がん化学療法における肝不全
最後に見直したもの： 05.07.2025
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癌の化学療法中に肝不全はどのように発症するのでしょうか?
肝臓における薬物の代謝は、多少条件付きではあるものの、いくつかの段階に分けられます。
- 第一段階 - 肝細胞のミクロソーム分画、モノオキシゲナーゼ、シトクロムC還元酵素、シトクロムP450が関与する代謝。これらのシステムにおける普遍的な補因子は還元型NADPである。
- 第2段階は、薬物またはその代謝物が受ける生体内変換です。この段階の本質は、代謝物と内因性分子との抱合です。抱合を担う酵素系は肝臓に特有のものではなく、かなり高濃度で存在します。
- フェーズ 3 - 生体変換された生成物の胆汁と尿による能動輸送および排泄。
薬物誘発性肝障害にはいくつかの主なメカニズムがあります。
- 肝細胞（特に腺房領域）における代謝プロセスの破壊。
- 細胞内構造の毒性破壊。
- 免疫反応の誘導。
- 発癌性。
- 肝細胞への血液供給の阻害。
- 既存の肝細胞障害の悪化。
がん化学療法中の肝不全の症状
薬剤誘発性肝障害の臨床的および形態学的症状は、肝細胞腺房の第 III ゾーンおよび第 I ゾーンの壊死、ミトコンドリア細胞症、脂肪肝炎、肝線維症、血管障害、急性および慢性肝炎、過敏症反応、急性および慢性胆汁うっ滞、胆管炎、胆汁うっ滞に分類されます。
パラセタモール、サリチル酸塩、コカインの使用時に、肝細胞壊死（III腺房帯壊死）が起こります。このタイプの薬物性肝障害における肝細胞損傷は、高極性の活性薬物代謝物によって引き起こされます。これらの中間体は顕著なアルキル化またはアセチル化作用を有し、細胞内解毒能の低下を伴い、最も重要な細胞内解毒剤の一つであるグルタチオン（内因性ペプチド）の含有量の著しい減少を特徴とします。臨床経過には、他の臓器や器官系、特に腎臓への損傷が含まれ、これは機能障害として現れ、急性腎不全へと至ります。
鉄剤および有機リン化合物を大量に経口摂取すると、肝細胞腺房第一帯の壊死が起こります。臨床像では、この過程における腎臓への明らかな関与は認められませんが、消化管の障害（胃炎および腸炎）がしばしば観察されます。
ミトコンドリア細胞症は、テトラサイクリン系抗生物質（ドキシサイクリン）およびウイルス感染症治療におけるヌクレオシド類似体（ジダノシン、ジドブジン）の使用に関連しています。毒性作用機序は、ミトコンドリアにおける呼吸鎖酵素の阻害によるものです。肝実質障害の形態学的特徴は、主にