子宮内肺炎

子宮内肺炎は胎児および新生児の急性感染症であり、子宮内感染の結果として発生し、肺胞腔および間質を含む肺の呼吸器官に影響を及ぼします。

この疾患は、先天性の全身感染過程の兆候の 1 つである可能性があり、肝脾腫、皮膚および粘膜の発疹、中枢神経系の損傷、および先天性感染のその他の症状（脈絡網膜炎（風疹およびトキソプラズマ症の場合）、骨の変化（梅毒の場合）など）を伴って発生します。胎児の肺の子宮内感染によって引き起こされる独立した疾患として子宮内肺炎が発生する可能性があります。

子宮内肺炎の発生率は、生児 1,000 人あたり 1.79 人です。

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子宮内肺炎の原因は何ですか?

子宮内肺炎の発症の原因は感染経路によって異なります。

胎児の血行性経胎盤感染症では、肺炎はTORCH感染病原体によって引き起こされる場合が最も多く、トキソプラズマ・ゴンディ、ポリノサ・ルベオラエ（風疹ウイルス）、サイトメガロウイルス・ヒト（サイトメガロウイルス）、単純ヘルペスウイルス（単純ヘルペスウイルス）、そして梅毒トレポネーマとリステリア・モノサイトゲネスが原因となります。通常、このような症例では、子宮内肺炎は先天性全身感染過程の一部であり、生後72時間以内に発症します。

産科感染に起因する子宮内肺炎の主な病原体は、母体生殖器に定着する微生物、すなわちB群連鎖球菌、クラミジア・トラコマティス、グラム陰性腸内細菌（大腸菌、クレブシエラ属）であると考えられています。マイコプラズマ属やウレアプラズマ・ウレアリティカムによる疾患は、それほど一般的ではありません。

B群連鎖球菌は、先天性肺炎の最も一般的な原因菌（症例の約50％）です。海外の研究者によると、妊婦の15～25％にこの菌がみられ（主に消化管と泌尿生殖器系に定着）、約1％の症例で胎児の出生時感染を引き起こします。感染リスクは、分娩中の長い無水期間、母体の発熱、絨毛膜羊膜炎の発症、未熟児出産によって著しく高まります。子宮内肺炎は主にI型およびII型の血清型によって引き起こされます。B群連鎖球菌のIII型血清型は、子宮内肺炎の原因菌となる頻度ははるかに低く、通常は生後2週目に発症し、後天性です。

リステリア・モノサイトゲネスは子宮内肺炎を引き起こす可能性があります。低温殺菌されていない牛乳や乳製品、特にサワークリームやソフトチーズに多く含まれています。健康な人であれば、通常は発症しません。リステリア症は主に免疫不全の妊婦、その胎児、そして新生児に発症します。妊婦のリステリア症（絨毛膜羊膜炎、呼吸器系リステリア症（インフルエンザ様症状）、または腸管リステリア症）では、母子感染により垂直感染が起こり、子は母子感染となります。

グラム陰性細菌（大腸菌、クレブシエラ属、ブドウ球菌）が子宮内肺炎の原因菌となることはほとんどありません。

クラミジア・トラコマティスは、性行為によって感染する偏性細胞内寄生虫です。ロシアの研究者によると、出産中の女性の約26%に活動性感染の兆候が見られ、これが胎児への感染を引き起こす可能性があります。感染後、13～33.3%の症例で呼吸器系のクラミジア感染症が、10～20%の症例で子宮内肺炎が発症します。

子宮内肺炎の病因におけるU. urealyticumの役割は長らく疑問視されてきました。しかしながら、近年蓄積されたデータは、この病原体が新生児に疾患を引き起こす可能性があることを示唆しています。

性器マイコプラズマ（M. hominis）は、超未熟児や免疫抑制治療を受けている新生児など、特別な患者群にのみ肺炎を引き起こします。

子宮内肺炎のほとんどは、マイコプラズマ（7 日）とクラミジア（3 〜 6 週間）を除いて、生後 3 〜 6 日間に発症します。

体重が 1500 g 未満の超未熟児では、サイトメガロウイルス (サイトメガロウイルス)、単純ヘルペスウイルス (単純ヘルペスウイルス)、水痘帯状疱疹ウイルス (水痘ウイルス)、エンテロウイルス (エンテロウイルス類) によって肺炎が起こることがあります。

リスク要因

• 妊娠中の母親の感染症（泌尿器系、腸の損傷、膣炎、外陰膣炎など）。
• 出産中の女性の発熱。
• 分娩中の女性における絨毛膜羊膜炎、子宮頸炎、膣炎、子宮内膜炎。
• 子宮内胎児低酸素症、出産時の仮死。
• 吸引症候群（特に新生児の胎便吸引症候群）。
• 未熟性、呼吸窮迫症候群（RDS）、心肺適応障害。

子宮内肺炎はどのように発症するのでしょうか?

子宮内肺炎の発症には以下の要因が大きな役割を果たします。

• 母親の泌尿器系および生殖器系の感染症および炎症性疾患（子宮内膜炎など）
• 胎児の妊娠成熟度、サーファクタント系および気管支肺装置の状態、気管支樹の奇形、過去の子宮内低酸素症、出産時の窒息、胎便や羊水の吸引など。この疾患は、妊娠の最後の数日または数週間に病原体が血行性に導入される結果として、または羊水が肺に入ることによる肺の感染（子宮内膜炎、絨毛膜羊膜炎などに感染）の結果として、または産道の感染した内容物が吸引される結果として発症します。

未熟性、SDR、心肺適応障害、胎児低酸素症は、肺組織の機能的、形態的、免疫学的未熟性により、感染プロセスの発症に寄与します。

全例において、両側肺損傷（肺胞および間質）が認められます。これにより、高炭酸ガス血症、低酸素血症、混合性アシドーシスおよび出生後低酸素症、サーファクタント合成の低下（無気肺、実質性肺水腫、肺内圧上昇）が引き起こされます。進行性の低酸素症、アシドーシス、微小循環障害の結果、多臓器不全（まず心肺機能不全、次いで他の臓器不全）が急速に進行します。

B群連鎖球菌による子宮内肺炎は、呼吸器疾患と硝子膜疾患の組み合わせを特徴とします。その発症には主に2つのメカニズムが関与していると考えられています。

• 微生物は肺胞の肺細胞と毛細血管の内皮細胞に影響を及ぼし、血漿タンパク質を肺胞に滲出させ、続いてフィブリンが沈着し、硝子膜が形成されます。
• 補体成分C3とフィブリン凝集体からなる免疫複合体が肺組織を損傷します。

通常、生後 24 時間以内に、肺の間質組織に炎症反応が発生し、散在する小さな無気肺が複数形成されます。

子宮内肺炎の症状

新生児では、生後数時間から息切れ、呼吸補助筋の呼吸への関与、無呼吸発作とチアノーゼ、口からの泡状の分泌物が観察されます。シルバーマンスコアは4～6点です。倦怠感の増大、皮膚の蒼白（しばしばチアノーゼ様色を呈する）、頻脈、肝臓の肥大が認められます。また、しばしば硬膜腫脹と出血がみられます。肺炎は全身状態の著しい悪化を伴います。患児は倦怠感または落ち着きのなさを示し、食欲不振、逆流、嘔吐、鼓腸、腸障害が出現し、心血管不全および中枢神経系の機能不全の症状も加わります。

未熟児の場合、臨床像は中枢神経抑制の症状が優勢で、呼吸不全（眼窩周囲および口周囲のチアノーゼ、無呼吸発作の出現）が進行し、体重減少が観察されるのが特徴です。

B群連鎖球菌による肺炎は、主に未熟児に発生し、生後24～72時間以内に発症することが多い。呼吸困難の悪化と呼吸リズム障害（無呼吸、あえぎ）が観察される。喘鳴を伴う呼気、胸部の膨満感と弾力性の低下、びまん性チアノーゼ、進行性低酸素血症が特徴的である。X線検査では、気管支造影、網状結節網（複数の小さな無気肺による）、および間質への炎症性浸潤の症状が明らかになる。

