β脂肪酸酸化障害によるミトコンドリア病

炭素鎖長の異なる脂肪酸のβ酸化障害によって引き起こされるミトコンドリア疾患の研究は、1976年に研究者らが初めて中鎖脂肪酸のアシルCoA脱水素酵素欠損症とグルタル酸血症II型を呈する患者を報告したことに始まります。現在、この疾患群には少なくとも12の独立した病態学的形態が含まれており、その起源は遺伝的に決定された脂肪酸膜輸送障害（全身性カルニチン欠乏症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼIおよびIIの欠損症、アシルカルニチン-カルニチントランスロカーゼ）と、それに続くミトコンドリアβ酸化障害（炭素鎖長の異なる脂肪酸のアシルCoAおよび3-ヒドロキシアシルCoA脱水素酵素の欠損症、グルタル酸血症II型）に関連しています。中鎖脂肪酸アシルCoA脱水素酵素欠損症の発生率は新生児8900人中1人です。この病状の他の形態の発生率はまだ確立されていません。

遺伝学的データと病因。これらの疾患は常染色体劣性遺伝型です。

脂肪酸代謝疾患の発症機序は、代謝ストレス（併発する感染症、身体的または精神的過負荷、飢餓、手術など）による炭水化物貯蔵量の枯渇と関連しています。このような状況下では、脂質は体のエネルギー需要を補充するための必須の供給源となります。脂肪酸の輸送とβ酸化の欠陥が活性化されます。ω酸化の活性化により、ジカルボン酸、その毒性誘導体、およびカルニチン抱合体が体液中に蓄積し、結果として二次的なカルニチン欠乏症が発生します。

症状：脂肪酸代謝疾患の臨床症状はどれも非常に類似しています。これらの疾患は通常、発作のような経過をたどります。重症型（初期、全身性）と軽症型（後期、筋性）があり、酵素欠損の程度や組織局在によって区別されます。

重症型は新生児期を含む幼児期に発症します。主な症状は、嘔吐、全身性強直間代発作または点頭てんかん、進行性の嗜眠、眠気、全身の筋緊張低下、昏睡に至る意識障害、心機能障害（リズム障害または心筋症）、肝腫大（ライ症候群）です。この疾患は死亡率（最大20%）を伴い、乳児突然死のリスクがあります。

軽症型は通常、学童期および青年期に初めて発症します。筋肉痛、筋力低下、疲労、動作の不器用さ、そして黒色尿（ミオグロビン尿）などの症状が現れます。

長炭素鎖脂肪酸の3-ヒドロキシアシルCoA脱水素酵素欠損症の特徴的な臨床症状としては、末梢神経障害と網膜色素変性症があります。この酵素欠損症を患う可能性のある妊婦の場合、妊娠経過は複雑化することが多く、肝臓への脂肪浸潤、血小板減少症、トランスアミナーゼ活性の上昇などがみられます。

臨床検査所見。生化学的異常としては、低ケトン性低血糖、代謝性アシドーシス、血中乳酸値およびアンモニア値の上昇、トランスアミナーゼおよびクレアチンホスホキナーゼ活性の上昇、総カルニチン値の低下とエステル化カルニチン値の上昇などが挙げられます。尿中には通常、対応する炭素鎖長のジカルボン酸、そのヒドロキシル化誘導体、およびアシルカルニチンの排泄量が多く見られます。

ミトコンドリア脳筋症、有機酸血症、他の原因による心筋症、さまざまな種類のてんかん、アセトン血症性嘔吐との鑑別診断を実施する必要があります。

治療。脂肪酸の輸送と酸化に関連する疾患の主な治療法は食事療法です。食事療法は、断食の排除（食事間隔の短縮）と、脂質摂取を厳しく制限しながら炭水化物を食事に豊富に含むという2つの原則に基づいています。さらに、長炭素鎖脂肪酸の輸送または酸化の欠陥に関連する病態の治療には、中鎖脂肪酸トリグリセリドの特別な混合物の使用が推奨されます（中鎖および短鎖脂肪酸のアシルCoA脱水素酵素の欠陥がある場合は禁忌です）。

薬物療法では、レボカルニチン（年齢と病状の重症度に応じて、1日あたり体重1kgあたり50～100mg）、グリシン（1日あたり100～300mg）、リボフラビン（1日あたり20～100mg）が使用されます。代謝性クリーゼ時には、血中濃度をモニタリングしながら、10%ブドウ糖溶液を7～10mg/kg/分の速度で静脈内投与することが適応となります。ブドウ糖投与は、組織の欠乏を補うだけでなく、脂肪分解を抑制し、脂肪酸の毒性誘導体の生成を減少させます。

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