レフルタブ

レフルタブは免疫抑制作用を有する薬剤であり、塩基性抗リウマチ物質のグループに属します。

この薬は細胞増殖プロセスを防ぎ、免疫機能を調節し、さらに免疫反応を抑制し、抗炎症効果があります。[ 1 ]

レフルノミドという成分は、関節炎やその他の自己免疫疾患に効果があり、また臓器移植においても、主に感作段階で使用されることで効果を発揮します。[ 2 ]

適応症 レフルタブ

これは、関節リウマチまたは乾癬性関節炎の活動期の治療における基本要素として（病気の症状の強さを軽減し、関節の構造の損傷のプロセスを遅らせるために）使用されます。

リリースフォーム

治療物質は錠剤の形で放出されます - 容器内に 30 個または 90 個 (容量 10 mg)、あるいは容器内に 15 個、30 個、または 90 個 (容量 20 mg) が入っています。

薬力学

レフルノミドは、自己免疫疾患において病変の早期段階で使用することでより効果的な効果を発揮します。生体内では、その成分はほぼ完全にかつ速やかに代謝されてA771726となり、in vitroで効果を発揮し、治療活性を発揮します。

レフルノミドの活性代謝成分である元素A771726は、デヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼという酵素の働きを阻害し、抗増殖作用を有する。[ 3 ]

薬物動態

レフルノミドは、肝臓および腸壁内での前全身代謝（開環）プロセス中に、活性分解産物 A771726 に急速に変換されます。

14C標識レフルノミドを用いた試験で得られた排泄データは、薬物の82～95%未満が吸収されることを示しました。A771726の血漿中Cmaxに達するまでの時間は変動しますが、これらの値は最初の投与から1～24時間の範囲で観察されます。

レフルノミドは空腹時に服用した場合と吸収率が変わらないため、食事と一緒に服用できます。A771726の半減期は長い（約14日）ため、臨床試験では、A771726のプラトー期を速やかに得るために、飽和用量0.1gを3日間投与しました。飽和用量を用いない場合、血漿中薬物濃度におけるプラトー期の持続期間は約2か月であることがわかりました。

関節リウマチ患者を対象とした反復投与試験において、A771726の薬物動態は5～25mgの用量範囲で直線性を示しました。これらの試験において、臨床的影響は血漿中A771726濃度とレフルノミドの1日投与量に密接に関連していました。1日20mg投与後、血漿中A771726濃度の平均プラトー値は35μg/mLでした。プラトー値における血漿中蓄積濃度は、単回投与後の約33～35倍でした。

ヒト血漿中で、A771726はアルブミンと共に広範なタンパク質合成を受ける。A771726元素の未合成分率は約0.62%である。A771726の合成は、全ての治療用量において直線的である。関節リウマチまたは慢性腎不全患者の血漿では、A771726の合成がやや減少し、変動が大きいことが観察された。

A771726の広範なタンパク質合成は、タンパク質結合レベルの高い他の薬物の置換を引き起こす可能性があります。臨床的に関連するパラメータでワルファリンを使用したin vitroタンパク質合成相互作用試験では、相互作用は認められませんでした。これは、トルブタミドを使用するとA771726成分の遊離画分が2倍/3倍に増加するにもかかわらず、ジクロフェナクとイブプロフェンはA771726の代替にはならないことを示しています。元素A771726はジクロフェナクをイブプロフェンおよびトルブタミドに置き換えましたが、これらの薬物の遊離画分の値はわずか10〜50％しか増加しませんでした。このような効果が臨床的に重要であるという情報はありません。A771726は顕著なタンパク質合成のため、見かけの分布容積の値は非常に低く（約11 L）、赤血球による薬物の有意な吸収は認められませんでした。

レフルノミドは代謝を受け、一次代謝要素（A771726）およびTFMAを含む多くの二次代謝要素が生成されます。薬物のA771726への変換とそれに続くA771726代謝過程は、単一の酵素の助けを借りて起こるのではなく、細胞の細胞質分画およびミクロソーム分画内で進行します。

シメチジン（非特異的にヘムタンパク質 P450 の作用を阻害する）およびリファンピシン（非特異的にヘムタンパク質 P450 を誘導する）との相互作用研究により、CYP 酵素は体内でのレフルノミドの代謝に大きく関与していないことが示されました。

