肺サルコイドーシス - 診断

呼吸器サルコイドーシスのスクリーニングプログラム

1. 一般的な血液検査と尿検査。
2. 生化学的血液検査：ビリルビン、アミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、総タンパク質およびタンパク質分画、血清ムコイド、シアリン酸、ハプトグロビン、カルシウム、遊離およびタンパク質結合オキシプロリンの測定。
3. 免疫学的研究：B リンパ球と T リンパ球の含有量、T リンパ球のサブポピュレーション、免疫グロブリン、循環免疫複合体の測定。
4. 気管支洗浄液の研究：細胞学的分析、Tリンパ球およびそのサブポピュレーションの含有量、ナチュラルキラー、免疫グロブリン、タンパク質分解酵素およびタンパク質分解阻害剤の活性の測定。
5. 肺のX線検査。
6. スパイロメトリー。
7. CT。
8. 気管支鏡検査。
9. 経気管支または開胸肺生検中に採取されたリンパ節および肺組織の生検標本の生検および組織学的検査。

検査データ

全血球算定。特異的な変化は認められない。ヘモグロビン量と赤血球数は通常正常である。急性期の患者では赤沈値（ESR）の上昇と白血球増多が認められるが、慢性期の患者では顕著な変化は認められないことがある。好酸球増多は患者の20%に認められ、絶対リンパ球減少は50%に認められる。

一般的な尿分析 - 大きな変化なし。

血液生化学的検査 - 急性型サルコイドーシスでは、血清粘液、ハプトグロビン、シアリン酸（炎症の生化学的マーカー）、ガンマグロブリンの値が上昇することがあります。慢性型では、これらの指標はほとんど変化しません。肝臓が病態に関与している場合は、ビリルビン値とアミノトランスフェラーゼ活性の上昇が観察されることがあります。

患者の約15～20%は血中カルシウム濃度の上昇を示します。また、血中のタンパク質分解酵素および抗タンパク質分解酵素活性の上昇も特徴的です。疾患の活動期には、総オキシプロリン濃度またはタンパク質結合オキシプロリン濃度の上昇が記録され、尿中へのオキシプロリン、グリコサミノグリカン、および尿路糖タンパク質の排泄量の増加を伴い、肺の線維化プロセスを反映します。慢性サルコイドーシスでは、これらの指標は有意な変化を示しません。

サルコイドーシス患者では、アンジオテンシン変換酵素の含有量の増加が認められます。この事実は、サルコイドーシスの診断だけでなく、その活性の判定にも重要です。アンジオテンシン変換酵素は、肺血管の内皮細胞とサルコイド肉芽腫の類上皮細胞によって産生されます。気管支肺疾患（結核、気管支喘息、慢性閉塞性気管支炎、肺がん）では、血清中のアンジオテンシン変換酵素濃度が低下します。同時に、糖尿病、ウイルス性肝炎、甲状腺機能亢進症、珪肺症、石綿肺、ゴーシェ病では、この酵素濃度が上昇します。

サルコイドーシス患者では、血液中のリゾチーム含有量の増加も確認されています。

免疫学的検査。サルコイドーシスの急性型および慢性経過の顕著な増悪は、Tリンパ球数とその機能能力の低下を特徴とし、これはリンパ球の力学的変化とフィトヘマグルチニンの反応の結果に表れます。また、ヘルパーTリンパ球含量の減少、ひいてはヘルパーT/サプレッサーT指数の低下も特徴的です。

肺サルコイドーシスI期の患者では、ナチュラルキラーの活性が低下し、II期およびIII期の増悪期には活性が上昇しますが、寛解期には大きな変化はありません。活動期には、白血球の貪食機能の低下も認められます。多くの患者では、主に活動期（急性サルコイドーシスおよび慢性型の増悪期）において、Bリンパ球の絶対数、IgA、IgG、および循環免疫複合体の濃度が増加します。場合によっては、血中に抗肺抗体が検出されることもあります。

