低カルシウム血症

低カルシウム血症とは、血漿総カルシウム濃度が8.8 mg/dL（2.20 mmol/L）未満で血漿タンパク質濃度が正常、またはイオン化カルシウム濃度が4.7 mg/dL（1.17 mmol/L）未満である状態です。原因としては、副甲状腺機能低下症、ビタミンD欠乏症、腎臓病などが考えられます。

症状には、知覚異常、テタニー、そして重症の場合はてんかん発作、脳症、心不全などがあります。診断は血漿中のカルシウム濃度の測定に基づいて行われます。低カルシウム血症の治療にはカルシウムの投与が含まれ、ビタミンDとの併用も行われます。

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原因 低カルシウム血症

低カルシウム血症にはさまざまな原因があり、その一部を以下に示します。

副甲状腺機能低下症

副甲状腺機能低下症は、低カルシウム血症および高リン血症を特徴とし、慢性テタニーを引き起こすことが多い。副甲状腺機能低下症は、副甲状腺摘出術中の副甲状腺の除去または損傷が原因で、副甲状腺ホルモン（PTH）が欠乏すると発生する。一過性副甲状腺機能低下症は、甲状腺亜全摘出術後に発生する。永続的な副甲状腺機能低下症は、熟練した外科医が行った甲状腺摘出術の3％未満で発生する。低カルシウム血症の症状は通常、術後24～48時間以内に発現するが、数か月または数年間明らかにならないこともある。PTH欠乏症は、癌に対する根治的甲状腺摘出術後、または副甲状腺自体の手術（副甲状腺亜全摘出術または全摘出術）の結果として、より一般的には発生する。副甲状腺亜全摘出術後の重度の低カルシウム血症の危険因子には、術前の重度の高カルシウム血症、大きな腺腫の除去、およびアルカリホスファターゼの上昇がある。

特発性副甲状腺機能低下症は、副甲状腺が欠損または萎縮するまれな散発性または遺伝性の疾患です。小児期に発症します。胸腺無形成症や気管支枝から発生する動脈の異常（ディジョージ症候群）では、副甲状腺が欠損することがあります。その他の遺伝性疾患としては、X連鎖性遺伝性副甲状腺機能低下症候群、アジソン病、粘膜皮膚カンジダ症などがあります。

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偽性副甲状腺機能低下症

偽性副甲状腺機能低下症は、ホルモン欠乏ではなく、標的臓器の副甲状腺ホルモン（PTH）に対する抵抗性を特徴とする疾患群です。これらの疾患には複雑な遺伝的伝達が認められます。

偽性副甲状腺機能低下症 Ia 型 (オルブライト遺伝性骨異栄養症) の患者は、アデニル酸シクラーゼ複合体の Gsa1 刺激タンパク質の変異を有します。このため、正常な腎リン尿反応が不全に陥るか、または PTH に対する尿中 cAMP が増加します。通常、患者は高リン血症の結果として低カルシウム血症を発症します。二次性副甲状腺機能亢進症および骨疾患が発生する場合があります。関連する異常には、低身長、丸顔、基底核石灰化を伴う精神遅滞、中足骨および中手骨の短縮、軽度の甲状腺機能低下症、およびその他の軽度の内分泌異常があります。変異遺伝子の母親由来の対立遺伝子のみが腎臓で発現するため、異常な父親由来の遺伝子を有する患者は、身体的な疾患の特徴を有するにもかかわらず、低カルシウム血症、高リン血症、または二次性副甲状腺機能亢進症を発症しません。この状態は偽性副甲状腺機能低下症と呼ばれることがあります。

偽性副甲状腺機能低下症 1b 型については、あまり情報がありません。これらの患者は、低カルシウム血症、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症を呈しますが、その他の関連する異常は認められません。

II型偽性副甲状腺機能低下症はI型よりもさらにまれです。これらの患者では、外因性副甲状腺ホルモン（PTH）は尿中cAMPを増加させますが、血漿カルシウムや尿中リン酸の増加には影響を与えません。cAMPに対する細胞内抵抗性が示唆されています。