A771726は排泄速度が低く、見かけのクリアランス速度は約31ml/時です。半減期は約14日です。

レフルノミドを標識用量で投与した場合、放射性標識は尿と便（おそらく胆汁を介した排泄）に等量ずつ排泄された。便と尿では、薬剤単回投与から36日後にA771726が検出された。尿では、主な代謝成分はグルクロン酸抱合体、レフルノミド誘導体（主に最初の24時間の検体）、およびオキサニル酸（誘導体A771726）であった。便では、主にA771726が認められた。

活性炭またはコレスチラミン懸濁液を経口投与した場合、A771726の排泄率および吸収率は有意に上昇し、血漿中濃度は低下した。このような作用は、消化管内での透析、あるいは肝臓および小腸での利用阻害によって発現すると考えられる。

投薬および投与

治療は医師の監督の下で行われなければなりません。

治療は、ショック用量0.1gの経口投与から開始されます。1日1回、3日間服用します。維持用量は、関節リウマチの場合は10～20mg（1日1回）、乾癬性関節炎の場合は20mg（1日1回）です。

治療効果の発現は、通常 1 ～ 1.5 か月後に認められ、その増加は 4 ～ 6 か月まで継続します。

• お子様向けアプリケーション

レフルタブは 18 歳未満の人には使用されません。若年性関節リウマチにおけるこの薬の安全性と治療効果に関する情報はありません。

妊娠中に使用する レフルタブ

授乳中または妊娠中の薬剤の使用は禁止されています。治療を開始する前に、妊娠の可能性を除外する必要があります。

この薬を使用する男性は、この薬の胎児毒性作用と避妊の必要性について警告を受けるべきである。

禁忌

禁忌には次のようなものがあります:

• レフルノミドまたは本剤の追加成分に対する重度の過敏症;
• 重度の免疫不全（例：エイズ）
• 肝機能障害;
• 骨髄内の造血プロセスの重大な障害、重度の白血球減少症または血小板減少症、および他の要因に関連する貧血（関節リウマチを除く）。
• 制御できない深刻な感染。
• 低タンパク血症の重症段階（例えば、ネフローゼ症候群中）
• 中等度から重度の腎機能障害（このような障害における使用の臨床経験が限られているため）
• 避妊具を使用していない生殖年齢の女性。

副作用 レフルタブ

主な副作用：

• 胃腸障害：吐き気、口腔粘膜疾患（唇の潰瘍、アフタ性口内炎）、軟便、腹膜痛、食欲不振、肝炎、黄疸を伴う胆汁うっ滞、膵炎、重度の肝疾患（肝不全または壊死の活動期）
• 造血プロセスの問題：白血球減少症または血小板減少症、無顆粒球症、貧血および好酸球増多症。
• CVS 機能障害: 重度または中等度の血圧上昇および血管炎。
• 代謝プロセスの変化：低カリウム血症、無力症、体重減少。
• 呼吸活動の問題：間質性プロセス（肺炎を含む）
• 神経障害：めまい、味覚障害、知覚異常、無力症、多発神経障害、不安、頭痛。
• 表皮病変：重度の脱毛症、表皮の乾燥、湿疹、アレルギー、多形紅斑。
• 筋骨格系の機能に関連する障害：腱の炎症または断裂。
• 感染症：重篤な感染症（日和見感染症も含む）および敗血症。

過剰摂取

中毒の場合、腹部の痛み、白血球減少、下痢、貧血、肝臓内検査値の上昇などの症状が現れます。

投薬は中止され、コレスチラミンを含む吸着剤が使用されます。

他の薬との相互作用

副作用の重症度は、造血毒性物質または肝毒性物質の直近または併用投与によって増強される可能性があります。また、レフルノミド投与後に薬剤を投与する場合、レフルノミドの完全消失に必要な時間を考慮しないで投与した場合にも増強される可能性があります。そのため、移行後の初期段階では、肝酵素値および血液学的検査値を綿密にモニタリングする必要があります。

ワクチン接種プロセス。

生ワクチンによる予防接種は行わないでください。薬剤の投与中止後にこのような処置を計画する場合は、レフルノミドの半減期が長いことを考慮してください。

ワルファリンおよびその他の間接凝固剤。

本剤をワルファリンと併用した場合、PT値が上昇するという情報があります。A771726を用いた臨床試験では、ワルファリンとの薬物動態パラメータの相互作用が認められました。そのため、ワルファリンまたは他のクマリン系抗凝固薬と併用する場合は、MHB値を注意深くモニタリングする必要があります。

