糸球体腎炎の治療

糸球体腎炎の治療には以下の目的があります。

• 腎炎の活動性と進行の可能性の大きさを評価し、特定の治療介入を使用するリスクを正当化するかどうかを評価すること。
• 腎臓障害の回復（理想的には完全な回復）を達成する。
• 腎炎の進行を止めるか、少なくとも腎不全の増加速度を遅らせます。

糸球体腎炎の病因的治療

腎障害の回復は、主に病因論的アプローチによる治療によって達成できますが、糸球体腎炎のそのような治療はごく少数の患者にしか不可能です。病因論的治療としては、連鎖球菌感染後腎炎および亜急性感染性心内膜炎に伴う腎炎に対する抗生物質の使用、ウイルス関連糸球体腎炎に対する抗ウイルス薬の使用、梅毒およびマラリア性、パラ結核性腎炎に対する免疫複合体の除去と完治を目的とした特異的治療、腫瘍随伴性ネフローゼ症候群に対する腫瘍の切除、薬剤性腎炎を引き起こした該当薬剤の中止、アルコール性腎炎に対する継続的な禁酒、アトピー性腎炎に対するアレルギー因子の排除などが挙げられます。

亜急性感染性心内膜炎、腫瘍随伴性腎炎、傍結核性 IgA 腎炎などによって引き起こされた腎炎の患者を観察した結果からも明らかなように、病因因子を適時に除去することで症状が改善する可能性は極めて現実的です。

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糸球体腎炎の病態学的治療

糸球体腎炎の病因治療は、免疫プロセス、炎症、血管内凝固といった病因の特定の部位を標的とすることで、糸球体腎炎の進行を抑制、あるいは遅らせることができます。ある程度、降圧療法や、場合によっては利尿療法も病因治療に関連しています。

腎炎の病態治療手段（グルココルチコイド、選択的治療を含む細胞増殖抑制薬、ヘパリン、血漿交換療法）の多くは、作用範囲が広く、恒常性維持過程を阻害し、しばしば重篤な合併症を引き起こすため、「積極的」または「積極的」な腎炎治療法と呼ばれることもあります。積極的治療は、免疫炎症プロセスまたは血管内凝固プロセスが疾患の進行に関与していることが明らかな腎炎の段階で適応となります。

臨床症状と疾患の形態学的所見を総合的に評価することが、進行の程度と腎硬化症の重症度を判断する最適なアプローチです。

糸球体腎炎の治療法は以下の通りです。

• 糸球体腎炎の活動性が高い場合、特にネフローゼ症候群を伴う糸球体腎炎の場合、免疫抑制療法が必要となります。積極的治療が禁忌の場合、または何らかの理由で実施できない場合に限り、対症療法、ACE阻害薬、スタチンの処方が制限されます。
• 新たにネフローゼ症候群を発症した場合、特に血尿や高血圧を伴わない場合は、グルココルチコイドによる糸球体腎炎の治療が適応となります。その後の再発時には、グルココルチコイドによる治療（初回グルココルチコイド治療が効果的であった場合）を開始し、その後、細胞増殖抑制薬またはシクロスポリンが処方されます。
• 進行性腎炎（クレアチニン値の急激な上昇を伴う）の場合、大量のグルココルチコイドおよび細胞増殖抑制剤が経口および/またはパルスの形で処方されます。
• タンパク尿が1g/日を超える潜在性腎炎には、ACE阻害薬が適応となる。
• 血尿型に対する単一の治療法はありません（「IgA腎症の治療」を参照）。

現在、腎炎の治療には、グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤、ACE阻害薬、抗凝固剤、抗血小板剤、脂質低下薬などの薬剤群が使用されています。状況によっては、「機械的」免疫抑制法（血漿交換法）が非常に重要です。

グルココルチコイドと糸球体腎炎の治療

グルココルチコイドは、数十年にわたって腎炎の病因治療の主な手段の 1 つであり続けています。

作用機序

グルココルチコイドには抗炎症作用と免疫抑制作用の両方があり、一方ではすべての炎症細胞の機能と体液性炎症因子の形成を阻害し、他方では免疫反応（体液性よりも細胞性）を阻害します。

