共通可変性免疫不全症：症状、診断、治療

分類不能型免疫不全症（CVID）は、抗体合成の欠陥を特徴とする多様な疾患群です。CVIDの有病率は1:25,000から1:200,000の範囲で、男女比はほぼ同数です。

分類不能型免疫不全症の病因

ほとんどの患者における分子的欠陥は不明であり、このグループは複数の病態を併発していると考えられます。CVIDの症例のほとんどは散発性ですが、家族性変異が観察されており、また同じ家系内に共通可変免疫不全症と選択的IgA欠損症の症例も認められます。これは、これら2つの疾患が単一の遺伝子変異の対立遺伝子変異である可能性を示唆しています。

分類不能型免疫不全症の遺伝学的根拠を探る数々の試みの結果、このグループにおける最初の欠陥、すなわち2番染色体長腕に位置する誘導性共刺激分子（ICOS）遺伝子の変異が特定されました。ICOSは活性化Tリンパ球によって発現され、Bリンパ球上のリガンドとの相互作用は、後期B細胞分化およびメモリーB細胞の形成に不可欠です。この変異を有する患者は、これまでに9例報告されています。

さらに最近では、スクリーニングを受けた181名中17名のCVID患者において、膜貫通型カルシウム活性化因子・調節因子（TACI）をコードするTNFRSF13B遺伝子の変異が認められました。TACIはBリンパ球に発現し、マクロファージおよび樹状細胞との相互作用に重要な役割を果たします。

現在、WHOの専門家は、共通可変性免疫不全症（CVID）を、主に抗体産生の障害を伴う免疫不全症のグループに分類していますが、Tリンパ球への障害を示唆する多くのデータが明らかにされています。したがって、免疫グロブリン産生の低下は、T細胞による免疫グロブリン合成の調節障害と関連していると考えられます。つまり、CVIDは、より広範な複合免疫不全症です。

ラボの変更

一般的に、一般的な可変性免疫不全症では、3つの主要な免疫グロブリンクラスの濃度が低下します。例えばIgAとIgGの2つのクラス、あるいはIgGの1つのクラスのみが低下する場合もあります。すべての患者において、特異的抗体形成の障害が認められます。

ほとんどの患者では B リンパ球の数に変化はありませんが、高頻度突然変異が限定された未熟な表現型を示すことが多く、記憶 B 細胞の数も減少しています。

多くの患者はTリンパ球減少症、CD4/CD8比の異常（CD4+の減少とCD8+の増加による）、およびTリンパ球レパートリーの制限を呈します。CVID患者では、非特異的、特に特異的なマイトジェンの影響下でのリンパ球増殖およびIL-2産生が著しく阻害されます。活性化T細胞によるCD40リガンドの発現低下、および共刺激分子CD40-CD40LおよびCD28-B7を介したシグナル伝達の欠陥が認められ、一部の共通可変免疫不全症患者においてB細胞分化障害を引き起こします。

共通可変性免疫不全症における細胞障害の連鎖の発症において、マクロファージとの結合における欠陥が重要な役割を果たしています。この欠陥は、細胞内IL-12を含む単球数の増加という形で現れ、これはIFN-γ陽性T細胞数の増加と関連しています。この不均衡は、免疫応答をTh1型へと移行させ、共通可変性免疫不全症におけるT細胞が抗原特異的メモリー細胞を形成できないこと、そして患者が慢性炎症および肉芽腫性合併症を発症しやすいことを説明します。

さらに、樹状細胞の成熟と分化が損なわれており、T リンパ球の有効な機能に必要な抗原提示が損なわれているという証拠があります。

分類不能型免疫不全症の症状

共通変異型免疫不全症の初期症状はどの年齢でも現れる可能性があり、通常は20～40歳で診断されます。小児では、共通変異型免疫不全症は思春期に発症することが多いですが、無ガンマグロブリン血症の場合のように、早期に症状が現れることも否定できません。

分類不能型免疫不全症の疑いがある臨床症状の範囲は非常に広く、最初の臨床症状として反復性肺炎が現れる患者もいれば、血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、大腸炎が現れる患者もいます。

共通可変性免疫不全症の感染性合併症は、主に呼吸器系および消化管の細菌性病変、化膿性髄膜炎、およびジアルジア症に代表されます。肺炎は共通可変性免疫不全症の最も一般的な症状の一つであり、気管支拡張症の形成や慢性化の傾向を伴うことがよくあります。一般的な細菌感染症に加えて、ニューモシスチス肺炎などの日和見感染症も発症する可能性があります。

CVID患者は、マイコプラズマおよびウレアプラズマによって引き起こされる化膿性関節炎を発症しやすい。関節リウマチを併発しているCVID患者は、化膿性関節炎を発症することが多い。ペニリチウム・マルネッフェによる全身感染を背景とした化膿性関節炎の症例を報告する。抗真菌薬と補充療法の併用による治療が効果的であることが証明された。

