慢性糸球体腎炎はどのように治療するのですか？

慢性糸球体腎炎の治療目標

小児の慢性糸球体腎炎の治療戦略には、グルココルチコステロイド、および適応がある場合は免疫抑制剤を使用した病因治療、ならびに利尿薬、降圧剤を使用した対症療法、および疾患の合併症の矯正が含まれます。

先天性または乳児性ネフローゼ症候群の小児では、グルココルチコイドおよび免疫抑制療法を開始する前に腎生検が必要です。先天性および乳児性ネフローゼ症候群の原因を早期に発見することは、免疫抑制療法の不当な投与を回避するのに役立ちます。先天性および乳児性ネフローゼ症候群の小児に遺伝性疾患が疑われる場合は、スリット膜タンパク質をコードする遺伝子を含む、泌尿器系臓器の形成に関与する遺伝子の変異を特定するために、分子遺伝学的検査が適応となります。

入院の適応

小児の慢性糸球体腎炎では、以下の場合には入院が望ましい。

• CRNS またはステロイド依存性ネフローゼ症候群の場合、プレドニゾロンを中止し、毒性合併症を修正するために免疫抑制療法を処方します。
• SRNS の場合、慢性糸球体腎炎の形態学的変異を確立するための腎生検の実施、および薬剤投与量の個別選択による病因的免疫抑制療法の実施を目的としています。
• 制御不能な動脈性高血圧の場合、血圧を毎日モニタリングし、個別に選択した併用降圧療法を行う必要があります。
• 腎臓の機能低下がみられる場合、慢性糸球体腎炎のさまざまな変異との鑑別診断および腎保護療法を行います。
• 免疫抑制療法を使用する際に慢性糸球体腎炎の活動性と腎臓の機能状態をモニタリングし、治療の有効性と安全性を評価すること。

慢性糸球体腎炎の非薬物治療

腎炎またはネフローゼ症候群を呈する慢性糸球体腎炎の患者は、血圧が正常化し、浮腫症候群が消失または著しく軽減するまで、安静にする必要があります。健康状態の改善、血圧の低下、浮腫の消失に伴い、治療方針を徐々に拡大します。

同じ期間中、浮腫症候群と動脈性高血圧を軽減するため、水分と食塩の摂取を制限します。水分は、腎外損失を考慮し、前日の利尿量に応じて処方されます（学齢期の子供の場合は約500 ml）。血圧が正常化し、浮腫症候群が消失したら、塩分摂取量を1.0g /日から徐々に増やします。急性腎不全の兆候がある患者では、高窒素血症、タンパク尿、および過剰濾過を軽減するため、動物性タンパク質の摂取も2～4週間以内に制限します。

軽度の慢性糸球体腎炎および血尿型慢性糸球体腎炎の小児患者の場合、通常、治療計画や食事を制限する必要はありません。肝臓食（ペブズナー食5）を使用します。

穀物タンパク質グルテンを多く含む食品（あらゆる種類のパン、パスタ、セモリナ、オートミール、キビ、小麦の実、小麦やライ麦粉で作られた菓子類）を除外したグルテンフリー食は、グリアジン含有（高濃度含有）食品の抗原に対する抗体が存在する場合にのみ、IgA腎症患者に使用できます。ただし、腎臓の機能状態への顕著な改善効果は証明されていません。

慢性糸球体腎炎の薬物治療

慢性糸球体腎炎の治療は、臨床経過の特徴、ネフローゼ症候群がある場合のグルココルチコステロイドに対する感受性、病状の形態学的変異、および腎機能障害の程度に応じて異なります。

慢性糸球体腎炎のさまざまな形態学的変異を持つ小児、特にSRNSを持つ小児では、症候群に基づく治療を行う必要があります。これは、浮腫症候群と動脈性高血圧が頻繁に発生するためです。浮腫症候群を修正するために、フロセミドは1〜2 mg / kgの用量で1日1〜2回経口、筋肉内、静脈内に使用され、必要に応じて用量は3〜5 mg / kgに増加されます。ネフローゼ症候群の小児でフロセミドに抵抗性の浮腫がある場合は、20％アルブミン溶液を点滴で静脈内投与し、1回あたり0.5〜1 g / kgの速度で30〜60分間投与します。スピロノラクトン（ベロシュピロン）も1〜3 mg / kg（最大10 mg / kg）で1日2回午後（午後4時から6時）に経口投与されます。利尿効果は治療開始後5～7日目以降に現れます。

慢性糸球体腎炎による動脈性高血圧の小児に対する降圧療法として、ACE阻害薬が処方されます。主に長時間作用型の薬剤です（エナラプリル経口投与、1日2回、5～10 mg）。緩徐作用型カルシウムチャネル遮断薬も広く使用されています（ニフェジピン経口投与、1日3回、青年期には20 mgを1日3回まで増量可能；アムロジピン経口投与、最大5 mgを1日1回まで）。慢性糸球体腎炎の青年期における降圧剤としては、アンジオテンシンII受容体遮断薬が使用される場合があります。コザール（ロサルタン）は25～50 mgを1日1回、ジオバン（バルサルタン）は40～80 mgを1日1回投与します。頻度ははるかに少ないが、慢性糸球体腎炎の小児には心臓選択性ベータ遮断薬（アテノロールを経口投与、1日1回最大12.5～50 mg）が使用される。

抗凝固薬および抗血小板薬は、血中アルブミン値（20～15 g/l未満）、血小板数（400×10 ⁹ /l以上）、フィブリノーゲン値（6 g/l以上）のいずれもが上昇している重症腎症を伴う慢性糸球体腎炎の小児における血栓症予防に適応があります。抗血小板薬として、ジピリダモールは通常、1日5～7 mg/kgを3回に分けて2～3ヶ月間経口投与されます。ヘパリンは、1日200～250 U/kgを4回に分けて腹壁皮下に注射し、4～6週間投与されます。低分子量ヘパリンも使用されます：フラキシパリン（皮下投与、1日1回、171 IU/kgまたは0.1 ml/10 kg、投与期間3～4週間）またはフラグミン（皮下投与、1日1回、150～200 IU/kg、1回投与量は18,000 IUを超えないこと、投与期間3～4週間）。

ネフローゼ症候群（先天性（乳児ネフローゼ症候群）および遺伝性病理または遺伝子症候群に関連するネフローゼ症候群を除く）が発現した場合、プレドニゾロンを経口投与し、1日2mg/kgまたは1日60mg/m2 ^（ 80mg/日未満）を3～4回に分けて（朝に2/3の用量）、8週間投与します。その後、グルココルチコステロイドの交互投与コースに切り替え、1日おきに1.5mg/kgを6週間投与します。その後、徐々に用量を減らし、1～2か月以内に完全に中止します。グルココルチコステロイドによる治療期間が短縮すると、SNNSが発現したほとんどの小児はグルココルチコステロイドの中止後6か月以内に病気の再発を経験します。これは、今後3年以内にSNNSを発症する可能性が高いことを示しています。

まれに再発する SSNS の治療は、プレドニゾロンを経口投与し、1 日 2 mg/kg または 60 mg/m2 ⁽ 80 mg/日未満) を 1 日 3～4 回 (朝に 2/3 の量) に分けて、3 回連続の尿検査でタンパク尿が消失するまで投与します。その後、4 週間、1 日おきに 1.5 mg/kg の割合でプレドニゾロンを交互に投与するコースに切り替え、その後、2 ～ 4 週間以内に完全に中止するまで徐々に用量を減らしていきます。

CRNSおよびSNSの患者は、多くの場合、顕著なステロイド毒性合併症を呈します。プレドニゾロンの交互投与を背景に、グルココルチコステロイドによる寛解を達成した後、疾患の寛解を延長させる免疫抑制薬が処方されます。その後、プレドニゾロンの投与量を徐々に減らし、2～4週間以内に完全に中止します。薬剤の投与量は厳密に管理することが推奨され、最大許容量（クロルブチンの場合：10～11 mg / kg、シクロホスファミドの場合：200 mg / kg）を超えないようにする必要があります。これらの投与量の増加に伴い、遠隔合併症、特に性腺毒性合併症を発症する潜在的なリスクが急激に高まります。

