亜急性ド・ケルバン病：診断と治療

ド・ケルバン病亜急性甲状腺炎は、甲状腺の炎症性疾患であり、ウイルス感染後に発症することが多く、頸部の激しい痛みを特徴とし、時に下顎や耳に放散することもあります。本疾患は三相性の経過を特徴とします。すなわち、初期には甲状腺機能亢進期があり、その後短期間で比較的正常化した後に甲状腺機能低下期を経て、ほとんどの患者で機能回復が見られます。これは、痛みを伴う甲状腺炎の中で最も一般的な病型の一つであり、甲状腺痛の主な原因となっています。[1]

この疾患は自然治癒しますが、臨床像は劇的で危険な場合もあります。激しい痛み、発熱、脱力感、頻脈、そして臨床検査値の異常などが挙げられます。甲状腺中毒症の初期段階は、過剰なホルモン合成ではなく、損傷した卵胞から既存のホルモンが放出されることによって引き起こされることを理解することが重要です。これは、シンチグラフィーにおける同位元素の取り込みが低いという重要な診断上の特徴を説明しています。[2]

病因的には、亜急性甲状腺炎は、遺伝的に素因のある人における感染後免疫反応と関連しています。最も強い関連性はヒト白血球抗原HLA B35と示されており、特定の集団ではHLA B67、B18 :01、DRB1 01とも関連が示されています。この遺伝的背景は、女性に多く発症し、少数の患者で再発が起こることを部分的に説明しています。[3]

良性の経過をたどるにもかかわらず、一部の患者は長期にわたる疼痛の再発や持続性甲状腺機能低下症などの合併症を経験する。最新の観察データとメタアナリシスデータは、不良な臨床転帰のリスク因子を明らかにし、より効果的な対症療法レジメンを選択するのに役立っている。[4]

疫学

亜急性甲状腺炎は比較的まれです。ミネソタ州からの典型的な推定では、人口10万人あたり年間約4.9例の発症率とされています。他の情報源では、国、記録方法、観察期間によって、人口10万人あたり約2例から12例の範囲で発症率が示されています。この疾患は主に成人で記録されています。[5]

女性は男性よりも有意に多く罹患しており、その比率は約3対1～5対1です。発症のピークは40歳から50歳ですが、事実上どの年齢でも発症する可能性があります。こうした男女年齢差は、近年の臨床シリーズやレビューによって確認されています。[6]

季節性については長年議論されてきました。夏と秋に症例が増加すると指摘する研究がある一方で、統計的に有意な変動は見られないとする研究もあります。新型コロナウイルス感染症のパンデミックにおいても、季節的なピークの移行と、特定の期間における診断症例数の緩やかな増加が報告されていますが、各研究機関の結果は完全に一致しているわけではありません。[7]

ウイルスのアウトブレイクとの関連性については、現在活発に研究が進められています。新型コロナウイルス感染症とワクチン接種後には、多くの症例報告が出ていますが、大規模集団研究では確固たる因果関係は示されておらず、集団レベルではこのような結果が稀であることが示唆されています。結論：感染性の誘因となる可能性は高いものの、様々なウイルスの寄与とその頻度については、依然として研究が進められています。[8]

表1. 疫学的指標

インジケータ	範囲または事実
罹患率評価	年間10万人あたり2～12人
女性から男性へ	約3～5対1
ピーク年齢	40～50歳
季節性	夏と秋はより頻繁に記述され、データはまちまちである
ウイルスとの関連	議論されているように、データは異種である

各点の確認の出典は当該セクションの段落に記載されている。[9]

理由

有力な仮説は、遺伝的素因を背景にウイルス抗原によって引き起こされる感染後炎症反応である。ウイルス誘発性の濾胞障害が甲状腺抗原の放出、自然免疫の活性化、そしてそれに続く短期的な自己炎症ループにつながると考えられている。しかしながら、特定のウイルスに関するエビデンスは依然として限られている。[10]

遺伝的関連性は最も説得力のあるもので、HLA B35の保有は患者のかなりの割合で観察され、日本ではHLA B67との関連が実証されています。欧州人では、B18 :01、DRB1 01、そしてC*04:01との関連性が報告されています。これらのマーカーは日常的な診断には用いられていませんが、疾患の生物学的特徴や再発傾向を理解する上で役立ちます。[11]