炎症反応と免疫反応の抑制につながるグルココルチコイドの主な作用機序は次のとおりです。

• 炎症細胞と免疫系を血流から免疫系の他の器官に再分配し、炎症部位への流れを減らして炎症反応の発生を抑制します。
• 免疫反応と炎症の実行と持続に関与する多くのメディエーター（サイトカイン、アラキドン酸代謝物、活性酸素ラジカル、タンパク質分解酵素など）の産生の抑制、およびこれらのメディエーターに対する炎症細胞と免疫細胞の感受性の低下（サイトカインの膜受容体の合成の抑制、受容体拮抗薬の産生の増加など）。

炎症反応への影響

グルココルチコイドは炎症反応のあらゆる段階に作用します。グルココルチコイドの抗炎症作用の程度は炎症部位における濃度と関連しており、投与量と投与経路に依存します。

グルココルチコイドは、毛細血管内皮への好中球の接着を破壊し、マクロファージの流入を阻害し、その機能に影響を与え、サイトカイン（IL-1、IL-6、TNF-αなど）の放出をブロックし、また、マクロファージによる特定のタンパク質分解酵素（コラーゲナーゼ、エラスターゼ、プラスミノーゲン活性化因子）の生成を抑制します。同時に、グルココルチコイドはマクロファージの抗腫瘍活性および抗菌活性を阻害します。

さらに、高用量で静脈内投与すると、グルココルチコイドは糸球体基底膜の化学構造を変化させ、タンパク尿を減少させます。

免疫反応への影響

ヒトでは、グルココルチコイドは一時的なリンパ球減少症を引き起こし、マクロファージによる T 細胞への抗原提示を抑制し、ヘルパー、サプレッサー、および細胞傷害性サブポピュレーションの T リンパ球の活性化（IL-2 産生の減少による）を抑制します。

T細胞とは異なり、B細胞はグルココルチコイドに対する感受性が低い。グルココルチコイドの抗体産生への影響は用量に依存し、低用量では影響がないが、高用量では（ヘルパーT細胞の活性抑制により）免疫グロブリンのレベルが低下する可能性がある。

高用量で静脈内投与すると、グルココルチコイドは T 細胞に対してより顕著な効果を発揮します。糸球体基底膜の透過性を高める多数のサイトカインの生成が抑制され、免疫複合体によって引き起こされる血管透過性が低下します。

臨床的観点からは、炎症部位への白血球の移動および細胞性免疫反応を抑制するためには低用量のグルココルチコイドが必要である一方、白血球の機能的活動および体液性免疫を抑制するためには高用量のグルココルチコイドが必要であることを覚えておくことが重要です。

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腎炎におけるグルココルチコイドの使用適応

腎炎に対するグルココルチコイド投与の一般的な適応症は次のとおりです。

• 腎臓プロセスの顕著な活動。
• 顕著な高血圧および血尿を伴わないネフローゼ症候群の存在（形態学的には、糸球体の最小限の変化、メサンギウム増殖性腎炎および膜性腎炎）。

巣状分節性糸球体硬化症、メサンギオ毛細管性糸球体腎炎、および糸球体腎炎のあらゆる変異に起因するびまん性糸球体硬化症では、治療の見込みは低い。

糸球体腎炎の個々の臨床的および形態学的変異の具体的な適応症については、以下で説明します。

腎炎に対するグルココルチコイド療法の方法（スキーム）

糸球体腎炎におけるグルココルチコイドの使用方法（モード）は様々です。腎組織の免疫炎症および浮腫により血流が著しく減少している部位において、グルココルチコイドの有効濃度を達成するには、グルココルチコイド（プレドニゾロン）を経口投与し、高用量および中等度高用量を長期連日投与する方法と、グルココルチコイド（メチルプレドニゾロンまたはプレドニゾロン）を静脈内投与する方法の2つの方法が有効です。