• クロルブチンは、血球減少症の影響を排除するために、臨床血液検査の管理下で、8～10週間にわたり、1日あたり0.15～0.2 mg/kgの割合で経口投与されます。
• シクロホスファミドは、赤血球濃度の制御下で、1日2.5～3 mg/kgの用量で8～10週間経口投与されます。
• シクロスポリンAは、血中濃度（目標値：80～160 ng/ml）を管理しながら、1日5mg/kgを2回に分けて経口投与し、プレドニゾロン交代療法に切り替えて3ヶ月間使用します。その後、シクロスポリンAの用量を徐々に1日2.5mg/kgまで減量し、最長9ヶ月間（場合によってはそれ以上）継続します。その後、シクロスポリンAの投与量を徐々に減量し、1週間ごとに0.1mg/kgずつ減量していきます。
• ミコフェノール酸モフェチルは、1日1～2gを2回に分けて6ヶ月間経口投与します。効果が認められた場合は、最長12ヶ月まで治療を継続します。他の免疫抑制剤と比較して、ミコフェノール酸モフェチルの副作用の範囲は最も狭いです。
• レバミゾールは、2.5 mg/kgの用量で隔日で6〜12か月間投与され、ARVIによってネフローゼ症候群の増悪が誘発されるCHRNSおよびSZNSの小児に選択薬として使用されます。この薬の使用により、再発の頻度を減らし、患者の約半数でグルココルチコステロイドを中止することができます。レバミゾールを服用している場合は、毎週対照血液検査を実施します。白血球減少症が検出された場合（mlあたり2500未満）、薬剤の用量を半分に減らすか、血液中の白血球数が回復するまで薬剤を一時的に中止します。レバミゾール服用中にネフローゼ症候群が再発した場合は、通常の計画に従ってプレドニゾロンが処方され、レバミゾールは一時的に中止され、プレドニゾロンの交互コースに切り替えるときに再処方されます。

SRNS患者における免疫抑制療法の選択は、腎臓の機能状態と糸球体腎炎の形態学的変化、そして腎組織における尿細管間質性および線維性成分の重症度の両方に依存します。小児SRNSにおける様々な免疫抑制薬の有効性に関するランダム化比較試験のほとんどは、MIおよびFSGSを対象として実施されました。

SRNS で使用されるすべての免疫抑制薬は、通常、プレドニゾロンを 1 mg/kg の用量で 1 日おきに経口投与する（48 時間で 60 mg 未満）交代療法を背景に、6 ～ 12 か月間、完全に中止されるまで徐々に用量を減らしながら処方されます。

以下は、SRNS の病因治療でよく使用されるレジメンです。

• シクロホスファミドは、2 週間に 1 回 10 ～ 12 mg/kg を点滴またはジェットでゆっくりと静脈内に投与し (2 回繰り返す)、その後 3 ～ 4 週間に 1 回 15 mg/kg を 6 ～ 12 か月間投与します (総投与量 - 最大 200 mg/kg)。
• シクロホスファミドは、1日2～2.5 mg/kgを12週間経口投与します。
• シクロスポリン A は、プレドニゾロンとの交互投与を背景に、血中薬物濃度（ポイント C での目標レベル₀ - 80-160 ng/ml）の制御下で、1 日 5 mg/kg を 2 回に分けて経口投与し、3 か月間使用した後、1 日 2.5 mg/kg を 9 か月間以上使用し、1 週間あたり 0.1 mg/kg ずつ徐々に薬物の用量を減らして完全に中止するか、1 日 2.5 mg/kg の用量を長期間使用します。
• ミコフェノール酸モフェチルは、プレドニゾロンとの交互投与を背景に、1日1～2gを2回に分けて経口投与し、少なくとも6ヶ月間投与します。効果が認められた場合は、12～18ヶ月間継続して投与します。毒性発現の可能性を抑制するため、治療開始1～2週間は、ミコフェノール酸モフェチルの開始用量を全治療用量の2/3とします。

小児慢性糸球体腎炎の治療におけるミコフェノール酸モフェチルの開始量および治療量の計算

患者の体重（kg）	開始用量、mg		最大用量、mg		フルドーズ、
	朝	夕方	朝	夕方	1日あたりmg/kg
25～30歳	250	250	500	250	25～30歳
30～40歳	250	250	500	500	25～33
40～45歳	500	250	750	500	28-31
45～50	500	500	750	750	30～33
50～55歳	500	500	1000	750	32～35
55ポンド	500	500	1000	1000	36歳未満

• タクロリムス（プログラフ）は、プレドニゾロンとの交互投与を背景に、1日0.1 mg/kgの用量で経口投与されます。その後、血中薬物濃度（目標濃度は5～10 ng/ml）を管理しながら用量を増量することも可能です。SRNSおよびFSGSでは、エビデンスに基づく医療の推奨に従い、シクロスポリンAを単独療法として、または経口プレドニゾロンとの交互投与との併用、あるいはメチルプレドニゾロンとのパルス療法との併用で処方するのが最適です。メチルプレドニゾロンは、5％ブドウ糖溶液に溶解して20～40分間点滴静注します（1回投与の最大用量は1 g/1.73 m2を超えてはなりません^）。