特定の薬物相互作用は、一般的に甲状腺炎の稀な誘因となる可能性がありますが、亜急性甲状腺炎との確実な関連性は依然として逸話的なものです。チェックポイント阻害剤で治療された患者において、甲状腺機能低下症への急速な進行を伴う破壊性甲状腺炎が報告されており、T細胞応答の強力な活性化に対する組織の根本的な脆弱性が示されています。[12]

近年、多くの出版物が症例の発生と新型コロナウイルス感染症を関連付けています。しかし、大規模な人口データは絶対的なリスクが低く、強い因果関係は証明されていないことを示しています。実際的な結論としては、最近の感染歴は確率要因として考慮されますが、診断は常に客観的な検査によって確定されます。[13]

リスク要因

修正不可能な要因としては、女性であること、40歳から50歳までの年齢、関連するHLA変異などが挙げられます。これらの特性は疾患の発生率を高め、家族内クラスターの発生を部分的に説明します。遺伝的要因は、外的誘因にさらされた際に顕著になる背景要因と考えられています。[14]

外的要因の中で最も頻繁に挙げられるのは、頸部痛の発症数週間前に上気道感染症の既往歴があることです。季節的な発生率の変動も間接的に感染性因子の関与を示唆していますが、最近の研究では特定のウイルスとの直接的な関連性には疑問が投げかけられています。[15]

特定の集団では、HLA B67との関連が、より重篤な経過（より顕著な甲状腺機能低下期を含む）を呈する可能性がある。これらの観察結果は、データの民族的および集団的背景を考慮し、地域的な資料による確認なしに結論を一般化することを避ける必要性を浮き彫りにしている。[16]

再発の危険因子としては、HLA依存性の免疫応答パターンに加え、おそらくは初回エピソードにおける抗炎症療法の期間とレジメンが挙げられる。報告されている再発率は、基準と観察結果の多様性を反映して、1桁台から約5分の1まで幅広く変動している。[17]

表2. リスク要因とその状況

要素	考えられる役割
女性	リスクが高まる
40～50歳	典型的なピーク
HLA B35キャリア	強い関連性
HLA B67キャリア状態およびその他の変異	人口依存関係
最近の呼吸器感染症	頻繁な前任者
再発のリスク	シリーズごとに1.5～20％

上記の本文で確認。[18]

病因

誘因は甲状腺濾胞上皮の損傷と、既成ホルモンおよび甲状腺グロブリンの血流への放出と考えられています。これにより、ホルモン合成の増加を伴わない短期的な甲状腺中毒症が引き起こされ、疾患初期におけるシンチグラフィーにおける同位元素の取り込みが低いことが説明されます。[19]

腺組織において、異物性巨細胞を伴う肉芽腫性炎症、濾胞の局所的破壊、リンパ球およびマクロファージの浸潤が認められる。超音波検査では、ドップラーマッピングでは血管新生が乏しい不明瞭な低エコー域が認められる。[20]

自然免疫のサイトカインカスケードは、局所的な炎症と疼痛の維持に重要な役割を果たします。強力な適応反応が優勢となる典型的な自己免疫性甲状腺炎とは異なり、亜急性甲状腺炎では、炎症反応が治まるにつれて、このプロセスは通常、自然治癒します。[21]

ホルモンの蓄えが枯渇し、組織の修復が起こると、甲状腺機能低下期（時には非常に重症化する）が出現しますが、その後甲状腺機能は回復することが多いです。一部の患者は持続性甲状腺機能低下症へと進行しますが、これは初期の損傷の程度と特定の超音波所見に関連しています。[22]

症状

典型的な症状は、前頸部の急性または亜急性の痛みで、嚥下や頭位運動によって増強し、しばしば耳や下顎に放散します。痛みは触診時の圧痛と腺の中等度の腫大を伴います。一般的な症状としては、倦怠感、微熱、または発熱が挙げられます。[23]

初期段階では、甲状腺機能亢進症の症状（動悸、震え、不安、暑さへの耐性低下、発汗、体重減少、睡眠障害など）がしばしば観察されます。これらの症状は、ホルモンの蓄えが枯渇するにつれて自然に治まりますが、その後、疲労感、寒さへの耐性低下、皮膚の乾燥、便秘などの甲状腺機能低下期が現れることがあります。[24]

臨床症状に加え、臨床検査では赤血球沈降速度とC反応性タンパク質の著しい上昇、および甲状腺グロブリン値の上昇が認められます。甲状腺ペルオキシダーゼ抗体および甲状腺グロブリン抗体は通常陰性であるか、亜急性期の診断にはほとんど役立ちません。[25]