ビタミンD欠乏症

ビタミンD欠乏症は、食事からの摂取量が不十分な場合、または肝胆道疾患や腸管吸収不良による吸収低下が原因で発症することがあります。また、ビタミンD代謝の変化が原因で発症することもあり、これは特定の薬剤（フェニトイン、フェノバルビタール、リファンピシンなど）の服用時に観察されます。あるいは、日光曝露不足が原因で発症することもあります。後者は、施設に入所している高齢者や、北方気候の地域で防護服を着用して生活する人々（英国のイスラム教徒の女性など）によく見られる後天性ビタミンD欠乏症の一般的な原因です。常染色体劣性疾患であるI型ビタミンD依存性くる病（偽ビタミンD欠乏性くる病）では、1型ヒドロキシラーゼ酵素をコードする遺伝子に変異が生じます。通常、腎臓にあるこの酵素は、不活性型の25-ヒドロキシコレカルシフェロールを活性型の1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロール（カルシトリオール）に変換するのに関与しています。 II型ビタミンD依存性くる病では、標的臓器が活性型酵素に抵抗性を示します。ビタミンD欠乏症、低カルシウム血症、重度の低リン血症が認められます。筋力低下、疼痛、典型的な骨変形が現れます。

腎臓病

腎毒性物質（重金属など）による近位尿細管性アシドーシスや遠位尿細管性アシドーシスなどの尿細管疾患は、腎臓からの異常なカルシウム喪失と腎臓におけるカルシトリオール生成の低下により、重度の低カルシウム血症を引き起こす可能性があります。特にカドミウムは、近位尿細管細胞を損傷し、ビタミンDへの変換を阻害することで低カルシウム血症を引き起こします。

腎不全は、腎細胞の直接的な損傷によりカルシトリオールの形成が減少し、高リン血症で 1-ヒドロキシラーゼが抑制されることによって、低カルシウム血症を引き起こす可能性があります。

低カルシウム血症のその他の原因

腸管吸収不良や食事摂取不足に伴うマグネシウム濃度の低下は、低カルシウム血症を引き起こす可能性があります。PTHの相対的欠乏とPTHに対する末端臓器の抵抗により、血漿マグネシウム濃度は1.0mg/dL（0.5mmol/L未満）未満となります。欠乏を補充することで、PTH濃度と腎臓におけるカルシウム保持が改善されます。

急性膵炎は、炎症を起こした膵臓から放出された脂肪分解物質がカルシウムをキレートするため、低カルシウム血症を引き起こします。

低タンパク血症は、血漿中のカルシウムのタンパク質結合分率を低下させる可能性があります。タンパク質結合の低下による低カルシウム血症は無症状です。イオン化カルシウム濃度は変化しないため、この状態は虚偽性低カルシウム血症と呼ばれます。

全身性線維性骨異栄養症の患者において、副甲状腺機能亢進症の外科的矯正後には、カルシウム吸収障害を伴う骨形成の増加が観察されます。この状態は、ハングリーボーン症候群と呼ばれます。

敗血症性ショックにより、PTH の放出が抑制され、ビタミンの不活性型からカルシトリオールへの変換が減少することで、低カルシウム血症が発生する可能性があります。

高リン血症は、完全には解明されていないメカニズムによって低カルシウム血症を引き起こします。腎不全とそれに伴うリン貯留を患う患者は、通常、仰臥位となります。

低カルシウム血症を引き起こす薬剤には、主に高カルシウム血症の治療に使用されるもの（抗けいれん薬（フェニトイン、フェノバルビタール）およびリファンピシン）、10単位を超えるクエン酸血の輸血、二価キレート剤エチレンジアミン四酢酸を含む造影剤などがあります。

理論的には過剰なカルシトニン分泌が低カルシウム血症を引き起こすはずですが、甲状腺髄様がんにより血液中に大量のカルシトニンが循環している患者では、血漿カルシウム濃度が低くなることはほとんどありません。

症状 低カルシウム血症

低カルシウム血症は多くの場合無症状です。副甲状腺機能低下症は、臨床症状（例：白内障、基底核石灰化、特発性副甲状腺機能低下症における慢性カンジダ症）に基づいて疑われることがよくあります。

低カルシウム血症の症状は膜電位の乱れによるもので、神経筋の易刺激性を引き起こします。最もよく見られる症状は、背中と脚の筋肉のけいれんです。徐々に進行する低カルシウム血症は、軽度のびまん性脳症を引き起こす可能性があり、原因不明の認知症、うつ病、または精神病を呈する患者では、この可能性を疑う必要があります。視神経腫脹を伴う場合もあり、低カルシウム血症が長期にわたると白内障を発症する可能性があります。血漿カルシウム値が7mg/dl（1.75mmol/l未満）を下回る重度の低カルシウム血症は、テタニー、喉頭痙攣、全身性けいれんを引き起こす可能性があります。

