の（ドパミン作動性ではない）神経伝達物質系を標的とする治療も効果的である可能性があります。長年にわたり、ムスカリン性コリン受容体拮抗薬はパーキンソン病治療の主流であり、トリテキシフェニジルやベンゾトロピンなどの薬剤が最も一般的に使用されている抗パーキンソン病薬です。これらの薬剤の使用は、特に高齢者に多く見られる副作用（錯乱、口渇、尿閉）によって制限されることがよくあります。

ベンゾジアゼピン系薬剤によるGABA神経伝達の増強は、「服用終了時のウェアオフ」または「スイッチオフ」に関連するパニック発作を経験している患者に有効である可能性があります。現在開発中のもう一つのアプローチは、グルタミン酸受容体拮抗薬です。グルタミン酸は皮質線条体、皮質視床下、視床下交感神経の経路における神経伝達物質であるため、グルタミン酸受容体拮抗薬はこれらの経路の活動亢進を抑制することで、パーキンソン病の症状の一部を軽減することができます。現在使用されている薬剤の中で、アマンタジンはNMDA受容体を阻害する作用を有しています。初期段階で使用する場合の効果は限られていますが、最近の研究では、パーキンソン病末期患者のジスキネジアの重症度を軽減できることが示されています。

パーキンソン病の予防治療

予防（神経保護）療法は、臨床的に明らかなパーキンソン病またはその前臨床段階の患者におけるドーパミン作動性ニューロンおよびその末端のさらなる喪失を阻止または遅延させることを目的とする。いくつかの臨床的アプローチが実験的に開発されている。1つはMAOを阻害することであり、この酵素は外因性化合物を毒性代謝物に変換する能力があると考えられていたためである。もう1つのアプローチは脳内のフリーラジカル含有量の低減を目的とし、3つ目はNMDA受容体を阻害することによりグルタミン酸誘発性興奮毒性の可能性を制限することであった。選択的MAOタイプB阻害剤のセレギリンおよびフリーラジカルを中和する抗酸化物質のα-トコフェロールの試験では、病気の進行を遅延させる能力は確認されなかった。ビタミンEは脳に十分に浸透しないため、現在他の抗酸化剤が試験されている。

予防療法によってドパミン終末の消失を遅らせることで、患者が対症療法に良好に反応する期間を大幅に延長することが可能になります。近年、機能的神経画像法（PET、SPECT）により、線条体におけるドパミン終末マーカーの消失率は、ドパミン受容体作動薬（ロピニロールやプラミペキソールなど）の方がレボドパよりも低いことが示されていますが、この知見を確認し、その臨床的意義を明らかにするには、さらなる研究が必要です。