GCS または NSAID。

患者がすでに GCS または NSAIDs を使用している場合は、レフルタブの開始後もそれらの使用を延長することができます。

レフルノミドと他の医薬品との相互作用。

活性炭懸濁液またはコレスチラミン。

レフルノミドを使用している人は、上記の物質を摂取すべきではありません。これらの物質は、A771726の血漿中濃度を著しく急激に低下させるためです。この影響は、肝臓および小腸におけるこの元素の利用過程の阻害、あるいは消化管におけるA771726の透析によって生じると考えられています。

ヘムタンパク質 P450 の活性を誘導または阻害する薬剤。

肝臓内ミクロソームを使用した別の in vitro 試験では、ヘムタンパク質 P450 (CYP) 1A2 に加え、2C19 および 3A4 もレフルノミドの代謝プロセスに関与していることが示されています。

リファンピシン（ヘムタンパク質P450の非特異的な作用を誘導する）を複数回投与されている患者に、本剤を単回投与したところ、A771726のCmaxは約40%上昇しましたが、AUCはほぼ変化しませんでした。この反応のメカニズムはまだ解明されていません。

レフルノミドが他の薬剤に与える影響。

レパグリニド（CYP2C8 基質）と比較した効果。

A771726の反復投与により、本物質の平均CmaxおよびAUC値はそれぞれ1.7倍および2.4倍に増加しました。これは、A771726が生体内で作用する際にCYP2C8酵素を阻害することを示唆しています。CYP2C8の関与によって代謝プロセスが実現される薬剤（レパグリニドに加え、ピオグリタゾンとパクリタキセルの併用、またはロシグリタゾンなど）を服用している患者は、より強い作用を示す可能性があるため、患者の状態を注意深く監視する必要があります。

カフェイン（CYP1A2 要素の基質）に及ぼされる効果。

A771726を反復投与した場合、平均CmaxおよびAUCはそれぞれ18%および55%減少しました。このことから、A771726は生体内条件下でCYP1A2の作用を弱く誘導することができると結論付けられます。したがって、代謝がCYP1A2因子と関連する物質（アロセトロンとデュロキセチン、チザニジン、テオフィリンの併用など）は、効果が弱まる可能性があるため、細心の注意を払って使用する必要があります。

OATP 要素 3 基質に対する効果。

A771726の反復投与により、セファクロルの平均値（Cmax：1.43倍）およびAUC：1.54倍の増加が観察されました。これは、A771726が生体内でOATP3の活性を阻害することを示唆しています。そのため、レフルタブをOATP3の基質（セファクロルに加え、シプロフロキサシン、メトトレキサートとベンジルペニシリン、ジドブジンとインドメタシン、シメチジンとケトプロフェン、フロセミドなど）と併用する場合は、細心の注意が必要です。

乳癌抵抗性タンパク質 BCRP の基質または OATP 成分 P1B1/B3 に関連して発現する効果。

A771726の反復投与により、ロスバスタチンの平均Cmax値およびAUC（それぞれ2.65倍および2.51倍）の上昇が認められました。しかし、この上昇はHMG-CoA還元酵素の活性に有意な影響を与えませんでした。本剤と併用する場合、ロスバスタチンの1日最大投与量は10mgとしてください。

他のBCRP阻害薬（スルファサラジン、ドキソルビシンとメトトレキサートの併用、ダウノルビシン、トポテカンなど）およびOATP基質、特にHMG-CoA還元酵素を阻害する薬（プラバスタチンとリファンピシンの併用、シンバスタチンおよびレパグリニドとアトルバスタチンの併用、ナテグリニドなど）の使用にも注意が必要です。患者は上記の薬剤への過剰曝露の兆候を検出するために綿密にモニタリングされ、必要に応じて用量を減量する必要があります。

経口避妊薬（エチニルエストラジオール 0.03 mg およびレボノルゲストレル 0.15 mg）に対する効果。

元素A771726の反復使用により、エチニルエストラジオール（それぞれ1.58倍および1.54倍）、レボノルゲストレル（それぞれ1.33倍および1.41倍）の平均Cmax値およびAUCの上昇が観察されました。避妊効果への悪影響は認められませんでしたが、使用する経口避妊薬の種類を考慮する必要があります。

ワルファリンと比較した効果。

A771726をワルファリンと併用した場合、ワルファリン単独使用時と比較してINRピーク値が25%低下することが観察されました。したがって、これらの併用療法ではINR値を注意深くモニタリングする必要があります。

保管条件

レフルタブは湿気の侵入を防ぐため、密閉容器に入れて小さなお子様の手の届かないところに保管してください。

賞味期限

レフルタブは治療薬の製造日から30ヶ月以内に使用することができます。

類似品

この薬の類似薬はアラバという薬です。