Kveim試験は、サルコイドーシスの診断に用いられます。標準サルコイド抗原を前腕部に皮内注射（0.15～0.2 ml）し、3～4週間後（肉芽腫形成期）に、目に見える変化がなくても、抗原注射部位（皮膚と皮下脂肪）を切除します。生検は組織学的に検査されます。陽性反応は、典型的なサルコイド肉芽腫の形成を特徴とします。抗原注射後3～4日で発生する紅斑は考慮されません。この検査の診断情報量は約60～70%です。

痰の一般的な臨床検査 - 原則として、大きな変化は検出されません。

気管支洗浄液の検査。気管支洗浄中に採取された液（気管支洗浄液）の検査は診断において非常に重要です。以下の変化が特徴的です。

• 気管支洗浄液の細胞学的検査 - 細胞の総数の増加、リンパ球の割合の増加が認められ、これらの変化は特に病気の活動期に顕著であり、寛解期にはあまり目立ちません。サルコイドーシスが進行し、線維化プロセスが増加すると、気管支洗浄液中の好中球含有量が増加します。病気の活動期には肺胞マクロファージの含有量が減少し、活動プロセスが治まるにつれて増加します。もちろん、気管支洗浄液または肺胞上皮細胞の細胞学的検査の重要性を過大評価すべきではありません。なぜなら、その中のリンパ球含有量の増加は、疫学的線維化性肺胞炎、肺実質の損傷を伴うびまん性結合組織疾患、肺癌、およびエイズの多くの患者にも認められるからです。
• 免疫学的検査 - 疾患活動期におけるIgAおよびIgMレベルの上昇、ヘルパーT細胞数の増加、サプレッサーT細胞数の低下、ヘルパーT細胞/サプレッサーT細胞比の有意な上昇（末梢血の変化とは対照的）、ナチュラルキラー活性の急激な上昇。気管支洗浄液中の上記の免疫学的変化は、寛解期には著しく軽度となる。
• 生化学的検査 - アンジオテンシン変換酵素、タンパク質分解酵素（エラスターゼを含む）の活性の増加、および抗タンパク質分解酵素の活性の低下。

機器研究

肺のX線検査。この検査法はサルコイドーシスの診断において非常に重要であり、特に明確な臨床症状を示さない病態においては重要です。前述の通り、ワームはX線検査データに基づいてサルコイドーシスの病期を特定しています。

肺サルコイドーシスの主な放射線学的所見は次のとおりです。

• 胸腔内リンパ節腫大（縦隔リンパ節腫脹）は患者の80～95%に認められ、サルコイドーシス（Wurmによる肺サルコイドーシスI期）の本質的に最初のX線画像症状です。胸腔内（気管支肺）リンパ節腫大は通常両側性ですが、発症時には片側性の場合もあります。胸腔内リンパ節腫大により、肺の根元が拡大し、膨張します。腫大したリンパ節は、明瞭な多環式の輪郭と均一な構造を示します。リンパ節像の階段状の輪郭は、気管支肺リンパ節の前部群と後部群の影が重なり合うため、非常に特徴的です。

気管傍リンパ節と気管気管支リンパ節が同時に腫大するため、縦隔領域の正中陰影が拡大する可能性もあります。約1/3～1/4の患者では、腫大したリンパ節に石灰化が認められます。石灰化は様々な形状をしています。石灰化は通常、原発性慢性サルコイドーシスの長期経過中に検出されます。場合によっては、腫大した胸腔内リンパ節が近くの気管支を圧迫し、低換気領域や、まれな症状として無気肺が生じることがあります。

胸腔内リンパ節に示された変化は、肺のコンピューター断層撮影またはX線断層撮影によってよりよく検出されます。

前述の通り、サルコイドーシスでは、自然治癒または治療による治癒が期待できます。この場合、リンパ節の大きさは大幅に縮小し、輪郭の多環性は消失し、集塊のような外観はなくなります。