毎日高用量のプレドニゾロンを経口摂取する

糸球体腎炎の重症度に応じて、高用量プレドニゾロン（1～2 mg/kg/日、1～2ヶ月間）を、2～3回（主に朝に）または朝1回に分けて経口投与します。前者の場合、プレドニゾロンを分割投与することで腎炎のコントロールは向上しますが、即時的な副作用がより頻繁に、より顕著に現れることがあります。そのため、一部の研究者は、最初の機会（臨床的に改善の兆候が見られる場合）に分割投与から単回投与に切り替えることを推奨しています。その後、良好な効果が得られ次第、1日投与量を徐々に減量し、最小限の維持量まで減量します。

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プレドニゾロンを1日おきに高用量で服用する

グルココルチコイドを隔日で服用すると、毎日服用する場合に比べて、視床下部-下垂体-副腎機能の抑制ははるかに少なくなります。この場合、患者が隔日で朝に1回服用するプレドニゾロンの量は、1日摂取量の2倍に相当します。この方法は小児科診療で最も多く用いられ、成人ではそれほど多く用いられません。有効性は一般的に受け入れられている方法に近いですが、副作用はより少なく、小児では成長遅延は認められません。このような交互投与法は、特に維持療法に適応されます。

メチルプレドニゾロンパルス療法

極めて高い血漿グルココルチコイド濃度を迅速に達成するために、メチルプレドニゾロンの静脈内パルス療法は長年にわたり、腎移植拒絶反応の治療に用いられてきました。合併症発生率は概して低いものでした。同様のアプローチは、急速進行性半月体形成性糸球体腎炎や、半月体形成の有無にかかわらずその他の重症糸球体腎炎（例：全身性エリテマトーデス患者のびまん性増殖性糸球体腎炎）の治療にも用いられます。この処置では、メチルプレドニゾロン（またはプレドニゾロン。ただし、プレドニゾロンはこの場合、やや効果が低い）0.5～1.5 gを20～40分かけて点滴静注し、翌日以降も2回繰り返して、総投与量3～4 gを達成します。このグルココルチコイド投与法は1977年以来、約30年にわたる使用経験を有しており、重度の糸球体炎症を迅速にコントロールする比較的安全な方法であると考えています。この方法は、重度の高血圧、心筋炎、または重度の心筋症の患者には禁忌です。

支持療法

高用量（通常 2 か月）による治療コースの後、用量は（通常は同じ期間、全身性疾患の場合はよりゆっくりと）維持用量（10～20 mg/日）まで減らされます。維持療法の期間は経験的に決定され、通常は 2 か月ですが、場合によっては（特に全身性疾患に関連する糸球体腎炎の場合）、より長い維持療法、場合によっては数年間が必要になることもあります。ただし、交互療法でのグルココルチコイドの用量が毎日投与の場合の 2～3 倍である場合を含め、1 日おきに薬を服用すると、毎日グルココルチコイド療法よりも副作用が少なくなります。この点で、グルココルチコイドによる維持療法の最良の戦術は、1 日用量を可能な限り低いレベルまで減らし、その後、1 日投与量の 2 倍を使用する交互療法レジメンに移行すると考えられています。

糸球体腎炎の活動を抑制するため、または正常な腎機能を維持するために、許容できないほど高用量のグルココルチコイドが必要な場合、あるいはグルココルチコイド療法の副作用が急速に現れる場合は、細胞増殖抑制薬を処方することが推奨されます。これにより、グルココルチコイドの投与量を減らすことができ、副作用のリスクを軽減できます。

グルココルチコイドの副作用

グルココルチコイドの副作用は、急速に発現する場合（多幸感、抑うつ、不眠、食欲増進、コルチコステロイド精神病、体液貯留、耐糖能低下）と、治療開始後しばらくして発現する場合（肥満、ミオパシー、線条、皮膚萎縮、多毛症、白内障、成長遅延、ステロイド性糖尿病、骨粗鬆症、無菌性壊死および骨折、ニキビ、日和見感染症）があります。前者はグルココルチコイド療法の中止により消失しますが、後者は長期間持続することがあります。

グルココルチコイドの長期使用後の急激な中止は、生命を脅かす副腎クリーゼを引き起こします。副腎クリーゼの兆候としては、倦怠感、発熱、筋肉痛、頭痛、発汗、末梢血管拡張による四肢の温感を伴う低血圧などが挙げられます。