場合によっては、症状が軽微であったり、歯、上顎、耳、または喉の領域の病変に隠れていることがあります。そのため、診断を確定するためには、患者の訴えだけでなく、臨床所見、検査所見、画像所見を組み合わせて用いる必要があります。[26]

形態と段階

典型的には、一連の段階が区別されます。甲状腺機能亢進期、その後の短期間の相対的正常化、そして甲状腺機能低下期を経て回復期となります。各段階の期間は様々ですが、通常は数ヶ月続きます。[27]

患者によっては、顕著な甲状腺機能低下期を経験せず、短期間の甲状腺機能亢進期を経て急速に回復するケースもあります。一方、重篤かつ長期にわたる甲状腺機能低下症を呈し、一時的なレボチロキシンの投与が必要となるケースもあります。これは、疾患の経過が個人差が大きいことを示しています。[28]

まれな変異型として、治療中止後または一定期間後に新たな疼痛および腺機能障害が再発する再発性疾患があります。再発はHLA型および初回炎症の重症度と関連しており、再発頻度は症例シリーズによって異なります。[29]

妊娠中および産褥期の症例については別途記載しますが、無痛性産後甲状腺炎やバセドウ病との鑑別が必要となるため、診断は複雑となります。これらの症例に対する治療アプローチには、より穏やかなレジメンとより頻繁なモニタリングが必要です。[30]

表3. 段階と典型的な臨床検査および視覚化の兆候

段階	甲状腺刺激ホルモン	遊離T4とT3	赤血球沈降速度とC反応性タンパク質	シンチグラフィー	超音波
早期甲状腺中毒症	減少	増加した	高い	吸収力が低い	低エコー領域、血管新生不良
移行期	正常化している	減少している	減少している	徐々に正常に戻りつつある	炎症症状の軽減
甲状腺機能低下症	増加した	減少	ほぼ正常	通常に近い	段階的な賠償

主要なレビューと臨床実践ガイドラインからのガイドラインの要約。[31]

合併症と結果

主なリスクは、急性期の生活の質と持続性甲状腺機能低下症の可能性に関連しています。最新のデータによると、持続性甲状腺機能低下症は患者の約5～15%という少数の患者に発症しますが、一部の研究では5分の1にも及ぶ高い発症率が報告されています。長期的な追跡調査が必要です。[32]

再発性疼痛もまた臨床的に重要なシナリオです。再発率は症例ごとに異なり、モニタリング基準や治療レジメンの違いにより、数%から約20%まで変動します。再発した場合は、疼痛の他の原因を除外し、抗炎症治療を調整することが重要です。[33]

長期にわたる疼痛、重度の無力症、支持療法を必要とする機能障害などの合併症はまれにしか報告されていない。悪性腫瘍に対する免疫療法を受けている患者は、持続性甲状腺機能低下症を伴う破壊性甲状腺炎を発症する可能性があり、その場合は別途治療戦略が必要となる。[34]

ほとんどの患者において長期的な予後は良好ですが、特に初期の超音波検査で所見が不良であった場合には、少なくとも年に1回の甲状腺刺激ホルモン（TSH）モニタリングが推奨されます。これにより、後期甲状腺機能低下症の早期発見と適切な治療調整が可能になります。[35]

表4. 観察データから得られた有害転帰のマーカー

サイン	リスクとの関係
開始時に両側実質障害がみられる	持続性甲状腺機能低下症のリスクが高い
3ヶ月目に甲状腺刺激ホルモンが上昇	予後不良
3ヶ月目に遊離T4値が低い	予後不良
繰り返しのエピソード	長期コースの可能性を高める

結果予測因子に関する最近の研究を参照のこと。[36]

診断

主な臨床検査所見：赤血球沈降速度亢進、C反応性タンパク質高値、サイログロブリン高値、早期段階では甲状腺刺激ホルモン低下、遊離T4およびT3上昇。甲状腺ペルオキシダーゼ抗体およびサイログロブリン抗体は陰性または弱陽性となる場合があり、決定的な診断とはみなされない。[37]

放射性同位元素検査では、早期段階で集積の低下が認められ、集積が高いバセドウ病との鑑別に役立ちます。この所見は、重度の甲状腺機能亢進症の症状がある場合に特に有用です。[38]

