自己免疫性溶血性貧血

自己免疫性溶血性貧血は、37°C の温度 (温式抗体溶血性貧血) または 37°C 未満の温度 (寒式凝集素溶血性貧血) で赤血球と相互作用する抗体によって引き起こされます。

溶血は通常、血管外で起こります。直接抗グロブリン（クームス）試験によって診断が確定し、溶血の原因が示唆される場合もあります。治療は溶血の原因に応じて異なり、グルココルチコイド、静注免疫グロブリン、免疫抑制剤、脾臓摘出、輸血の回避、および／または薬剤の中止などが含まれます。

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自己免疫性溶血性貧血の原因

温式抗体溶血性貧血は自己免疫性溶血性貧血（AIHA）の最も一般的な形態で、このタイプの貧血は女性に多く見られます。自己抗体は通常 37 °C の温度で反応します。これらは自然発生的に発生することもあれば、他の疾患（SLE、リンパ腫、慢性リンパ性白血病）と併発して発生することもあります。特定の薬剤（例：メチルドパ、レボドパ）は、Rh 抗原に対する自己抗体の産生を刺激します（メチルドパ型 AIHA）。一部の薬剤は、一過性ハプテン機構の一部として抗生物質赤血球膜複合体に対する自己抗体の産生を刺激します。ハプテンは安定している場合（例：高用量のペニシリン、セファロスポリン）もあれば不安定な場合もあります（例：キニジン、スルホンアミド）。温式抗体溶血性貧血では、溶血は主に脾臓で起こり、溶血の過程は激しいことが多く、致命的となることもあります。このタイプの溶血における自己抗体のほとんどは IgG であり、大部分は汎凝集素であり、特異性は限られています。

温式抗体溶血性貧血を引き起こす可能性のある薬剤

自己抗体	安定した	不安定または不明なメカニズム
セファロスポリン ジクロフェナク イブプロフェン インターフェロン レボドパ メフェナム酸 メチルドパ プロカインアミド テニポシド チオリダジン トルメチン	セファロスポリン ペニシリン テトラサイクリン トルブタミド	アンホテリシンB アンタゾリン セファロスポリン クロルプロパミド ジクロフェナク ジエチルスチルベストロール ドキセピン ヒドロクロロチアジド イソニアジド β-アミノサリチル酸 プロベネシド キニジン キニーネ リファンピシン スルホンアミド チオペンタール トルメチン

寒冷凝集素症（寒冷抗体症）は、37℃以下の温度で反応する自己抗体によって引き起こされます。感染症（特にマイコプラズマ肺炎または伝染性単核球症）およびリンパ増殖性疾患で時々見られ、全症例の約3分の1は特発性です。寒冷凝集素症は、高齢患者における溶血性貧血の主な形態です。感染症は通常、急性型の疾患を引き起こしますが、特発性型は慢性になる傾向があります。溶血は主に肝臓の血管外単核食作用系で起こります。貧血は通常、中等度です（ヘモグロビン> 75 g/L）。この形態の貧血の抗体はIgMです。これらの抗体が赤血球と反応する温度が高いほど（正常体温に近いほど）、溶血の程度は顕著になります。

発作性寒冷血色素尿症（PCH、ドナート・ランドシュタイナー症候群）は、まれなタイプの寒冷凝集素症です。溶血は冷却によって引き起こされ、局所的な冷却（例えば、冷水を飲む、冷水で手を洗うなど）によっても引き起こされます。自己溶血素IgGは低温で赤血球に結合し、加温後に血管内溶血を引き起こします。これは、非特異的ウイルス感染後または健常者に最も多く見られ、先天性梅毒または後天性梅毒の患者にも認められます。貧血の重症度と進行速度は様々であり、劇症的な経過をたどることがあります。

自己免疫性溶血性貧血の症状

温式抗体溶血性貧血の症状は、貧血の存在によって生じます。重症の場合、体温の上昇、胸痛、失神、心不全の兆候が見られます。典型的には中等度の脾腫が見られます。

寒冷凝集素症は急性型と慢性型に分けられます。その他の寒冷症状（例：肢端チアノーゼ、レイノー現象、寒冷関連閉塞性疾患）がみられる場合もあります。PNHの症状には、激しい背部痛や脚の痛み、頭痛、吐き気、下痢、暗褐色尿などがあり、脾腫がみられる場合もあります。

自己免疫性溶血性貧血の診断

溶血性貧血の患者では、特に症状が重度で、他の特徴的な所見が認められる場合、AIHAが疑われます。貧血が突発性で重度の場合、またはPNHによるものでない限り、通常の臨床検査では通常、血管外溶血の存在が確認されます（例：ヘモジデリン尿の欠如、ハプトグロビン値正常）。球状赤血球症とMCHC高値は典型的な所見です。

AIHAは、直接抗グロブリン（クームス）試験で自己抗体を検出することにより診断されます。抗グロブリン血清を患者の洗浄赤血球に加えます。凝集反応の有無は、赤血球表面に結合した免疫グロブリン（通常はIgG）または補体成分C3の存在を示します。AIHAの検査感度は約98%です。抗体価が非常に低い場合、または抗体がIgAおよびIgMの場合、偽陰性の検査結果が出る可能性があります。一般に、直接抗グロブリン試験の強度は、赤血球膜に結合したIgGまたは補体成分C3分子の数と相関しており、溶血の程度とほぼ一致しています。間接抗グロブリン（クームス）試験では、患者の血漿と正常赤血球を混合し、血漿中の抗体の存在を検出します。間接抗グロブリン試験が陽性で直接抗グロブリン試験が陰性の場合、通常は自己免疫性溶血ではなく、妊娠、過去の輸血、またはレクチン交差反応によって引き起こされた同種抗体の存在が示唆されます。温式抗体の検出だけでは溶血の存在を確定できないことに注意が必要です。なぜなら、正常献血者10,000人中1人がこれらの抗体に陽性反応を示すからです。