Waldo FB療法に基づくメチルプレドニゾロンのパルス療法（1998年）

週	メチルプレドニゾロン、30 mg/kg IV	プレドニゾロン	シクロスポリンA
1-2	週3回	-	-
3-8	スニーカー1足につき1回	2mg/kgを隔日で	1日6mg/kg
9-29	-	1mg/kgを隔日で	1日3mg/kg
30～54歳	-	0.5 mg/kgを隔日で	1日3mg/kg

SRNS では、メチルプレドニゾロンパルス療法と経口プレドニゾロンおよびシクロホスファミドの組み合わせも使用されることがあります。

メンドーサSA（1990）の計画に従ったメチルプレドニゾロンによるパルス療法

週	メチルプレドニゾロン30mg/kg IV	注射回数	プレドニゾロン2mg/kgを隔日投与	シクロホスファミド 2～2.5 mg/kg/日経口投与
1-2	隔日（週3回）	6	処方しない	-
3-10	週1回	8	+	-
11-18	2週間に1回	4	+	+
19～50歳	1 レイヴメス	8	緩やかな衰退	-
51-82	2ヶ月に1回	4	緩やかな衰退	-

膜性腎症において、ネフローゼ症候群の徴候や腎機能障害を伴わず、単独のタンパク尿（1日3g未満）のみを呈する場合は、自然寛解率が高いため、免疫抑制薬の処方は様子見が推奨されます。この期間は、ACE阻害薬のみが処方されます。

ネフローゼ症候群を伴う膜性腎症、または腎機能障害を伴う孤立性タンパク尿を有する場合、Ponticelli (1992) による以下の計画に従い、メチルプレドニゾロンパルス療法と経口プレドニゾロンおよびクロラムブシルの併用療法が可能です。メチルプレドニゾロン30 mg/kgを1日1回3日間静脈内投与し、その後プレドニゾロン0.4 mg/kgを27日間経口投与し、その後クロラムブシル0.2 mg/kgを1ヶ月間経口投与します。治療期間は6ヶ月で、1ヶ月間グルココルチコステロイド（メチルプレドニゾロン静脈内投与およびプレドニゾロン経口投与）を、1ヶ月間クロラムブシルを投与するというサイクルを合計3サイクル行います。

SRNS 患者に対する免疫抑制療法が効果がない場合、腎保護の目的で ACE 阻害薬が長期にわたって単独療法として、またはアンジオテンシン II 受容体遮断薬（年長児および青年の場合）との併用療法として処方されます。

• カプトプリルを経口で0.5～1.0 mg/kgを1日2～3回投与する。
• エナラプリルを経口で1日1～2回5～10mg服用します。
• バルサルタン (ディオバン) 1 日あたり 40 ～ 80 mg。
• ロサルタン（コザール）を1日1回25～50 mg経口投与します。

これらの薬剤は、正常血圧の患者においても動脈性高血圧およびタンパク尿の重症度を軽減し、病気の進行速度を低下させます。

急速進行性慢性糸球体腎炎の場合、血漿交換療法が使用され、メチルプレドニゾロンとシクロホスファミドの併用パルス療法が処方されます。その背景には、プレドニゾロンを 1 日 1 mg/kg の用量で 4 ～ 6 週間経口投与し、その後 1 日おきに 1 mg/kg を 6 ～ 12 か月間投与し、その後徐々に用量を減らして完全に中止します。

血尿型の慢性糸球体腎炎（通常は MsPGN および IgA 腎症）の小児では、1 日あたり 1 g 未満のタンパク尿、または単独の血尿で腎機能が保持されており、治療は腎保護剤として ACE 阻害剤を長期（数年）使用することとなります。

1日3gを超える重度のタンパク尿を伴うIgA腎症患者、またはネフローゼ症候群で腎機能が保たれている患者には、グルココルチコステロイド（プレドニゾロンを経口で1日1～2mg/kg、最大60mg/日を6～8週間投与し、その後1日おきに1.5mg/kgを投与して徐々に用量を減らし、全投与期間を6か月とする）を免疫抑制剤（シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル）と組み合わせて投与し、ACE阻害薬および/またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬を服用します。