ウイルス性肝炎（特にC型肝炎）は、一般的に様々な免疫不全状態において重篤（時に致死的）であり、臨床所見および検査所見において顕著な異常を呈し、急速に慢性活動性肝炎という合併症を引き起こし、肝移植後でも再発する可能性があります。慢性肝疾患（CVID）では、単純ヘルペス感染症がよく見られ、重症化する可能性があります。

CVID患者は、他の体液性疾患患者と同様に、エンテロウイルスに対して非常に感受性が高い。エンテロウイルス性脳脊髄炎は極めて重篤で、生命を脅かす深刻な疾患である。また、エンテロウイルス性ポリオや皮膚筋炎様疾患、皮膚および粘膜病変が生じる可能性もある。

他のウイルスも深刻な病気を引き起こす可能性があります。例えば、パルボウイルスB19は赤芽球癆を引き起こす可能性があります。

CVID患者では、感染性肺病変に加えて、サルコイドーシスと多くの共通点を持つ非乾酪性肉芽腫が報告されています。無菌性の非乾酪性および乾酪性肉芽腫は、肺、皮膚、肝臓、脾臓に発生する可能性があります。共通可変性免疫不全症（CIID）患者の様々な臓器に生じる肉芽腫性炎症の原因は、おそらくT細胞によるマクロファージ活性化の制御の破綻によるものと考えられます。

自己免疫症状は重篤であり、予後を左右する可能性があります。自己免疫疾患がCVIDの最初の臨床症状となる場合もあります。例えば、関節炎、非特異性潰瘍性大腸炎およびクローン病、硬化性胆管炎、吸収不良および腸症、全身性エリテマトーデス、腎炎、筋炎、リンパ性間質性肺炎を呈する自己免疫性肺疾患、好中球減少症、血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、悪性貧血、全脱毛症、網膜血管炎などが挙げられます。一人の患者が複数の自己免疫症候群を同時に発症することもあり、例えば、関節炎、脱毛症および血球減少症、あるいは全身性エリテマトーデスを発症した後、腸症および腎炎を発症することもあります。

消化器病理は、共通可変性免疫不全症の症状の中で重要な位置を占めています。共通可変性免疫不全症の症例の25%において、潰瘍性大腸炎、直腸炎、クローン病、腸の結節性リンパ組織増殖症、吸収不良、ジアルジア症、タンパク質漏出性腸症、スプルー様症候群、カンピロバクター症、その他の稀な症候群といった消化器疾患が認められます。感染性疾患に加え、自己免疫性メカニズムが消化器病変の発症に重要な役割を果たしていることは間違いありません。

CVID患者では、悪性腫瘍、サルコイド様肉芽腫、および非悪性リンパ増殖症の発生率が著しく高くなります。一般病型免疫不全症では、末梢リンパ節腫大だけでなく胸腔内リンパ節腫大もしばしば認められます。悪性腫瘍の発生率を分析したところ、症例の15%で様々な腫瘍が検出されました。非ホジキンリンパ腫と胃腺癌の発生率増加が認められており、ホジキンリンパ腫、腸癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌も報告されています。

分類不能型免疫不全症の診断

分類不能型免疫不全症のほとんどの症例では確認のための分子遺伝学的検査が利用できないため、低ガンマグロブリン血症の他の原因を除外することが特に重要です。

欧州免疫不全学会 (ESID) の基準に基づくと、男女ともに 2 つまたは 3 つの主要な免疫グロブリンアイソタイプ (IgA、IgG、IgM) が大幅に減少 (中央値から 2 SD 以上) し、さらに以下のいずれかの特徴がみられる場合、分類不能型免疫不全症の診断の可能性が非常に高くなります。

• 2歳以上で免疫不全を発症する。
• 同種血球凝集素の欠如および/またはワクチンに対する反応不良;
• 無ガンマグロブリン血症の他のよく知られた原因を除外する必要があります。

分類不能型免疫不全症の治療

他の体液性疾患と同様に、共通変異型免疫不全症の治療の基本は免疫グロブリン補充療法です。しかし、ほとんどの場合、免疫グロブリン補充療法では全ての感染症を予防できないため、多くの患者は予防的抗菌療法を必要とします。肉芽腫性疾患の治療にはコルチコステロイドが使用されます。自己免疫疾患および腫瘍性疾患の治療には、それぞれの疾患に適したプロトコルが使用されます。共通変異型免疫不全症では造血幹細胞移植は行われません。

予報

ある研究によると、補充療法と抗菌療法を実施した場合、共通可変性免疫不全症患者の平均死亡年齢は42歳です。主な死因は腫瘍と慢性肺疾患です。

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