細胞増殖抑制薬（細胞毒性薬）と糸球体腎炎の治療

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アルキル化剤（シクロホスファミドおよびクロルブチン）

シクロホスファミド（CFA）とクロルブチンはアルキル化化合物であり、経口摂取すると腸管で吸収され、肝臓で活性代謝物に変換されます。これらの代謝物の主な作用機序は核酸の架橋であり、タンパク質合成、ひいては細胞分裂に必要な転写情報の伝達を阻害します。

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シクロホスファミド

シクロホスファミドの半減期は6時間で、アロプリノールとの併用により延長されます。高用量では、シクロホスファミドは体内のあらゆる細胞の分裂を抑制し、臨床的に最も重要なのは骨髄抑制作用です。白血球数が3,000個/μl（好中球数が1,500個/μl）まで低下する用量で経口投与すると、新たな抗原に対する免疫応答（T細胞とB細胞の両方を介する）が抑制されます。このような用量では、シクロホスファミドは炎症に対する効果が低く、線維芽細胞の増殖を抑制し、ひいては線維化の進行を抑制する可能性がありますが、主な効果は免疫系の抑制です。

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シクロホスファミドを経口摂取する

シクロホスファミドは通常、2～2.5 mg /（kg x 日）の用量で経口摂取されます。全身性血管炎における重度の腎障害（急速進行性糸球体腎炎など）では、3.5～4 mg / kg x 日の用量から開始できます。末梢血中の白血球数は約 3500 個 / μl（3000 個 / μl 以上）に減少すると予想されますが、好中球数は 1000～1500 個 / μl である必要があります。白血球数は数日または数週間かけて減少します。この免疫抑制導入期間中は、少なくとも 1 日おきに末梢血中の白血球数を確認することが非常に重要です。白血球数が許容レベルを下回った場合は、薬剤の投与量を減らすか中止することができます。

白血球数が安定した時点から、少なくとも2週間に1回は白血球数をモニタリングする必要があります。時間の経過とともに、白血球数を適切なレベルに維持するために必要なシクロホスファミドの投与量を減らしていく必要があります。骨髄抑制を防ぐプレドニゾロンがシクロホスファミドと同時に処方されている場合は、プレドニゾロンの投与量を減量する際には、シクロホスファミドの投与量も減量する必要があります。

シクロホスファミド治療の副作用

シクロホスファミドによる治療中の副作用は、治療中止後に消失する短期的なもの（吐き気、嘔吐、下痢、脱毛症、白血球減少期に発症する感染症）と長期的なもの（性腺機能不全とそれに続く不妊症の可能性。患者にはこの点について警告する必要がある；出血性膀胱炎、催奇形性作用、腫瘍、慢性感染症）の場合があります。累積投与量が200 mg/kgまでであれば重篤な副作用の可能性は低いですが、累積投与量が700 mg/kgを超えると大幅に増加します。この点で、シクロホスファミドによる長期治療を決定する際には、患者（特に若い男性）に起こりうる合併症について知らせる必要があります。投与量が非常に高い場合、ADH不適切分泌症候群が発生する可能性があります。

静脈内シクロホスファミドパルス療法

J. BalowとA. Steinberg（米国国立衛生研究所）率いる腎臓専門医グループは、1980年代初頭、ループス糸球体腎炎患者の治療にシクロホスファミドの「パルス療法」を提案しました。現在、この療法は非常に有効であると同時に、従来の経口シクロホスファミドよりも副作用が少ないと考えられています。体表面積あたり0.5～2.0 g/m²の用量で投与され^、白血球数は8日目から12日目の間に最大2000～3000個/μlまで低下し、その後、約3週目に正常値に戻ります。パルス療法は3ヶ月ごとに行われ、治療期間は2年以上でした。この治療法（3ヶ月に1回のパルス療法）により、膀胱合併症の頻度が大幅に減少することが確認されました。これは、シクロホスファミドの毒性代謝物が膀胱壁と接触する時間が3ヶ月ごとに約36時間に短縮され、この3ヶ月間の薬剤総投与量も減少したことによるものと考えられます。感染症は、重症および軽症（例：帯状疱疹）を問わず、特に白血球数が最大限に減少した時期に引き続き観察されました。無月経は依然として深刻な問題でしたが、その発生率は若干減少しました（長期経口療法で観察される71%から45%に減少）。

その後数年にわたり、当センターおよび他の複数のセンターは、シクロホスファミドの新しい使用法、特にループスおよび慢性特発性糸球体腎炎の治療初期段階におけるパルス投与回数を月1回に増やすことを提案しました。治療効果は6ヶ月経過後に初めて判断できます。改善の兆候が見られた場合は、糸球体腎炎の治療をさらに3ヶ月継続し、その後、治療を継続する必要がある場合は、パルス投与間隔を2～3ヶ月に増やします。副作用発現のリスクは、薬剤の総投与量に依存します。

シクロホスファミドを用いたパルス療法を実施する場合、以下の条件を満たす必要があります。

• 重度の骨髄抑制を防ぐために、シクロホスファミド代謝物は腎臓から排泄されるため、薬剤の投与量はSCFレベルに対応する必要があります（薬剤は150〜200 mlの等張塩化ナトリウム溶液で30〜60分間静脈内投与されます）。
  • 正常な CF の場合 - 患者の体重 1 kg あたり 15 mg (または体表面積 1 m2 あたり約 0.6～0.75 g ⁾。
  • CFが30 ml/分未満、10 mg/kg（または約0.5 g/m2 ^）の場合。
• パルス療法後10日目と14日目には、白血球数を厳密にモニタリングする必要があります。白血球数が2000個/μl未満に低下した場合は、次回の投与量を25％減らします。白血球数が4000個/μlを超える場合は、次回のシクロホスファミドの投与量を25％（最大1g/m2 ^）増やします。
• 吐き気や嘔吐を防ぐために、セロトニン受容体拮抗薬が推奨されます。セルカル 10 mg を 1 日 3 回、オンダンセトロン 4 ～ 8 mg を 4 時間ごとに 3 ～ 4 回経口投与します (代替としてナボバンまたはラトラン)。デキサメタゾン 10 mg の単回経口投与と併用できます。
• シクロホスファミド代謝物の膀胱粘膜への毒性作用を防ぐには、頻尿（水分摂取量の増加）を促し、膀胱内の毒性代謝物を結合するメスナを服用します（3時間ごとに4回、総投与量はシクロホスファミド投与量の80%に相当）。

数理モデリング手法を用いることで、超高用量シクロホスファミド療法に対する患者の感受性を事前に予測し、免疫抑制剤の不当な処方を回避することを可能にする予後特性が特定されました。糸球体腎炎患者44名を対象とした解析の結果、以下のことが明らかになりました。

• 超高用量シクロホスファミドによる糸球体腎炎の治療は、慢性糸球体腎炎患者の大多数（89％）に満足のいく耐容性を示します。
• 治療終了時には、経口免疫抑制療法に抵抗性を示した患者の約 50% に肯定的な効果が記録されました。
• クレアチニン値が正常で、罹病期間が2年以内の患者では、良好な長期予後が期待できます。特にクレアチニン値が上昇し、罹病期間が2年を超える患者では、腎生検を実施することで予後予測の精度が向上します。MN、MPGN、MCGNでは高い予測精度が得られ、巣状分節性糸球体硬化症および硬化性糸球体腎炎では低い予測精度が得られます。しかし、免疫炎症プロセスの活性度は決定的に重要であり、すべての形態学的変異において、形態学的活性指数が高いほど生存率は高くなります。
• 効果を得るには（シクロホスファミドに感受性のある患者の場合）、糸球体腎炎の長期治療（少なくともシクロホスファミド6.0gを6ヶ月以上）が必要です。治療が不十分な場合、特にクレアチニン値が上昇している場合は、予後が著しく悪化します。
• 治療コース終了時の患者からの肯定的な反応（完全寛解または部分寛解）は、良好な長期予後を示す指標です。
• すぐに答えが得られなければ、良い予後は期待できない。