• 肺のX線写真上の変化は、サルコイドーシスの罹病期間によって異なります。病気の初期段階では、気管支周囲および血管周囲の網状影および線状影により、肺の陰影が濃染します（Wurm分類ではステージII）。病期が進むと、様々な大きさの、円形で両側に散在する局所影が肺野全体に現れます（病巣の大きさに応じて、Wurm分類ではステージIIB-IIB-IIG）。

病巣は左右対称に位置し、主に肺の下部と中部に分布します。肺根部の病変は末梢部の病変よりも顕著です。

病巣が消失するにつれて、肺の病理学的変化は徐々に正常化します。しかし、病変が進行するにつれて、結合組織の著しい増殖が観察されます。これは、びまん性肺硬化性変化（「蜂巣肺」）です（WurmによるステージIII）。一部の患者では、大きな合流性病変が観察されることがあります。肺の非典型的なX線画像変化は、浸潤性変化の形で現れる可能性があります。胸膜腔内に液体が貯留する胸膜損傷も考えられます。

肺の放射性同位元素スキャン。この方法は、肉芽腫性病変がクエン酸67Ga同位元素を集積する性質に基づいています。同位元素は、リンパ節（胸腔内、頸部、顎下リンパ節など、これらが侵されている場合）、肺病変、肝臓、脾臓、その他の侵された臓器に集積します。

気管支鏡検査。急性サルコイドーシスおよび慢性サルコイドーシスの増悪期には、すべての患者において気管支の変化が観察されます。特徴的な所見は、気管支粘膜の血管の変化（拡張、肥厚、屈曲）と、様々な大きさ（キビ粒大からエンドウ豆大まで）のプラーク状の結核性発疹（サルコイド肉芽腫）です。形成された肉芽腫が線維化する段階では、気管支粘膜に虚血性の斑点（血管のない淡い領域）が見られます。

外呼吸機能検査。サルコイドーシスI期の患者では、外呼吸機能に重大な障害は認められません。病態が進行するにつれて、中等度の拘束性症候群が発現し、肺活量の低下、肺拡散能の中等度の低下、動脈血酸素分圧の低下を特徴とします。病態が進行し、重度の肺損傷を伴う場合、気管支開存障害が観察されることがあります（患者の約10～15%に認められます）。

罹患臓器の生検標本の組織学的検査。生検標本の組織学的検査により、サルコイドーシスの診断を確定することができます。まず、最もアクセスしやすい部位、すなわち皮膚の罹患部、末梢リンパ節腫大から生検を行います。気管支鏡検査でサルコイドーシス結節が検出された場合は、気管支粘膜の生検も推奨されます。場合によっては、経気管支リンパ節生検と肺組織の生検が有効なこともあります。胸腔内リンパ節の単独腫大の場合は、対応するリンパ節生検を伴う縦隔鏡検査、または胸骨傍縦隔切開術が行われます。

経気管支肺生検の結果が陰性で、かつ胸腔内リンパ節腫脹がない状態で両側肺組織の局所的変化のX線画像所見が認められる場合（まれな症例）、開胸肺生検が行われます。重度の肝障害がある場合は、腹腔鏡下での生検が行われ、頻度は低くなりますが、唾液腺生検も行われます。

サルコイドーシスの診断基準は、組織生検で壊死を伴わない上皮細胞肉芽腫を検出することです（肉芽腫の詳細については、「サルコイドーシスの病因と病態形態学」を参照してください）。

胸腔鏡検査 - 病理学的過程において胸膜浸潤の兆候が認められる場合に実施されます。胸膜表面には白っぽい黄色の肉芽腫が認められ、これも生検の対象となります。

心電図の変化は、心臓が病理学的過程に関与している際に観察され、期外収縮性不整脈、まれに心房細動、房室伝導および心室内伝導の障害、主に左胸誘導におけるT波の振幅低下を特徴とします。慢性経過を辿り重篤な呼吸不全を発症した場合は、心臓の電気軸が右に偏向する可能性があり、右心房心筋への負荷増加の兆候（高尖状P波）が出現します。