非陰性細菌によって引き起こされる肺炎は重症で、発熱、無呼吸、血行動態障害、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、感染性中毒性ショックを伴います。X線検査では、硝子膜症候群に類似した所見、すなわち網状結節性の網状構造が認められます。

リステリア症による子宮内肺炎には、臨床的または放射線学的特徴はありません。

クラミジア子宮内肺炎は通常、生後3～6週目に発症します。半数の症例では、結膜炎が先行し（生後5～15日目に発見されます）、発熱は見られず、亜急性の軽度の症状発現と乾いた痰の出ない咳（スタッカート咳）、気管支閉塞症候群を特徴とします。

中毒性はありません。身体診察では肺に軽度の変化が認められます。X線写真では、間質成分が優位な両側びまん性不均一浸潤が認められます。末梢血の一般検査では、中等度の好酸球増多が認められることがあります。

ウレアプラズマ子宮内肺炎は、通常、特定の感染症に罹患した母親から生まれた乳児において、生後2週目に発症します。臨床像の緩徐な進行が特徴的です。おそらく唯一の典型的な症状は、持続性の乾性咳嗽です。放射線学的所見も見られず、浸潤性の不均一な局所陰影を伴う両側肺損傷が認められます。末梢血の一般検査では変化が認められない場合もあります。

子宮内肺炎の診断

診断の根拠は、母親の病歴における子宮内肺炎発症の危険因子の特定、生後数時間からの呼吸困難の増加（1分あたり50回以上）、体温の上昇（38.5℃以上）、典型的な放射線学的所見です。

身体診察：打診では、時に肺根部の鼓室炎、肺の下部、下外側部における打診音の短縮が認められます。聴診では、捻髪音と微細な泡状ラ音（ラ音）が聴取されます。ただし、上記の聴診所見は、発症4～7日目に最も多く発現し、幼児では打診音の短縮が全く認められない場合もあることに注意が必要です。

胸部X線検査。以下の変化が認められれば診断が確定します。

• 散在性気管支周囲局所浸潤;
• 強調された気管支血管パターンと気腫により膨張した肺野を背景にした焦点影。

末梢血の一般検査。子宮内肺炎では通常、白血球数の増加（>10-12x10 ⁹ /l）または減少（<3x10 ⁹ /l）、好中球数の増加、好中球指数（幼若細胞数と好中球総数の比、正常値は<0.2）、白血球組成の左方シフト、血小板減少が認められます。

血液の酸塩基平衡の生化学的分析と研究。この疾患は混合性アシドーシスと血中酸素飽和度の低下を特徴とする。血液生化学的検査の結果、肝酵素活性、クレアチニンおよび尿素濃度の適度な上昇、および血液電解質組成の変化が明らかになる。

細菌学的検査（気管支吸引液培養、IFI、PCR）、ウイルス学的検査（IFI、PCR）、血清学的検査（ウイルス、細菌、クラミジア、マイコプラズマに対する抗体の検出）。B群連鎖球菌は、病気の小児の血液および脳脊髄液から分離されることがあります（後者は、子宮内肺炎が連鎖球菌性髄膜炎を発症した場合に発生する可能性があります）。より迅速で、情報量が多く、感度の高い方法は、血液および脳脊髄液中の連鎖球菌抗原の検出です。尿および便中の細菌またはその抗原の検出には診断的価値はありません。

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鑑別診断

子宮内肺炎の疑いが生じた場合は、その臨床像が治療方針が異なる他の疾患と類似しているため、直ちに鑑別診断を実施します。

• サーファクタント欠乏によるSDR;
• 胎便吸引;
• 気胸;
• 肺および胸部のその他の臓器の先天異常（肺葉気腫、ウィルソン・ミキティ症候群、肺コロボーマ、横隔膜ヘルニア）
• 胸腺腫。

鑑別診断においては、既往歴（未熟性、分娩経過不良、出生時仮死、アプガースコア低値、シルバーマンスコア高値）が非常に重要です。しかしながら、胸部X線検査の結果も決定的な役割を果たし、上記の病態を高い信頼性で鑑別することができます。必要に応じて（例えば、胎便吸引に伴う肺炎など）、1～3日間隔で胸部X線検査を定期的に実施する必要があります。重症の場合、特に人工呼吸器を装着している小児では、X線検査に加えて、気管支吸引液の細胞学的および微生物学的検査を実施することをお勧めします。