クロルブチン

0.1～0.2 mg/kg×1日の用量で処方されます。半減期は1時間で、完全に代謝されます。クロルブチンはシクロホスファミドよりも作用が遅く、それに伴う骨髄抑制も緩やかに進行し、多くの場合可逆的です。副作用としては、胃腸障害や性腺機能不全などがあります。まれな副作用としては、肺線維症、発作、皮膚炎、中毒性肝障害などがあります。腫瘍の発生頻度はシクロホスファミドよりも低いです。

若い男性の場合、シクロホスファミド（クロルブチンよりも性腺毒性が低い）が 2 mg/(kg x 日) 未満の用量で推奨されます。女性および高齢男性の場合、クロルブチン（卵巣はアルキル化薬の毒性作用にそれほど敏感ではありません）が 0.15 mg/(kg x 日) の用量で推奨されます。

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代謝拮抗薬と糸球体腎炎の治療

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アザチオプリン

アザチオプリンは、プリン塩基ヒポキサンチンの類似体であり、6-メルカプトプリンの誘導体です。アザチオプリンの代謝物はDNA合成に必要な酵素を阻害し、細胞分裂を必要とする免疫反応を抑制します。アザチオプリンは1～3mg/mg/kg/日の用量で服用し、白血球数が少なくとも5000個/μlに維持される用量を選択します。主な副作用は骨髄抑制であり、特に感染症の発症に伴う好中球減少症が顕著です。その他の合併症としては、貧血、血小板減少症、肝炎、皮膚炎、口内炎、脱毛症、胃腸障害、腫瘍（特に皮膚がんおよびリンパ腫）のリスク増加などがあります。

一般的に、アザチオプリンはシクロホスファミドと比較して腎炎症に対する作用は弱いものの、重篤な合併症の発生は少ない。腎不全の兆候がある患者には、アザチオプリンの不活化を阻害するアロプリノールとの併用は推奨されない。

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選択的免疫抑制剤と糸球体腎炎の治療

シクロスポリンA

シクロスポリンAは、1980年に合成された真菌由来の環状ポリペプチドです。肝臓から胆管を経て体外に排出されます。シクロスポリンAの免疫反応に対する作用は、抗原提示時のTヘルパー細胞の活性を抑制するだけでなく、インターロイキン-2の産生、細胞傷害性T細胞の増殖、そして間接的に（T細胞の抑制を介して）B細胞の活性化を抑制することによるものです。シクロスポリンAは、既に発現している抗体反応には影響を与えません。

シクロスポリンAの使用経験は、腎移植において最も豊富に蓄積されています。近年では、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群の治療にも用いられており、腎毒性を予防するため、腎移植時よりも低用量で処方されています。一部のデータによると、移植腎患者とは異なり、糸球体腎炎患者におけるシクロスポリンAの有効性は、血漿中の薬剤濃度とそれほど明確に関連していないことが示されています。

シクロスポリンAは、ステロイド抵抗性またはステロイド依存性ネフローゼ症候群を伴う糸球体腎炎の患者に対する代替治療となり得る。これらの患者は主に、微小変化（リポイドネフローゼ）および巣状分節性糸球体硬化症を呈する患者であり、その病態形成にはシクロスポリンAによって抑制されるリンフォカインの過剰産生が関与している。

治療効果が良好となる頻度は、軽微な変化で約80%、FSGSで約50%です。私たちの観察では、ステロイド依存性およびステロイド抵抗性ネフローゼ症候群の患者25名中20名において、シクロスポリンAによる糸球体腎炎の治療で寛解が得られました。

治療前には腎生検が必須です。間質硬化症、尿細管萎縮、血管損傷があるとシクロスポリンAの投与が妨げられます。60歳以上の患者の場合、この薬剤により腫瘍が発生するリスクが高まります。

シクロスポリンAの初期投与量は、成人では2.5～5 mg/kg、小児では6 mg/kgです。糸球体腎炎の形態にもよりますが、通常1～3ヶ月以内にタンパク尿の減少が見られます。血中シクロスポリンA濃度は治療効果と必ずしも相関するわけではありませんが、患者の薬剤服用量の正確性を監視し、シクロスポリンAと他の薬剤との相互作用の可能性を検出するのに役立ちます。腎機能のモニタリングは必須です。クレアチニン値が初期値から30%上昇した場合は、シクロスポリンAの投与量を30～50%減量する必要があります。

