グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症：原因、症状、診断、治療

最も一般的な酵素障害はグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症で、約 3 億人に見られます。2 番目はピルビン酸キナーゼ欠損症で、人口の数千人に見られます。その他のタイプの赤血球酵素欠陥はまれです。

有病率

グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症は、様々な国の人口に不均一に分布しています。地中海沿岸のヨーロッパ諸国（イタリア、ギリシャ）、セファルディ系ユダヤ人、そしてアフリカとラテンアメリカの住民に最も多く見られます。グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症は、中央アジアとトランスコーカサスのかつてのマラリア発生地域、特にアゼルバイジャンで広く記録されています。グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症を伴う熱帯マラリア患者は、酵素欠損を伴う赤血球に含まれるマラリア原虫の数が正常赤血球よりも少ないため、死亡率が低いことが知られています。ロシア人では、グルコース-6-リン酸脱水素酵素活性欠損症は約2%の人に見られます。

この酵素の欠損は世界中で一般的ですが、欠損の重症度は民族によって異なります。赤血球における酵素欠損には、A ⁺、A"、B ⁺、B"、およびカントン型が同定されています。

• グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ変異体 B ⁺は正常（G6PD 活性 100%）で、ヨーロッパ人に最もよく見られます。
• グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼBの変異体 - 地中海性。この酵素を含む赤血球の活性は非常に低く、多くの場合、標準値の1%未満です。
• 赤血球中のグルコース-6-リン酸脱水素酵素変異体A ^{+ - 酵素活性はほぼ正常（変異体B+}の活性の90％）
• グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ DA 変異体はアフリカ型であり、赤血球中の酵素活性は標準値の 10 ～ 15% です。
• グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼのカントン変異体 - 東南アジアの住民において、赤血球中の酵素活性が著しく低下しています。

興味深いことに、変異体Aの「病的な」酵素は、電気泳動移動度やいくつかの運動特性において、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼB ⁺およびA ⁺の正常変異体に非常に近い。両者の違いは安定性にある。若い赤血球では、変異体Aの酵素活性は変異体Bのそれとほとんど変わらないことが判明した。しかし、成熟した赤血球では、状況は劇的に変化する。これは、赤血球における変異体Aの酵素の半減期が、変異体Bの酵素の半減期（62日）の約5分の1（13日）であるという事実による。つまり、変異体Aのグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼの不十分な活性は、赤血球における酵素の変性が正常よりもはるかに速い結果である。

グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症の発症頻度は国によって異なります。そのため、誘発因子の作用に対して溶血反応を示す人の割合は0～15%と幅広く、地域によっては30 %に達することもあります。

グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症は劣性遺伝性で、X染色体に関連しています。女性はホモ接合体（赤血球中の酵素活性がゼロ）またはヘテロ接合体（酵素活性が50%）のいずれかです。男性では、酵素活性は通常10/0未満であり、これが顕著な臨床症状を引き起こします。

グルコース-6-リン酸脱水素酵素の病因

グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼは、ペントースリン酸解糖系の最初の酵素です。この酵素の主な機能は、NADPをNADPHに還元することです。NADPHは、酸化型グルタチオン（GSSG）を還元型グルタチオンに変換するために不可欠です。還元型グルタチオン（GSH）は、活性酸素種（過酸化物）と結合するために必要です。ペントースリン酸解糖系は細胞にエネルギーを供給します。

酵素活性の不足は細胞のエネルギー貯蔵量を減少させ、溶血を引き起こします。溶血の重症度はグルコース-6-リン酸脱水素酵素の量と変異体に依存します。欠損の重症度に応じて、3つのクラスのG-6-PD変異体が区別されます。グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症はX染色体に関連しており、劣性遺伝します。男性患者は常にヘミ接合体、女性患者はホモ接合体です。