IgA腎症は、1日3gを超える著明なタンパク尿と腎機能低下（SCF <70 ml/分）を呈し、ACE阻害薬と多価不飽和脂肪酸（オメガ3）による腎保護療法が行われます。1回1カプセルを1日2～3回経口投与し、投与期間は少なくとも3ヶ月です。多価不飽和脂肪酸は、慢性腎不全患者において、タンパク尿に影響を与えることなく、糸球体障害および血小板凝集のメディエーターの合成を減少させることで、SCFの低下を遅らせるのに役立ちます。

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慢性糸球体腎炎の外科的治療

扁桃摘出術は、慢性扁桃炎または咽喉痛の悪化と慢性糸球体腎炎の活性化、肉眼的血尿の出現、病気の経過中の血液中の ASLO 力価の上昇、および咽喉塗抹標本中の病原性微生物叢の存在との間に明らかな関連がある場合にのみ必要です。

扁桃摘出術により、腎臓の機能状態に大きな影響を与えることなく、肉眼的血尿の発現頻度が減少し、血尿の重症度が軽減されます。

他の専門医に相談する適応

持続性動脈性高血圧症の場合は、網膜血管症を除外するために眼科医を受診し、眼底検査を受けることをお勧めします。先天性または乳児性ネフローゼ症候群（SRNS）が他の臓器（眼、生殖器系など）の複数の発達異常を伴う場合は、遺伝病理学または遺伝性症候群を除外するために遺伝専門医の診察が必要です。慢性扁桃炎やアデノイド炎が疑われる場合は、治療法（保存的治療、外科的治療）を決定するために耳鼻咽喉科専門医の診察が必要です。小児に虫歯がある場合は、口腔衛生のために歯科医の診察が必要です。

予報

慢性糸球体腎炎の小児における予後は、疾患の臨床型、病態の形態学的変異、腎臓の機能状態、および病因治療の有効性によって左右されます。MsPGNの形態をとる単独血尿を伴う慢性糸球体腎炎、または腎機能障害および動脈性高血圧を伴わないSRNSを伴う慢性糸球体腎炎の小児における予後は良好です。SRNSを伴う慢性糸球体腎炎は、進行性の病状を特徴とし、患者の半数以上で5～10年かけて慢性的な腎不全へと進行します。

MZPGN の予後不良因子としては、顕著なタンパク尿、ネフローゼ症候群の発症、および動脈性高血圧が挙げられます。

MPGNの経過は進行性で、約50%の小児が10年以内に慢性腎不全を発症し、20年間正常な腎機能を維持できる小児はわずか20%です。移植腎では、病気の再発がかなり頻繁に観察されます。

膜性糸球体腎炎の予後は比較的良好で、自然寛解の可能性もあります（最大 30%）。

FSGS患者の場合、タンパク尿の発症から慢性腎不全への進行までの平均期間は6～8年です。FSGS患者の50%以上は、腎移植後2年以内に病気の再発を経験します。

IgA腎症は緩やかな進行が特徴で、発症から5年後には5%、10年後には6%、15年後には11%の小児が慢性腎不全を発症します。予後不良を示す因子としては、動脈性高血圧、重度のタンパク尿、家族性疾患、そして初発症状における腎機能低下などが挙げられます。IgA腎症の予後不良を示す形態学的徴候には、以下のものがあります。

• 尿細管間質線維症;
• 糸球体硬化症;
• 硝子細動脈硬化症;
• 細胞性三日月体（>30%）。

腎移植後、成人移植患者の 30 ～ 60% に IgA 腎症の再発が見られ、患者の 15% 以上で移植片の喪失が見られます。

RPGN患者の予後は、病変の範囲、そして何よりも半月体を有する糸球体の数によって決定されます。糸球体の50%以上に半月体が存在する場合、RPGNが寛解することは稀で、特別な治療を行わない場合、腎生存期間は6～12か月を超えません。影響を受けている糸球体が30%未満の場合、特に既存の糸球体腎炎に半月体（例えばIgA腎症）が重なっている場合は、適切な治療を適時に行うことで腎機能を回復させることができます。中等度の損傷（糸球体の30～50%）の場合、腎機能の低下はより緩やかに進行しますが、治療を行わない場合は末期の慢性腎不全を発症します。

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