心臓の超音波検査 - 心筋が病理学的過程に関与している場合、心腔の拡張と心筋の収縮力の低下が明らかになります。

病理学的プロセスの活性の決定

サルコイドーシスの活動性を判断することは、グルココルチコイド療法を処方する必要があるかどうかを判断できるため、臨床的に非常に重要です。

ロサンゼルス（米国、1993年）での会議によれば、サルコイドーシスの病理学的プロセスの活性を判定できる最も有益な検査は次のとおりです。

• 病気の臨床経過（発熱、多発性関節痛、多発性関節炎、皮膚の変化、結節性紅斑、ぶどう膜炎、脾腫、息切れおよび咳の増加）
• 肺の放射線画像の負のダイナミクス。
• 肺の換気能力の低下;
• 血清中のアンジオテンシン変換酵素の活性増加。
• 細胞集団の比率とTヘルパー/Tサプレッサーの比率の変化。

もちろん、ESRの上昇、循環免疫複合体の高レベル、および「生化学的炎症症候群」を考慮に入れる必要がありますが、これらの指標はすべてあまり重要視されていません。

呼吸器サルコイドーシスの鑑別診断

リンパ肉芽腫症

リンパ肉芽腫症（ホジキン病）は、リンパ系の原発性悪性腫瘍であり、巨大なベレゾフスキー・シュテルンベルグ細胞の存在を伴う肉芽腫構造を特徴とし、リンパ節と内臓の損傷を伴って発生します。

サルコイドーシスとリンパ肉芽腫症の鑑別診断は、治療と予後の面で極めて重要です。

リンパ肉腫

リンパ肉腫は、リンパ芽球（またはリンパ芽球と前リンパ球）からなる悪性髄外腫瘍です。この疾患は50歳以上の男性に多く見られます。原発巣（腫瘍の発生源となる臓器）は頸部リンパ節（通常は片側性）ですが、まれに他のリンパ節群に転移することもあります。場合によっては、腫瘍が縦隔リンパ節に原発巣として認められることがあります。罹患リンパ節（頸部、縦隔）の局在が特定されるため、サルコイドーシスとこの疾患を鑑別する必要があります。

リンパ肉腫におけるリンパ節損傷の特徴は次のとおりです。

• 病気の初期段階で腫大したリンパ節の正常な特性が維持される（リンパ節は可動性があり、痛みがなく、弾力性が強い）。
• 急速な成長、圧縮、そしてそれに続く凝灰岩の形成。
• リンパ節が周囲の組織と癒着し、成長し続けるにつれて可動性が失われます。

これらの特徴はサルコイドーシスの典型的な症状ではありません。

リンパ肉腫が腸間膜または胃腸に局在する場合、腹腔内の腫瘍のような形成は、腹痛、吐き気、嘔吐、多くの場合出血、および腸閉塞の症状を伴い、触診によりほぼ必ず検出されます。

リンパ肉腫の後期には、リンパ節の全身腫大がみられる可能性があり、咳、息切れ、喀血などの肺障害がみられます。場合によっては、滲出性胸膜炎、血尿を伴う腎障害、肝臓腫大が生じることもあります。

リンパ肉腫は発熱、多量の発汗、体重減少を伴います。自然治癒や症状の軽減は認められません。

この病気の経過はサルコイドーシスでは典型的ではありませんが、まれにサルコイドーシスが腸間膜リンパ節や後腹膜リンパ節に影響を及ぼす可能性があることを覚えておく必要があります。

リンパ肉腫の最終診断はリンパ節生検によって確定されます。腫瘍細胞は急性リンパ芽球性白血病の細胞（リンパ芽球）と同一です。

ブリール・シマーズ病

ブリール・シマーズ病は、B細胞由来の非ホジキンリンパ腫であり、中高年の男性に最も多く発症します。この病気は良性（初期）期（4～6年持続）と悪性期（約1～2年持続）の2段階に分けられます。初期段階では、いずれかのリンパ節群に腫大が見られ、最も多く見られるのは頸部リンパ節ですが、まれに腋窩リンパ節や鼠径リンパ節にも腫大が見られます。腫大したリンパ節は無痛性で、互いに癒着しておらず、皮膚と可動性があります。