末梢血検査の結果は補助的な役割を果たしますが、白血球数の増加または減少、好中球指数 >0.3 は感染プロセスを示唆します。

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子宮内肺炎の治療

一般原則 - 保護体制の構築: 未熟児は医療用保育器 (インキュベーター) に入れられ、酸素混合物 (15-40%) が追加で供給され、温度と湿度は子供の成熟度に応じて決定されます。

栄養方法（量、頻度、投与方法）の選択は、病状の重症度、併存疾患、個体の成熟度、そして吸啜反射と嚥下反射の重症度を考慮して行われます。母乳が絶対的に優先されます。自然授乳が不可能な場合は、経腸栄養が処方されます。混合液の量は、発熱、息切れ、嘔吐、下痢による水分損失を考慮して調整されます。

酸素療法は子宮内肺炎の治療に必須の要素であり、子供の呼吸機能の状態に応じて実施されます。

抗菌処理

子宮内肺炎の主な治療法は、できるだけ早期に（推定診断の段階で）経験的抗菌療法を処方することです。

生後6日以内に発症するこの疾患の病原体の特殊性から、アンピシリンとアミノグリコシド（ネチルマイシンまたはアミカシン）の併用が第一選択薬となります。治療開始から48時間経過しても効果が見られない場合は、第三世代セファロスポリン（セフォタキシム、セフトリアキソン）が使用され、場合によってはアミノグリコシドとの併用も行われます。

B群連鎖球菌は、アミノペニシリン系薬剤およびほとんどのセファロスポリン系薬剤に感受性を示します（ただし、セフォキシチンは例外で、耐性が時々検出されます）。β-ラクタム系薬剤の作用はアミノグリコシド系薬剤によって増強されます。以上のことから、B群連鎖球菌による肺炎が疑われる場合の最も一般的な治療レジメンは、アンピシリンとアミカシンまたはネチルマイシンの併用です（β-ラクタム系薬剤の代わりにセフォタキシムまたはセフロキシムを使用することもできます）。

子宮内肺炎の治療に使用される主な薬剤。投与量と投与頻度は患者の年齢と体重に応じて決定されます。

抗生物質	投与経路	0～4週齢、体重<1200g	最初の週		生後7日以上のお子様
			体重1200～2000g	体重 >2000g	体重1200～2000g	体重 >2000g
アミノグリコシド
アミカシン	静脈内、 筋肉内	1週間48時間ごとに18 mg/kg、その後36時間ごとに15 mg/kg	18 mg/kg、36時間ごと	24時間ごとに15mg/kg	24時間ごとに15mg/kg	24時間ごとに15mg/kg
ゲンタマイシン トブラマイシン ネチルマイシン	静脈内、 筋肉内	1週間は48時間ごとに5 mg、その後36時間ごとに4 mg	36時間ごとに4.5mg	24時間ごとに4mg	24時間ごとに4mg	24時間ごとに4mg
糖ペプチド
バンコマイシン	静脈内投与	24時間ごとに15mg/kg	12～18時間ごとに10～15 mg/kg	8～12時間ごとに10～15 mg/kg	8～12時間ごとに10～15 mg/kg	10～15 mg/kgを6～8時間ごとに
マクロライド
エリスロマイシン	登録	12時間ごとに10mg/kg	12時間ごとに10mg/kg	12時間ごとに10mg/kg	8時間ごとに10mg/kg	8時間ごとに10mg/kg
オキサゾリジノン
リネゾリド	静脈内投与	8～12時間ごとに10mg/kg	8～12時間ごとに10mg/kg	8～12時間ごとに10mg/kg	8時間ごとに10mg/kg	8時間ごとに10mg/kg