ペントース回路の最も重要な機能は、酸化型グルタミンを還元型グルタミンに変換するために、十分な量の還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADP）を生成することです。このプロセスは、赤血球に蓄積する過酸化水素などの酸化化合物の生理的不活性化に不可欠です。還元型グルタチオンのレベル、または還元型グルタチオンを維持するために必要なグルコース-6-リン酸脱水素酵素の活性が低下すると、過酸化水素の影響下でヘモグロビンと膜タンパク質の酸化変性が起こります。変性・沈殿したヘモグロビンは、赤血球内で封入体（ハインツ・エールリッヒ小体）の形で存在します。封入体を含む赤血球は、血管内溶血によって循環血液から速やかに除去されるか、または膜およびヘモグロビンの一部を含むハインツ小体が網内系細胞によって貪食され、赤血球は「かまれた」外観（脱血球）を呈する。

グルコース-6-リン酸脱水素酵素の症状

この病気はあらゆる年齢の小児で検出される可能性があります。赤血球におけるグルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症の臨床症状には5つの形態が特定されています。

1. 血清学的矛盾（グループ不適合または Rh 不適合）に関連しない新生児溶血性疾患。

グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ B (地中海型) およびカントン型変異体に関連します。

イタリア人、ギリシャ人、ユダヤ人、中国人、タジク人、ウズベク人の新生児に最も多く発生します。この疾患の誘発要因として考えられるのは、母子によるビタミンKの摂取、臍の傷の治療における防腐剤や染料の使用、防虫剤を塗布したおむつの使用などです。

グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症の新生児では、赤血球中に溶血性貧血の特徴を示す高ビリルビン血症が認められますが、母子間の血清学的コンフリクトは通常認められません。高ビリルビン血症の重症度は様々であり、ビリルビン脳症を発症することもあります。

2. 慢性非球状溶血性貧血

主に北欧の住民の間で見られます。

年長児およびPI成人に認められ、併発感染症の影響下および薬剤服用後には溶血が増強することが認められます。臨床的には、持続的な中等度の皮膚蒼白、軽度の黄疸、および軽度の脾腫が認められます。

3. 急性血管内溶血。

一見健康な子供でも薬を服用した後に発生しますが、ワクチン接種、ウイルス感染、糖尿病性アシドーシスに関連して発生することは稀です。

現在、グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症の潜在的な溶血薬は59種類特定されています。溶血を引き起こす可能性のある薬剤群には、抗マラリア薬、スルホンアミド系薬剤、ニトロフラン系薬剤が含まれます。

急性血管内溶血は通常、患者が酸化作用のある薬物を摂取してから 48 ～ 96 時間後に発症します。

赤血球中のグルコース-6-リン酸脱水素酵素活性の欠損を有する患者において溶血を引き起こす医薬品

臨床的に重要な溶血を引き起こす薬剤	場合によっては溶血作用を示すが、「通常の」状況（感染がない場合など）では臨床的に有意な溶血を引き起こさない薬剤
鎮痛剤と解熱剤
アセトアニリド	フェナセチン、アセチルサリチル酸（高用量）、アンチピリン、アミノピリン、パラアミノサリチル酸
抗マラリア薬
ペンタキン、パマキイン、プリマキン、キノサイド	キナクリン（アタブリン）、キニーネ、クロロキン（デラジール）、ピリメタミン（ダラプリム）、プラズマキン
スルファニルアミド系薬剤
スルファニルアミド、スルファピリジン、スルファセタミド、サラゾスルファピリジン、スルファメトキシピリダジン（スルファピリダジン）、スルファシルナトリウム、スルファメトキサゾール（バクトリム）	スルファジアジン（スルファジン）、スルファチアゾール、スルファメラジン、スルファゾキサゾール
ニトロフラン
フラシリン、フラゾリドン、フラドニン、フラジン、フラゾリン、ニトロフラントイン
スルホン
ジアミノジフェニルスルホン、チアゾールフォン（プロミゾール）	スルホキソン
抗生物質
	レボマイセチン（クロラムフェニコール）、ノボビオシンナトリウム塩、アムホテリシンB
抗結核薬
	パラアンモノサリチル酸ナトリウム（PASナトリウム）、イソニコチン酸ヒドラジド、その誘導体および類似体（イソニアジド、リミフォン、フチバジド、ツバジド）
その他の薬
ナフトール（ナフタレン）、フェニルヒドラジン、トルイジンブルー、トリニトロトルエン、ネオサルバルサン、ナリドキシン酸（ネビグラモン）	アスコルビン酸、メチレンブルー、ジメルカプロール、ビタミンK、コルヒチン、亜硝酸塩
植物由来製品
	ソラマメ（Vicia fava）、ハイブリッドバーベナ、エンドウ豆、雄シダ、ブルーベリー、ビルベリー

