原発性グルココルチコイド受容体抵抗性症候群

原発性グルココルチコイド受容体抵抗症候群は、クッシング症候群の臨床症状がない状態で、高コルチゾール血症、コルチゾール分泌の正常な概日リズム、血中ACTH濃度の上昇、尿中への遊離コルチゾール排泄の増加を特徴とする疾患です。

原因 原発性グルココルチコイド受容体抵抗性症候群の一例

この症候群は「クッシング症候群を伴わない特発性高コルチゾール血症」と呼ばれ、1976 年に Vingerhoeds ASM、Tijssen JHH、Schwarz F. によって父と息子で初めて報告されました。

原因不明の低カリウム性アルカローシスを伴った動脈性高血圧の検査を受けた52歳の患者で、血清コルチゾール値の上昇が認められた。血中コルチゾール濃度の増加に加えて、尿中への17 KS排泄の増加が認められた。クッシング症候群の臨床徴候は認められなかった。血漿レニン活性は正常で、尿中アルドステロン排泄量は減少した。20歳の息子も血清コルチゾール値の上昇とその分泌速度の増加が認められた。尿中への17 KS排泄量が増加した。血圧と電解質は正常範囲内であった。クッシング症候群の臨床徴候は認められなかった。超音波データによると、副腎の大きさは正常範囲から逸脱していなかった。検査を受けた患者における症候群の発生原因は依然として不明である。

1980 年、副腎疾患患者の末梢受容体を研究していた Kontula K. らは、血清コルチゾール値が高い患者 (臨床的にクッシング症候群ではない) において、リンパ球上のグルココルチコイド受容体の数が通常の親和性で大幅に減少していたことを報告しました。

1982年から1983年にかけて、クロウソスらは、初めて報告された高コルチゾール血症患者2名の詳細な再検査結果を発表しました。高コルチゾール血症と診断されてから6年後、クッシング症候群の臨床症状は消失していました。血清コルチゾール、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン濃度、そして1日遊離コルチゾール排泄量は、両患者とも上昇しており、父親ではより顕著でした。

17-ヒドロキシプロゲステロンと11-デオキシコルチゾールは父親のみで上昇していた。ACTH値は両患者とも正常値の2倍であった。デキサメタゾン抑制試験は、父親に3mg、息子に1.2mgの単回投与後に陽性（すなわち、基礎コルチゾール値が正常範囲まで低下）を示した。著者らは、デキサメタゾンに対する下垂体の抵抗性の程度が症候群の重症度と相関していると示唆した。単核白血球および線維芽細胞におけるグルココルチコイド受容体試験では、両患者とも正常値であったものの、コルチゾールに対する親和性が低下していたため、著者らはこの症候群を「原発性コルチゾール抵抗性」と定義した。

最近では、研究過程でデキサメタゾンに対するグルココルチコイド受容体 (GR) の部分的な耐性も発見されたため、「グルココルチコイドに対する家族性の一次耐性」という用語が文献でより頻繁に使用されるようになりました。

原発性グルココルチコイド受容体抵抗症候群は稀な疾患です。1999年までに約50例が文献に発表されており、多形性の臨床症状を呈する患者と、ホルモン異常のみを呈する無症候性の患者の両方が含まれています。発表された症例のほとんどは、常染色体優性遺伝を特徴とする家族性疾患です。しかしながら、散発性症例も報告されています。発表されたすべての症例（発端者および近親者）を対象に、グルココルチコイド受容体のコルチゾールに対する部分抵抗性の原因について検討を行いましたが、明確な結果は得られませんでした。

グルココルチコイド受容体の一次抵抗性症候群は、グルココルチコイド受容体の数、親和性、熱不安定性の減少、および/または核GRとDNAの相互作用の破壊という形でのグルココルチコイド受容体の量的および/または質的損傷によって引き起こされることが判明しました。さらに、原因は、GRのDNAへの結合を減少させるグルココルチコイド受容体遺伝子の変異、およびグルココルチコイド受容体遺伝子の欠失である可能性があります。グルココルチコイド受容体遺伝子の点突然変異および微小欠失は、グルココルチコイド受容体の数およびデキサメタゾンに対する親和性の低下を伴い、グルココルチコイドに対する一次抵抗性症候群の原因でした。グルココルチコイド抵抗性症候群の5家族のうち4家族の親族でグルココルチコイド受容体遺伝子の変異が見つかり、下垂体および視床下部受容体のコルチゾールに対する感受性の低下も見られました。