第二段階（悪性）では、臨床像は全身性リンパ肉腫の経過と全く同じです。圧迫症候群（縦隔リンパ節の損傷を伴う）や腹水（腸間膜リンパ節の損傷を伴う）の発生も特徴的です。

病気の診断はリンパ節生検によって確定されます。初期段階では、濾胞の急激な増加（大濾胞性リンパ腫）が特徴的な徴候として現れます。悪性化段階では、リンパ節生検でリンパ肉腫に特徴的な像が明らかになります。

末梢リンパ節への癌の転移

悪性腫瘍では、サルコイドーシスと同様に、同じリンパ節群に転移や腫大が生じる可能性があります。甲状腺がんと喉頭がんは頸部リンパ節に転移することが多く、乳がん、甲状腺がん、胃がん（ヴィフロフ左側転移）は鎖骨上リンパ節に、乳がんと肺がんは腋窩リンパ節に、泌尿生殖器腫瘍は鼠径リンパ節に転移します。

腫大したリンパ節の性質は、原発腫瘍の臨床所見と腫大したリンパ節の生検結果を考慮することで、非常に容易に判断できます。生検では、異型細胞や、多くの場合、特定の腫瘍（例えば、副腎腫脹、甲状腺癌）に特徴的な細胞が検出されます。

肺癌

サルコイドーシスと肺癌の区別は、通常、サルコイドーシスのステージ I とステージ II で行われます。

急性白血病

急性白血病では、末梢リンパ節腫大に加えて胸腔内リンパ節腫大が認められる場合があり、急性リンパ芽球性白血病とサルコイドーシスとの鑑別診断が必要となります。これらの疾患の鑑別診断は難しくありません。急性白血病は、自然寛解を伴わない重篤な進行性病変、発熱、重度の発汗、重度の中毒、貧血、血小板減少症、出血性症候群を特徴とします。末梢血中の芽球細胞の出現は、白血病性「ギャップ」（白血球式は最も若い細胞と成熟した細胞を区別し、中間型の細胞数は大幅に減少するか、全く存在しない状態）です。もちろん、胸骨穿刺は急性白血病の診断において決定的に重要です。骨髄造影検査では、多数の芽球（30%以上）が検出されます。

結核

サルコイドーシスと肺結核の鑑別診断を行うことがしばしば必要になります。

サルコイドーシスにおけるリンパ節転移も、末梢リンパ節の結核と区別する必要があります。

結核におけるリンパ節の損傷は、局所的（主に頸部リンパ節の腫大、まれに腋窩リンパ節の腫大、非常に稀に鼠径リンパ節の腫大）または全身的（少なくとも 3 群のリンパ節が病理学的プロセスに関与）になることがあります。

末梢リンパ節の結核には、次のような特徴的な兆候があります。

• 長く起伏のあるコース。
• リンパ節の軟らかさまたは中程度の密度、それらの可動性の低さ（炎症プロセスの発症による）。
• 触診時に痛みはない。
• リンパ節の乾酪融解。この場合、リンパ節上部の皮膚は充血し、薄くなり、波打つようになり、その後内容物が破れて瘻孔が形成されます。その後、瘻孔は皮膚瘢痕を形成して治癒します。
• リンパ節内の乾酪変性が治まった後、リンパ節が縮小し、著しく圧縮される（リンパ節は小石のようになる）。
• 結核性病変および乾酪性腐朽の再発の可能性。
• 瘻孔排出物中の結核菌の検出。

結核におけるリンパ節障害の上記のような特徴は、サルコイドーシスの特徴とは全く異なります。診断が困難な場合は、患部リンパ節の生検と組織学的検査を実施する必要があります。ツベルクリン反応陽性も結核性リンパ節炎の特徴です。