テタニーは重度の低カルシウム血症に伴って発症しますが、重度のアルカローシスでみられるような有意な低カルシウム血症を伴わずに、血漿カルシウムのイオン化分画の減少によって発症することもあります。テタニーは、唇、舌、指、足の知覚異常、持続性で痛みを伴う手足のけいれん、全身の筋肉痛、顔面筋のけいれんなどの感覚症状を特徴とします。テタニーは、自発的な症状を伴う顕性テタニーと、誘発試験を必要とする潜在性テタニーに分けられます。潜在性テタニーは、血漿カルシウム濃度が7～8 mg / dL（1.75～2.20 mmol / L）のときによく観察されます。

Chvostek 徴候と Trousseau 徴候は、潜在性テタニーを検出するためにベッドサイドで簡単に行うことができます。Chvostek 徴候は、外耳道の前の顔面神経の領域を木槌で軽く叩いたときに生じる顔面筋の不随意収縮です。健康な人の 10% 未満と急性低カルシウム血症の患者のほとんどで陽性ですが、慢性低カルシウム血症では陰性になることがよくあります。Trousseau 徴候は、血圧より 20 mmHg 高い圧力で空気を膨らませた状態で前腕に 3 分間止血帯または血圧計カフを装着し、腕への血流を減少させたときに生じる手足のけいれんの所見です。Trousseau 徴候は、アルカローシス、低マグネシウム血症、低カリウム血症、高カリウム血症でも見られ、電解質異常のない人の約 6% にも見られます。

重度の低カルシウム血症の患者は、不整脈や心ブロックを経験することがあります。低カルシウム血症では、心電図では通常、QT間隔とST間隔の延長が認められます。また、尖鋭化したT波の形をとる再分極変化も認められます。

慢性の低カルシウム血症は、乾燥してかさついた皮膚、爪のもろさ、髪の硬さなど、様々な問題を引き起こす可能性があります。カンジダ症は低カルシウム血症に伴って発生することもありますが、特発性副甲状腺機能低下症の患者に多く見られます。長期にわたる低カルシウム血症は白内障の発症につながります。

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診断 低カルシウム血症

低カルシウム血症 - 診断は、血漿総カルシウム値が8.8 mg/dL（2.20 mmol/L）未満であることに基づきます。ただし、血漿タンパク質値が低い場合、総カルシウム値は低下しますが、イオン化カルシウム値は低下しない可能性があるため、アルブミンを用いてイオン化カルシウム値を推定する必要があります（ボックス1561）。イオン化カルシウム値の低下が疑われる場合は、血漿総カルシウム値が正常であっても、イオン化カルシウム値を直接測定する必要があります。低カルシウム血症の患者では、腎機能（例：血中尿素窒素、クレアチニン）、血清リン値、マグネシウム値、およびアルカリホスファターゼ値を評価するべきです。

低カルシウム血症の原因が明らかでない場合（例：アルカローシス、腎不全、大量輸血）、更なる検査が必要です。低カルシウム血症は副甲状腺ホルモン（PTH）分泌の主な刺激因子であるため、低カルシウム血症ではPTH値が上昇するはずです。PTH値が低値または正常であれば、副甲状腺機能低下症が示唆されます。副甲状腺機能低下症は、血漿カルシウム値の低下、血漿リン酸値の上昇、およびアルカリホスファターゼ値の正常を特徴とします。血漿リン酸値の高い低カルシウム血症は、腎不全を示唆します。

偽性副甲状腺機能低下症I型は、循環血中副甲状腺ホルモン（PTH）濃度が正常または上昇しているにもかかわらず、低カルシウム血症を呈することで鑑別できます。循環血中PTH濃度は高いにもかかわらず、尿中にcAMPとリン酸は存在しません。副甲状腺抽出物または組み換えヒトPTHの注射による誘発試験では、血漿中または尿中のcAMP濃度の上昇は認められません。偽性副甲状腺機能低下症Ia型患者は、低身長や第1、第4、第5中手骨の短縮などの骨格異常もしばしば呈します。Ib型患者は、骨格異常を伴わずに腎症状を呈します。

偽性副甲状腺機能低下症II型では、外因性副甲状腺ホルモン（PTH）は尿中cAMP値を上昇させますが、リン酸尿や血漿カルシウム濃度の上昇を引き起こしません。偽性副甲状腺機能低下症II型を診断する前に、ビタミンD欠乏症を除外する必要があります。