最も重篤な副作用は、投与量に依存し通常は可逆的な腎毒性と、輸入糸球体細動脈のけいれんを伴う動脈性高血圧の発症です。

その他の副作用としては、多毛症や歯肉肥大（後者にはアジスロマイシンが効果があり、メトロニダゾールも効果がある可能性があります）などがあります。

シクロスポリンを長期投与した場合の腎毒性は、臨床的に評価することが難しい場合が多い。シクロスポリンを12～38ヶ月間継続投与すると、尿細管間質線維症が著しく増加し、反復生検におけるその重症度は、初回生検における分節性硬化症を伴う糸球体の数、初回生検時のクレアチニン値、および1日5.5 mg/kgを超えるシクロスポリン投与量と相関する。腎毒性の発現は、構造的損傷の重症度と腎機能の状態との間に直接的な相関がないため、臨床的に顕著ではない可能性がある。腎毒性を予防するためには、十分な水分摂取と、可能な限り他の腎毒性薬、特にNSAIDsの投与を除外することが必要である。なぜなら、血液量減少症の患者では、プロスタグランジン産生の阻害が腎血流を急激に悪化させる可能性があるからである。

シクロスポリンAの投与中止後、ネフローゼ症候群が再発する可能性があり、ステロイド依存性ネフローゼ症候群がシクロスポリンA依存性に移行する可能性があります。しかし、ステロイド療法の合併症を有する患者は、シクロスポリンAを非常に良好に忍容します。

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タクロリムス（FK-506）およびミコフェノール酸モフェチル

現在、腎臓病学において、タクロリムスとミコフェノール酸モフェチルという新しい免疫抑制剤を使用する試みがなされています。

タクロリムス（FK-506）はカルシニューリン阻害剤であり、作用機序はシクロスポリンAに類似しています。CD4ヘルパーT細胞を比較的選択的に抑制し、サイトカインの放出をやや強く抑制する可能性があります。血管透過性因子の産生に対する阻害作用も否定できません。ある実験では、FK-506の投与により、ラットにおける自己免疫性腎炎の発症が予防されました。

タクロリムスには、シクロスポリン A と同様に、急性および慢性腎毒性、神経毒性、高血圧、高脂血症、カリウム値および尿酸値の上昇など、数多くの副作用があります。

ミコフェノール酸誘導体であるミコフェノール酸モフェチルは、イノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤であり、細胞内のグアニジンヌクレオチドを枯渇させ、Tリンパ球およびBリンパ球の増殖、抗体産生、そして細胞傷害性Tリンパ球の形成を選択的に阻害します。さらに、拒絶反応を起こした移植片における炎症部位へのリンパ球の流入に影響を与える接着分子の糖化を阻害します。主に移植医療において用いられます。ラットおよびヒトの組織培養において、細胞壊死やアポトーシスを誘導することなく、メサンギウム細胞の増殖を抑制します。

ミコフェノール酸モフェチルは、吐き気、嘔吐、下痢など、重篤な消化器系の副作用を引き起こすため、薬剤の減量、あるいは糸球体腎炎の治療中止が必要となる場合があります。白血球減少症は、アザチオプリンを処方した場合と同程度の頻度で発現します。日和見感染症のリスクが高まります。

この新しい薬剤（メイフォルティック）は腸内でのみ溶解するため、胃腸への副作用が少なくなり、この薬剤のより幅広い使用への道が開かれます。

糸球体腎炎の臨床観察はまだほとんどありません。F. Schwedaら（1997）は、グルココルチコイドとシクロスポリンAに抵抗性のある、糸球体とNSに最小限の変化しか見られなかった若い女性に対し、タクロリムス治療中に20ヶ月間、目に見える副作用なく寛解を達成しました。M. Choiら（1997）は、ステロイドまたはシクロスポリンA依存性ネフローゼ症候群（形態学的根拠は異なる）の患者8名にミコフェノール酸モフェチルを使用し、6名の症状が改善しました。最も豊富な経験は、びまん性増殖性ループス腎炎患者を対象とした対照試験で得られ、ミコフェノール酸モフェチルは抑制療法（Chan, 2000）または維持療法（Contreras, 2004）として用いられました。これらの研究の主な結論は、ミコフェノール酸モフェチルは腎炎の寛解を引き起こすのにシクロホスファミドと同等の効果があるが、敗血症性合併症の数が少ないため患者の生存率が向上するというものです。