溶血の重症度は、酵素欠乏の程度と服用する薬剤の投与量によって異なります。

臨床的には、急性溶血クリーゼでは、小児の全身状態は重篤で、激しい頭痛と発熱が見られます。皮膚と強膜は蒼白になり、黄疸が出ます。肝臓は最も頻繁に腫大し、痛みを伴いますが、脾臓は腫大していません。胆汁を伴う嘔吐を繰り返し、濃い色の便が見られます。急性血管内溶血の典型的な症状は、黒ビールまたは濃い過マンガン酸カリウム溶液のような色の尿が出ることです。非常に激しい溶血では、急性腎不全やDIC症候群を発症し、死に至る可能性があります。クリーゼの原因となる薬剤の投与を中止すると、溶血は徐々に治まります。

4. ファビズム。

ソラマメ（Vicia fava）の摂取、または一部のマメ科植物の花粉の吸入に関連します。ソラマメ中毒は、初めてソラマメと接触したときに発生する場合もあれば、以前にソラマメを食べたことがあるが病気の症状がなかった人に見られる場合もあります。患者の多くは男児です。ソラマメ中毒は1～5歳の子供に最も多く発症し、幼児では特に重症化します。病気の再発はどの年齢でも起こり得ます。ソラマメを食べてから溶血性クリーゼが起こるまでの時間は、数時間から数日です。クリーゼの発症に先立って、脱力感、悪寒、頭痛、眠気、腰痛、腹部の痛み、吐き気、嘔吐などの前駆症状が現れることがあります。急性溶血性クリーゼは、顔色蒼白、黄疸、ヘモグロビン尿を特徴とし、最大数日間持続します。

5. 無症状型。

検査データ

グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症患者の血液像では、様々な重症度の正色素性過再生性貧血が認められます。網状赤血球増多は顕著で、場合によっては600～800%に達し、正赤血球が出現します。不均衡赤血球増多、赤血球の好塩基性穿孔、多色性が認められ、時には赤血球片（破砕赤血球）が観察されることもあります。溶血発作の初期段階、および血液塗抹標本の特殊染色後の溶血代償期には、赤血球中にハインツ・エールリッヒ小体が認められます。さらに、発作時には白血球増多が認められ、白血球組成は左方に移動します。

生化学的には、間接ビリルビンによるビリルビン濃度の上昇、遊離血漿ヘモグロビン値の急激な上昇、および低ハプトグロビン血症が観察されます。

骨髄穿刺では、赤芽球の急激な過形成が明らかになり、赤芽球細胞の数は骨髄核球の総数の 50 ～ 75% に達することがあり、赤血球貪食の兆候が検出されます。

赤血球中のグルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損を検証するために、赤血球中の酵素活性を直接測定する方法が用いられる。この検査は、溶血代償期に実施される。

病気の遺伝性を確認するには、患者の親族におけるグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼの活性も調べる必要があります。

鑑別診断

ウイルス性肝炎、その他の酵素欠乏症、自己免疫性溶血性貧血に対して行われます。

グルコース-6-リン酸脱水素酵素治療

溶血を引き起こす薬剤の摂取を避ける必要があります。葉酸の摂取が推奨されます。

ヘモグロビン濃度が60 g/lを下回ると、赤血球塊による補充療法が行われます（赤血球塊の品質要件と量の計算については以下を参照してください）。

脾臓摘出術は、溶血の停止につながらないため、二次性脾機能亢進症の発症時にのみ使用されます。

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