骨軟化症またはくる病では、X線写真で典型的な骨格変化が認められます。血漿リン酸値は軽度低下し、アルカリホスファターゼ値は上昇することが多く、これは骨からのカルシウム動員の増加を反映しています。血漿中の活性型および不活性型ビタミンD値は、ビタミンD欠乏症とビタミンD依存型疾患の鑑別に役立つ場合があります。家族性低リン血症性くる病は、腎臓からのリン酸喪失を伴うことで診断されます。

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処理 低カルシウム血症

テタニーは、10%グルコン酸カルシウム溶液10mlを静脈内投与することで治療します。完全な反応が得られる場合もありますが、持続時間は数時間です。その後12～24時間、5%ブドウ糖液1リットルに10%グルコン酸カルシウム溶液20～30mlを混ぜたものを繰り返し点滴するか、持続点滴を追加する必要があるかもしれません。ジゴキシンを投与されている患者へのカルシウム点滴は危険であり、心電図を継続的にモニタリングしながらゆっくりと投与する必要があります。テタニーが低マグネシウム血症を伴う場合、カルシウムまたはカリウムに対する一時的な反応が現れることがありますが、完全な回復にはマグネシウム欠乏の補充が必要です。

甲状腺摘出術および副甲状腺部分摘出術後の一過性副甲状腺機能低下症では、経口カルシウム投与で十分な場合があります。しかし、慢性腎不全または末期腎不全の患者における副甲状腺亜全摘出術後では、低カルシウム血症が特に重度かつ長期化する可能性があります。術後は、長期にわたる非経口カルシウム投与が必要となる場合があり、1日1gのカルシウム投与を5～10日間必要とする場合があります。このような状況下で血漿アルカリホスファターゼ値が上昇することは、カルシウムが骨に急速に吸収されていることを示唆している可能性があります。通常、アルカリホスファターゼ値が低下するまで、大量の非経口カルシウム投与が必要になります。

慢性の低カルシウム血症では、通常は経口カルシウムと、場合によってはビタミンDで十分です。カルシウムは、グルコン酸カルシウム（カルシウム元素90g/1g）または炭酸カルシウム（カルシウム元素400mg/1g）として投与し、1日あたり1～2グラムのカルシウム元素を供給します。ビタミンDはどの形態でも使用できますが、最も効果的なのは、ビタミンDの活性型の類似体、すなわち1-ヒドロキシ化化合物、合成カルシトリオール[1,25(OH)2D]、および擬似ヒドロキシ化類似体（ジヒドロタキステロール）です。これらの製剤は活性が高く、体内からより速やかに排出されます。カルシトリオールは、代謝の変化を必要としないため、特に腎不全に有効です。副甲状腺機能低下症の患者は、通常、経口で1日0.5～2mcgの用量で反応を示します。擬似性副甲状腺機能低下症では、経口カルシウムのみが使用される場合があります。カルシトリオールの効果は、1日1～3mcgの摂取で得られます。

ビタミンDサプリメントは、十分なカルシウム（元素カルシウム1～2g/日）とリンの摂取がなければ効果がありません。重度の症状性高カルシウム血症を伴うビタミンD中毒は、ビタミンD誘導体による治療の重篤な合併症となる可能性があります。カルシウム値が安定したら、最初の1ヶ月間は毎日、その後は1～3ヶ月間隔で血漿カルシウム値をモニタリングする必要があります。カルシトリオールまたはジヒドロタキステロールの維持量は、通常、時間の経過とともに漸減されます。

ビタミンD欠乏症によるくる病は、通常、ビタミンD（ビタミンD2またはD3として）を1日400 IU投与することで治療します。骨軟化症がある場合は、ビタミンDを1日5000 IU投与し、6～12週間後に400 IUまで漸減します。治療初期には、カルシウムを1日2g追加投与することが推奨されます。日光曝露不足によるくる病または骨軟化症の患者には、日光曝露または紫外線ランプの使用で十分な場合があります。

ビタミンD依存性くる病I型では、1日0.25～1.0マイクログラムのカルシトリオール投与が有効です。ビタミンD依存性くる病II型では、ビタミンDは治療効果がありません（より分かりやすい用語は1,25(OH)2Dに対する遺伝性耐性です）。

低カルシウム血症の治療は、骨損傷の重症度に応じて行われます。重症例では、最大6マイクログラム/kg体重または30～60マイクログラム/日のカルシトリオールに加え、1日あたり最大3グラムの元素カルシウムを投与する必要があります。ビタミンD療法では、血漿カルシウム濃度をモニタリングする必要があります。高カルシウム血症は時折発生しますが、通常はビタミンD投与量の変更に速やかに反応します。