糸球体腎炎の治療における併用療法

併用治療レジメンの中で最も一般的な治療レジメンは、細胞増殖抑制剤を配合したグルココルチコイドと、いわゆる 4 成分治療レジメンです。

グルココルチコイドは、様々な細胞増殖抑制剤と併用して、経口投与および非経口投与が可能です。例えば、メチルプレドニゾロンをパルス療法で投与した後、プレドニゾロンと細胞増殖抑制剤を経口投与する、あるいはシクロホスファミドとメチルプレドニゾロンをパルス療法で併用するといった方法があります。パルス療法の併用レジメンとしては、1日目にシクロホスファミド800～1200mgとメチルプレドニゾロンまたはプレドニゾロン1000mgを静脈内投与し、次の2日間はメチルプレドニゾロンまたはプレドニゾロンのみを投与します。

S. Ponticelliら（1984年）は、グルココルチコイドと細胞増殖抑制薬を交互に投与する独自の治療レジメンを提唱しました。治療1ヶ月目の最初の3日間は、メチルプレドニゾロン（1000 mg）を静脈内投与し、その後の27日間は、メチルプレドニゾロンを毎日0.4 mg/kg（体重70 kgあたり28 mg）の用量で経口投与します。治療2ヶ月目は、クロルブチンのみを非常に高用量（0.2 mg/kg×1日）（体重70 kgあたり14 mg）で服用します。この2ヶ月サイクルを3回繰り返し、合計治療期間は6ヶ月です。

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メチルプレドニゾロンとクロルブチンによる6ヶ月間の療法（PONTICELLI療法）

A. 1ヶ月目、3ヶ月目、5ヶ月目

メチルプレドニゾロン 1000 mg を 3 日間静脈内投与し、その後プレドニゾロン 0.5 mg/kg/日を 27 日間経口投与します。

B. 2ヶ月目、4ヶ月目、6ヶ月目

クロルブチン（0.2 mg/kg/日）30日間

推奨事項:

静脈内メチルプレドニゾロン - 体重が 50 kg 未満の患者の場合、投与量は 1 パルスあたり 500 mg まで減らすことができます。

クロルブチン - 白血球数が 5000 個/mm3 未満の場合は投与量を 0.1 mg/kg/日まで減らし^{、 3000 個/mm3}未満の場合は投与を完全に中止します。

可能な変更

クロルブチンは1日あたり0.1 mg/kgの用量で投与されます。

• 若い男性における無精子症の予防
• 治療開始から1か月後に白血球減少症を発症した患者において。

1968年、P. キンケイド・スミスは、急速に進行する糸球体腎炎の治療において、免疫抑制剤（プレドニゾロンおよび細胞増殖抑制剤）と抗凝固剤（ヘパリン、その後ワルファリンに置換）および抗血小板剤（ジピリダモール400mg/日）の併用を提案しました。後に、この併用療法は4成分療法と呼ばれました。シクロホスファミドの代わりにクロルブチンを処方する同様の療法も用いられています。さらに、プレドニゾロン60mg/日、アザチオプリン2mg/kg/日、ジピリダモール10mg/kg/日、およびトロンビン時間を2倍にする量のヘパリンを8週間処方するという修正療法も提案されました。その後1年間、アザチオプリンとジピリダモールを同用量で投与し、糸球体腎炎の治療を継続します。ヘパリンの代わりにフェニリン（プロトロンビン時間を2倍にする用量）を使用します。プレドニゾロンを含まない同様のレジメンが推奨されます。

緩徐進行性腎不全の患者の中には、コルチコステロイドや細胞増殖抑制薬を用いた積極的な治療によって腎機能が改善する場合もあります。しかし、腎不全患者は免疫抑制薬の副作用に対してより敏感です。したがって、糸球体腎炎の治療は、症状の改善が確実に期待できる場合にのみ行うべきです。