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病因

この症候群の臨床症状の病因は、現在、以下のように提示されています。下垂体受容体を含む組織受容体のコルチゾールに対する部分的な抵抗はフィードバックの違反につながり、その結果、抵抗を克服するためにコルチゾールの分泌が代償的に増加します。ACTH産生の増加はミネラルコルチコイドおよびアンドロゲンの分泌を刺激し、その結果、DOXAおよびコルチコステロンの産生の増加は、アルカローシスの有無にかかわらず、動脈性高血圧を引き起こします。これらの副腎ステロイドの産生増加は、血漿量が増加するまで持続する可能性があり、場合によっては動脈性高血圧を発症することなく、アルドステロンおよびレニンの分泌が抑制されます。

8-アンドロステンジオン、DHEA、およびDHEA硫酸塩の分泌増加は、アンドロゲン過剰の兆候を引き起こします。女性では、座瘡、多毛症、脱毛症、月経困難症および月経後遺症、無排卵、不妊症といった複合症状として現れます。男性では、アンドロゲンとFSH間のフィードバック障害の結果として、精子形成障害および不妊症が生じる可能性があります。6歳の男児において、同性愛早発性思春期を呈する原発性コルチゾール抵抗性症候群が報告されています。

多くの患者は、原発性グルココルチコイド受容体抵抗性症候群の臨床徴候を示さず、ホルモン症状のみを示します。これらの患者は、発端者の親族を検査した場合にのみ発見されます。M. Karlらは、動脈性高血圧および低カリウム血症を伴わず、多毛症、脱毛症、月経困難症を呈し、基礎コルチゾール値が1110～1290 nmol/lであった26歳女性について報告しました。クッシング症候群の臨床所見は認められませんでした。コルチゾールの日常リズムは正常で、ACTH、δ-アンドロステンジオン、およびテストステロン値は上昇していました。インスリン低血糖に対する反応として、正常なACTHおよびコルチゾール反応が得られました。高コルチゾール血症は、デキサメタゾン1mgの服用により580 nmol/lまで抑制されました。父親と二人の兄弟の場合、原発性グルココルチコイド受容体抵抗症候群の唯一の兆候は高コルチゾール血症でした。

したがって、原発性グルココルチコイド受容体抵抗症候群の臨床症状の性質は、主にコルチゾールとACTHに対するグルココルチコイド受容体抵抗性の程度によって決定され、これらの反応はミネラルコルチコイドとアンドロゲンのステロイド産生を多かれ少なかれ刺激します。さらに、ホルモンに対する個人の感受性も影響を及ぼし、その感受性は大きく異なる場合があります。

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診断 原発性グルココルチコイド受容体抵抗性症候群の一例

原発性グルココルチコイド受容体抵抗症候群の診断は、臨床症状の多型性が高く、主要な臨床徴候がみられないことから、非常に困難です。そのため、疾患の性質から副腎ホルモンが発症に関与していることが示唆されていたにもかかわらず、この症候群の診断は大部分が偶然に行われました。原発性グルココルチコイド受容体抵抗症候群は、低カリウム血症を伴う高血圧症の患者、およびアンドロゲン血症の兆候を示す女性患者の診察中に疑われることが最も多くあります。

診断は、血中のコルチゾールおよびステロイド生成のミネラルコルチコイド代謝物（アルドステロンは正常または低下）または副腎アンドロゲン（デヒドロエピアンドロステロンまたはその硫酸塩、テストステロンと組み合わせたアンドロステンジオン）の含有量の増加によって確定されます。主な症状は、発端者の血縁者に高コルチゾール血症がみられることです。正常な概日リズムとデキサメタゾンによる血清コルチゾール濃度の抑制効果、そして必要に応じてインスリン検査、CT検査、MRI検査を行うことで、クッシング症候群の臨床症状を伴わない他の疾患や病態（異所性ACTH症候群（症例の60％では臨床クッシング症候群を伴わない）、副腎皮質腫瘍、薬物Ru 486の治療的使用によるグルココルチコイド受容体のコルチゾール抵抗性）を除外することができます。

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処理 原発性グルココルチコイド受容体抵抗性症候群の一例

原発性グルココルチコイド受容体抵抗症候群の治療には、グルココルチコイド抵抗の重症度に応じて 1 ～ 3 mg の範囲でデキサメタゾンの抑制用量を毎日投与することが含まれます。

デキサメタゾンによる治療は、ACTH、血清、そして毎日排泄される遊離コルチゾールを正常化し、副腎および下垂体の肥大を予防します。コルチゾールとACTHの分泌を正常範囲まで低下させることで、ミネラルコルチコイド代謝物およびアンドロゲンの過剰産生が排除され、その結果、動脈性高血圧および高アンドロゲン血症の臨床症状が改善します。