慢性リンパ性白血病

慢性リンパ性白血病では重度の末梢リンパ節腫脹を呈するため、慢性リンパ性白血病とサルコイドーシスとの鑑別が必要である。

慢性リンパ性白血病は次のような特徴を備えています。

• リンパ節の腫れ（主に頸部と腋窩）がかなりの大きさに達し、痛みはなく、リンパ節同士または皮膚と癒着しておらず、潰瘍や化膿も起こしていない。
• 脾臓と肝臓が肥大する。
• 末梢血中の白血球数は次第に増加し、大きな値（50～100 x 10 ⁹ /以上）に達し、成熟細胞が優位な絶対リンパ球増多（白血球組成中のリンパ球75～90％）が観察されます。
• 血液塗抹標本でボトキン・グムプレヒト細胞が検出されます。これは塗抹標本の作成中に破壊されたリンパ球です。

通常、これらの徴候は慢性リンパ性白血病の診断を可能にします。診断が疑わしい場合は、末梢リンパ節生検を実施することができます。慢性白血病の病理形態学的基質は主に成熟リンパ球ですが、リンパ芽球と前リンパ球も存在します。

リンパ球腫

リンパ球腫は、高分化リンパ球性腫瘍です。腫瘍の主な局在は髄外、末梢リンパ節、脾臓ですが、まれに胃、肺、皮膚にも発生します。腫瘍群の主な局在が末梢リンパ節である場合、頸部または腋窩リンパ節の腫大が最もよく見られます。しかし、将来的には、病理学的プロセスは必然的に徐々に一般化し、末梢リンパ節の他のグループと脾臓の腫大を伴います。この段階は、末梢血中のリンパ球の顕著な増加を特徴とします。この段階では、リンパ球腫とサルコイドーシスの鑑別は容易です。困難な症例では、末梢リンパ節の生検を実施することで、これら2つの疾患を鑑別することができます。ただし、プロセスが著しく進行すると、リンパ球腫と慢性リンパ性白血病の鑑別が困難になることに注意する必要があります。

伝染性単核球症

伝染性単核球症では必ず末梢リンパ節の腫大を伴うため、サルコイドーシスとの鑑別が必要です。

伝染性単核球症は、以下の特徴的な症状に基づいて区別することができます。

• 後頸部および後頭リンパ節の腫大。リンパ節は高密度で弾性があり、中程度の痛みがあり、周囲の組織と癒着しておらず、開かず、瘻孔を形成しません。
• 発症後10～14日目までに腫大したリンパ節の大きさが自然に減少する。
• 発熱、肝脾腫の存在;
• 末梢血分析において、白血球増多、リンパ球増多、単球増多および特徴的徴候である異型単核細胞（リンパ球様細胞）が検出されます。
• Paul-Bunnell の血清学的反応が陽性、Lovrick-Wolner 試験（パパイン処理した雄羊の赤血球の凝集反応）、Hoff-Bauer 試験（馬の赤血球の凝集反応）が陽性。

感染性リンパ球増多症

感染性リンパ球増多症は、ウイルス性病因によるリンパ球増多を特徴とする疾患です。頸部リンパ節の腫大が観察されることがあります。

感染性リンパ球増多症の特徴は次のとおりです。

• 頸部リンパ節の中等度の腫大および非常にまれに他のリンパ節の腫大。
• 微熱、脱力感、鼻炎、結膜炎、消化不良症状、腹痛。
• 顕著な白血球増多（30-100 x 10 ⁹ / l）、白血球組成中のリンパ球の顕著な優位性（全細胞の60-90％）。
• 良性の経過 - 急速に回復が始まり、病気の臨床症状が消失し、末梢血像が完全に正常化します。

診断処方の例

1. 肺サルコイドーシス、ステージ I、寛解期、DNI。
2. 肺サルコイドーシス、ステージII、急性期、DNI。両前腕背部の皮膚サルコイドーシス。両脛部に結節性紅斑あり。

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