C1インヒビター欠乏症。

Cl-インヒビター（С1И）の欠乏は、特徴的な臨床症候群である遺伝性血管性浮腫（HAE）の発症につながります。遺伝性血管性浮腫の主な臨床症状は再発性浮腫であり、重要な部位に発生すると患者の生命を脅かす可能性があります。

Cl-阻害因子欠乏症の病態

この欠損症は、補体成分C1rおよびCls、カリクレイン-キニン系、そして凝固カスケードの活性化因子XIおよびXIIを不活性化するセリンプロテアーゼであるCl-インヒビター遺伝子の変異によって引き起こされます。C1-インヒビターは重要なプラスミン阻害因子ではありませんが、プラスミンによって消費されます。C1-インヒビターが欠乏している場合、プラスミンの活性化は浮腫発作の最も重要な誘因の一つとなります。HAEにおける血管透過性亢進の主な原因は、カリクレインによる高分子キニノーゲンの過剰なタンパク質分解の結果であるブラジキニンの過剰です。

先天性C1I欠損症は、人種および性別による分布が同等の常染色体優性疾患であり、補体欠損症の中で最も多くみられます。遺伝性血管性浮腫患者では、主に3種類の欠損が認められます。85%の症例では、転写障害によりCl-インヒビターが減少または欠如しています。活性中心にミスセンス変異が存在する場合、Cl-インヒビター濃度は正常または増加することもありますが、タンパク質は機能しません。HAE III型は、Cl-インヒビターに対する自己抗体の存在によって引き起こされます。

Cl阻害因子欠乏症の症状

遺伝性血管性浮腫の患者における疾患の兆候は、主に生後数年間に見られます。文献に記載されている症例のほとんどは18歳未満で発症していますが、52歳で初めて疾患が発見される症例もあります。臨床的には、遺伝性血管性浮腫は体の様々な部位の浮腫を特徴とします。浮腫は急速に進行し、1～2日以内に最大となり、3～4日後に自然に消失します。浮腫は通常、発疹、掻痒、皮膚の変色、疼痛症状を伴いません。しかし、腸壁の浮腫は激しい腹痛として現れることがあります。この点で、遺伝性血管性浮腫のこのような症状を示す患者は、外科的介入の対象となることがよくあります。一部の患者では、食欲不振、嘔吐、腹部のけいれんのみが遺伝性血管性浮腫の臨床症状であり、皮下浮腫は見られません。喉頭浮腫は、特に幼児において致命的となることがよくあります。浮腫を引き起こす要因は特定されていませんが、患者はストレスや軽微な外傷、そして通常は四肢の浮腫を発作と関連付けることが多いです。抜歯や扁桃摘出術後には、顔面および気道の浮腫が発生することがあります。

Cl阻害因子欠乏症の診断

Cl-Iの正常値は、成人で0.15～0.33 g/L、小児で0.11～0.22 g/Lです。生後1年目の小児におけるCl-Iの機能活性は、成人の47～85%です。C1I濃度の低下、またはC1Iの機能活性の著しい低下は、診断に有用です。遺伝性血管性浮腫の急性発作時には、C4およびC2の溶血価が著しく低下しますが、全身性エリテマトーデスなどの免疫複合体疾患の患者とは異なり、C3値は正常範囲を維持します。遺伝は常染色体優性遺伝であるため、遺伝性血管性浮腫の患者は家族歴を有することが多いです。

Cl阻害因子欠乏症の治療

遺伝性血管性浮腫の治療には、様々な種類の薬剤が提案されています。それらは以下のグループに分けられます。

アンドロゲン。1960年、メチルテストステロンがHAE発作の重症度と頻度に顕著な予防効果があることが初めて示されました。1963年には、メチニルテストステロンの合成類似体であるダナゾールが開発されました。この薬剤の主な薬理作用は、ゴナドトロピン阻害、性ホルモン合成の抑制、そしてプロゲステロンおよびアンドロゲン受容体への競合的結合です。ダナゾールは、子宮内膜症、女性化乳房、月経に伴う出血量の増加、血友病AおよびBの出血抑制、そして特発性血小板減少症の治療に用いられ、特発性血小板減少症では血小板数の増加に役立ちます。ダナゾールは、遺伝性血管性浮腫の患者のほとんどにおいてCl-I濃度を上昇させることが示されています。ダナゾールは遺伝性血管性浮腫の予防療法において最も一般的に用いられる薬剤の一つですが、その作用機序は未だ解明されていません。残念ながら、長期の予防的使用では、アンドロゲン系薬剤に特有の副作用が認められます。肥満、無月経、性欲減退、アミノトランスフェラーゼおよびコレステロール値の上昇、筋痙攣、筋肉痛、疲労感の増加、頭痛などの副作用が現れる傾向があります。特に小児および妊婦への使用は制限されています。

抗線溶薬。遺伝性血管性浮腫における抗線溶薬の最初の成功例は、スウェーデンの医師によって報告されました。プラスミン阻害薬であるα-アミノカプロン酸とトラネキサム酸は、特にダナゾールが使用できない場合に、遺伝性血管性浮腫の発作を予防するために部分的に効果を発揮します。遺伝性血管性浮腫の急性発作には、これらの薬剤による治療は効果がありません。α-アミノカプロン酸には、吐き気、頭痛、下痢、筋炎、血栓症発症傾向などの副作用があります。

新鮮血漿および精製Cl-Iの輸血。遺伝性血管性浮腫の治療において、新鮮凍結血漿の輸血は原則として数分以内に浮腫の強度を軽減します。しかし、Cl-Iを含む新鮮凍結血漿には、他のすべての補体成分も含まれており、輸血製剤中にこれらの成分が存在すると患者の状態が悪化する可能性があります。さらに、新鮮凍結血漿は、HIV、B型肝炎、C型肝炎などのウイルス感染源となる可能性があります。近年、Cl-Iクリオプレシピテートは多くの国で効果的に使用されています。あらゆる観点から、Cl-Iは上気道浮腫を発症するリスクが高い患者、およびダナゾールの使用によってCl-I濃度が上昇しない、または禁忌となる患者にとって理想的な薬剤です。

要約すると、遺伝性血管性浮腫の治療には、長期予防療法、計画的介入前の短期予防療法、そして遺伝性血管性浮腫の急性発作に対する治療という3段階のアプローチを考慮する必要があります。現在、長期予防療法はアンドロゲンと抗線溶薬を用いて行われています。短期予防療法は、主に歯科治療や外科手術を受ける遺伝性血管性浮腫患者、および生命を脅かす浮腫の治療において、新鮮凍結血漿、および入手可能な場合はC1-I凍結濃縮液を用いて行われます。

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