超音波検査では、境界不明瞭な低エコー病変と甲状腺内血管密度の低下が明らかになる。これらの所見は、臨床データおよび検査データと組み合わせることで十分な診断信頼性が得られ、侵襲的処置の必要性がなくなる場合が多い。[39]

非定型的な進行、化膿性病変、または腫瘍が疑われる場合など、穿刺吸引細胞診が必要となることは稀です。このような場合、細胞診は疼痛や腺腫瘤の他の原因を除外するのに役立ちます。[40]

表5. 診断検査と典型的な結果

テスト	亜急性甲状腺炎の予想される結果
赤血球沈降速度とC反応性タンパク質	大幅な増加
甲状腺刺激ホルモンおよび遊離ホルモン分画	初期段階 - 甲状腺毒性プロファイル、その後甲状腺機能低下症
チログロブリン	増加した
シンチグラフィー	低同位体吸収
超音波	低エコー病巣、血管分布の減少

詳細は臨床ガイドラインとレビューによって裏付けられている。[41]

鑑別診断

主に、急性化膿性甲状腺炎、バセドウ病、無痛性産後甲状腺炎、結節出血、および稀な腫瘍過程と鑑別されます。亜急性型は、顕著な腺の圧痛、赤血球沈降速度の上昇、および特徴的なシンチグラフィーパターンによって裏付けられます。[42]

急性化膿性甲状腺炎は通常、細菌感染を伴い、小児では咽頭裂欠損を伴う場合もあり、抗菌療法と、場合によっては外科的ドレナージが必要となる。急性化膿性甲状腺炎に伴う疼痛は亜急性期の経過に類似することがあるが、臨床検査値と画像所見は異なる。[43]

バセドウ病はしばしば顕著な甲状腺機能亢進症の所見を呈しますが、亜急性甲状腺炎とは異なり、同位元素の取り込み増加とドップラーマッピングにおける甲状腺内血管新生の増加を伴います。甲状腺刺激ホルモン受容体に対する抗体が陽性となる場合があります。[44]

無痛性産後甲状腺炎では、産科的既往歴を考慮し、穏やかな治療レジメンを採用する必要があります。結節出血は通常、突然の痛みを伴い、超音波検査で局所性が確認されます。疑わしい場合は、動態観察を含む包括的な評価が推奨されます。[45]

表6. 関連診断との主な相違点

州	痛み	同位体吸収	ドップラー	抗体	戦術
亜急性甲状腺炎	表現した	減少	血管新生の減少	しばしば否定的	抗炎症療法
バセドウ病	中程度または欠如	増加した	血流の増加	甲状腺刺激ホルモン受容体の頻繁な陽性	甲状腺機能亢進療法
急性化膿性甲状腺炎	顕著で感染の兆候がある	変数	焦点の変化	具体的ではない	抗菌療法と適応に応じた排液
産後甲状腺炎	通常は痛みはありません	減少	血管新生の減少	抗体は陽性になることが多い	支持療法

全体的な違いは臨床レビューによって裏付けられています。[46]

処理

軽度から中等度の疼痛に対する第一選択治療は、非ステロイド性抗炎症薬です。イブプロフェンとナプロキセンは、併存疾患と消化管合併症のリスクを考慮し、標準的な抗炎症用量で使用されます。重度の心臓症状がある場合は、心拍数と振戦をコントロールするためにβ遮断薬が追加されます。[47]

著しい疼痛がある場合、または非ステロイド性抗炎症薬が効果を発揮しない場合には、全身性グルココルチコイドが処方され、徐々に減量されます。近年のランダム化研究および観察研究によると、プレドニゾロンを1日約15mgという低用量で初期投与することで、標準的な1日30mgの投与と同等の効果が得られ、より安全であることが示されています。また、シクロオキシゲナーゼ阻害薬を併用した短期投与は、治療期間を短縮できる可能性があります。用量調節は、疼痛マーカーと炎症マーカーに基づいて行われます。[48]

ホルモン合成が増加していないため、甲状腺機能抑制薬は適応とならない。甲状腺機能低下期には、症状または甲状腺刺激ホルモンの著しい増加に対してレボチロキシンが処方されるが、通常は限られた期間のみ投与され、機能が回復したら投与を中止する。モニタリング計画には、活動期中は4週間ごとの診察、その後は必要に応じて診察が含まれる。[49]