クームス試験を用いて自己免疫性溶血性貧血の診断を確定するには、温式抗体溶血性貧血と寒冷凝集素症を鑑別するとともに、温式抗体溶血性貧血の原因となるメカニズムを特定する必要があります。この診断は、多くの場合、直接抗グロブリン反応を用いて行うことができます。以下の3つの選択肢が考えられます。

1. 抗IgG抗体は陽性、抗C3抗体は陰性です。このパターンは、特発性自己免疫性溶血性貧血、薬剤誘発性またはメチルドーパ誘発性自己免疫性溶血性貧血、特に温式抗体による溶血性貧血に典型的に見られます。
2. 抗IgG抗体および抗C3抗体が陽性です。このパターンは、温式抗体を伴うSLEまたは特発性自己免疫性溶血性貧血の症例で典型的ですが、薬剤関連の症例ではそれほど一般的ではありません。
3. 抗C3抗体は陽性、抗IgG抗体は陰性です。これは、温式抗体を伴う特発性自己免疫性溶血性貧血、低親和性IgG抗体が存在する場合、個々の薬剤に関連する症例、寒冷凝集素症、発作性寒冷ヘモグロビン尿症において認められます。

自己免疫性溶血性貧血に用いられる他の診断検査は、通常、決定的な診断には至りません。寒冷凝集素症では、血液塗抹標本中の赤血球が凝集するため、自動分析装置ではMCVの上昇とヘモグロビン値の偽低値が検出されることがよくあります。手を温めて結果を再計算すると、値は正常範囲に近づきます。温式抗体溶血性貧血と寒冷凝集素症の鑑別診断は、直接抗グロブリン試験が陽性となる温度を特定することで可能です。37℃を超える温度で陽性であれば温式抗体溶血性貧血が示唆され、低温で陽性であれば寒冷凝集素症が示唆されます。

UCHの存在が疑われる場合は、UCHに特異的なドナート・ランドシュタイナー試験を実施する必要があります。梅毒の臨床検査も推奨されます。

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自己免疫性溶血性貧血の治療

温式抗体を伴う薬剤誘発性溶血性貧血では、薬剤の中止により溶血の程度が軽減されます。メチルドパ型自己免疫性溶血性貧血では、溶血は通常3週間以内に止まりますが、クームス試験の陽性が1年以上持続することもあります。ハプテン関連自己免疫性溶血性貧血では、血漿中の薬剤が消失すると溶血は止まります。グルココルチコイドは薬剤誘発性溶血に対して中等度の効果を示しますが、免疫グロブリン輸注はより効果的です。

特発性自己免疫性温式抗体による溶血性貧血には、グルココルチコイド（例、プレドニゾロン 1 mg/kg を 1 日 2 回経口投与）が治療の選択肢となります。溶血が重度の場合、推奨される初期用量は 100～200 mg です。ほとんどの患者は治療に対して良好な反応を示し、3 分の 1 の症例では 12～20 週間の治療後も良好な反応が維持されます。赤血球数が安定したら、グルココルチコイドの用量を徐々に減量する必要があります。グルココルチコイドの中止後に溶血が再発した患者、またはこの治療が最初に失敗した患者は、脾臓摘出を行う必要があります。脾臓摘出後、患者の 3 分の 1 から半分で良好な反応が観察されます。劇症溶血の場合は、血漿交換療法が有効です。それほど重度ではないが制御できない溶血には、免疫グロブリンの注入により一時的に制御できます。長期の免疫抑制療法（シクロスポリンを含む）は、グルココルチコイド療法および脾臓摘出後の病気の再発に効果がある可能性があります。

温式抗体溶血性貧血では、汎凝集抗体が存在するため、ドナー血液の交差適合試験が困難です。さらに、輸血はしばしばアロ抗体と自己抗体の活性を相乗的に増加させ、溶血を刺激します。したがって、輸血は可能な限り避けるべきです。必要な場合は、溶血を抑制しながら少量（1～2時間で100～200ml）の輸血を行う必要があります。

寒冷凝集素症の急性期には、貧血は自然に治まるため、支持療法のみ行われます。慢性期の場合は、基礎疾患の治療によって貧血がコントロールされることが多いです。しかし、慢性特発性型では、中等度の貧血（ヘモグロビン90～100 g/l）が生涯にわたって持続することがあります。冷却は避けるべきです。脾臓摘出は効果がありません。免疫抑制剤の効果には限界があります。輸血には注意が必要です。輸血が必要な場合は、恒温器で血液を加温する必要があります。同種赤血球の寿命は自己赤血球よりも著しく短いため、輸血の効果は低いです。

PCHの場合、治療は寒冷曝露を厳格に制限することです。脾臓摘出は効果がありません。免疫抑制剤は有効性が示されているものの、その使用は進行期または特発性変異型の場合に限定する必要があります。既存の梅毒の治療によりPCHは治癒する可能性があります。