ペニシリン
アンピシリン	静脈内、 筋肉内	12時間ごとに25～50 mg/kg	12時間ごとに25～50 mg/kg	25～50 mg/kg、8時間ごと	25～50 mg/kg、8時間ごと	25～50 mg/kgを6時間ごとに
オキサシリン	静脈内、 筋肉内	12時間ごとに25mg/kg	12時間ごとに25～50 mg/kg	25～50 mg/kg、8時間ごと	25～50 mg/kg、8時間ごと	25～50 mg/kgを6時間ごとに
第二世代セファロスポリン
セフロキシム	静脈内、 筋肉内	12時間ごとに25～50 mg/kg	12時間ごとに25～50 mg/kg	25～50 mg/kgを8時間または12時間ごとに	25～50 mg/kg、8時間ごと	25～50 mg/kg、8時間ごと
第三世代のセファロスポリン
セフォタキシム	静脈内、 筋肉内	12時間ごとに50 mg/kg	12時間ごとに50 mg/kg	8時間または12時間ごとに50 mg/kg	8時間ごとに50mg/kg	50 mg/kgを6時間または8時間ごとに
セフタジジム	静脈内、 筋肉内	12時間ごとに30～50 mg/kg	12時間ごとに30～50 mg/kg	8時間または12時間ごとに30～50 mg/kg	8時間ごとに50mg/kg	8時間ごとに50mg/kg
セフトリアキソン	静脈内、 筋肉内	24時間ごとに50 mg/kg	24時間ごとに50 mg/kg	24時間ごとに50 mg/kg	24時間ごとに50 mg/kg	24時間ごとに50～75 mg/kg

リステリア症子宮内肺炎の治療 - アンピシリンとアミノグリコシド（ネチルマイシン、アミカシン）の併用。

肺炎が他の病原体によって引き起こされた場合（追加の研究方法によって証明されることが望ましい）、代替の抗菌薬グループが使用されます。

• グラム陰性細菌 - 第三世代セファロスポリン（セフォタキシム、セフトリアキソン、セフタジジム）単独またはアミノグリコシドとの併用。
• ブドウ球菌 - オキサシリン、バンコマイシン、またはリネゾリド単独、あるいはアミノグリコシド（アミカシン、ネチルマイシン）との併用。

マイコプラズマ、ウレアプラズマ、クラミジアは、アンピシリンやアミノグリコシドには反応しません。このような場合には、マクロライドの経口投与（スピラマイシン、アジスロマイシン）または静脈内投与（エリスロマイシン）が適応となります。

残念ながら、病原体の特定には一定の時間が必要であるため、肺の非定型炎症プロセスの発生の高リスク要因（流産、慢性卵管卵巣炎、母親の泌尿生殖器系の診断された感染症）を持つ未熟児を治療する場合は、ベータラクタムおよびアミノグリコシドとともに、マクロライド系抗生物質を直ちに使用することが推奨されます。

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免疫療法

子宮内肺炎、特に未熟児の場合、常に一時的な体液性免疫不全を背景に発症するため、重症の場合は免疫療法（抗生物質とともに）が必須です。できるだけ早く（治療の1～3日目に）ヒト免疫グロブリン（ペンタグロビンが最適）を投与します。

薬剤は標準用量（体重1kgあたり500～800mg）で毎日または隔日で投与されます。必須の最低投与回数は2～3回で、必要に応じて5回に増量されます。治療目標は、患者の血中濃度を800mg%以上に高めることです。イントラグロビンとオクタガムは、重症の院内子宮内肺炎に優れた効果を示します。静脈内投与用の国産免疫グロブリンは、海外の類似品と効果に大きな違いはありませんが、副作用（アレルギー性発疹、高熱）を引き起こす可能性が高くなります。

多くの研究者は、急性中毒の症状が治まる時期にリコピッドを処方することを推奨しています。

対症療法

対症療法に用いられる薬剤の選択は、病状の発現状況によって異なりますが、ほとんどの場合、粘液溶解薬が用いられ、中でもアンブロキソールが最も効果的と考えられています。アンブロキソールは気管支分泌物を液化するだけでなく、二次肺胞上皮細胞によるサーファクタントの合成を促進し、その崩壊を遅らせます。患児の状態に応じて、経口投与、ネブライザーまたはスペーサーを用いた吸入投与が行われます。

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