再発症例では、小規模研究および症例報告に基づき、ステロイドを控えたコルヒチン療法が検討されており、再発頻度とグルココルチコイドの投与量を低減できる可能性がある。このアプローチは依然として標準的ではなく、個別的な検討と安全性モニタリングが必要である。[50]

表7. 治療ラダーとガイドライン投与量

ステップ	準備	投与量のガイドラインと注意事項
初め	イブプロフェン	体重と関連リスクに基づいた抗炎症用量；脆弱な患者における胃保護
初め	ナプロキセン	標準的な抗炎症用量を1日2回
症状のコントロール	Β 遮断薬	心拍数と震えを制御するためのプロプラノロールまたは代替薬
2番	プレドニゾロン	1日あたり約15～30ミリグラムから始め、痛みや炎症の指標に基づいて徐々に減らしてください。
甲状腺機能低下期	レボチロキシン	一時的に症状が現れ、甲状腺刺激ホルモンが大幅に増加する
選択による再発	コルヒチン	再発症例において小規模シリーズで有効性を維持するには、血液モニタリングが必要

確認と詳細は本文中に記載されています。[51]

防止

特異的な一次予防法はありません。一般的な対策としては、リスクのある個人を早期に認識し、初回発症時に抗炎症療法を慎重に開始することで、症状の長期化を防ぐことが挙げられます。ワクチン接種後に亜急性甲状腺炎の集団リスクが有意に増加するという証拠はないため、ワクチン接種スケジュールは一般的なガイドラインに従って実施されます。[52]

二次予防は、再発頻度の低減と甲状腺機能低下症の早期発見を目的としています。治療終了後は甲状腺刺激ホルモン（TSH）値をモニタリングし、新たな疼痛や甲状腺症状が出現した場合は再評価を行うことが推奨されます。再発を繰り返す患者には、専門医と相談の上、ステロイドの減量など、個別化された治療法が考えられます。[53]

予報

ほとんどの患者の予後は良好で、数ヶ月以内に機能が完全に回復します。しかし、一部の患者は持続性甲状腺機能低下症を発症し、長期の補充療法が必要になります。一般的なデータに基づくと、持続性甲状腺機能低下症のリスクは約5～15%と推定されており、一部の研究では約5分の1と報告されています。[54]

再発の可能性はありますが、通常は対症療法と適切なグルココルチコイド療法で管理可能です。臨床的に回復した後でも、特に初期の超音波検査で異常が見られた場合は、毎年甲状腺刺激ホルモン検査を受けることが推奨されます。[55]

よくある質問

• これは伝染病ですか？

いいえ。亜急性甲状腺炎は活動性甲状腺感染症ではなく、素因のある人における感染後の炎症反応であると考えられています。[56]

• なぜ最初は同位体吸収が低いのでしょうか?

初期の甲状腺中毒症段階は、合成の増加ではなく、破壊された卵胞からすでに準備されたホルモンの放出によって引き起こされるため、甲状腺は一時的に同位体を「蓄積しない」。[57]

• 抗甲状腺薬は必要ですか？

いいえ。ホルモン合成が促進されないため、効果はありません。抗炎症薬、必要に応じてグルココルチコイド、そして対症療法が使用されます。[58]

• 持続性甲状腺機能低下症はどのくらい一般的ですか?

一般化されたデータによると、この症候群は少数派です。推定では約5～15%ですが、個々の研究では最大5分の1と報告されています。発作後は機能モニタリングが必要です。[59]

• 新型コロナウイルス感染症との関連はあるのでしょうか？

感染後およびワクチン接種後に多数の症例が報告されているが、大規模集団研究では一貫した因果関係は示されていない。絶対リスクは低い[60] 。

• 再発した場合はどうすればいいですか?

診断を再評価し、他の治療法を除外し、より緩やかな漸減法によるステロイド療法について協議する。一部の持続例では、観察下でステロイドを控える選択肢としてコルヒチンを考慮する。[61]

• 生検を行うべきでしょうか?

通常は不要です。診断に疑問がある場合、または化膿性疾患や腫瘍が疑われる場合は、生検が行われます。典型的な症例では、臨床検査、臨床検査室検査、超音波検査、シンチグラフィーで十分です。[62]

• 改善はいつ期待できますか?

ほとんどの場合、適切な抗炎症療法を開始してから数週間以内に機能が完全に回復し、数ヶ月以内に回復します。[63]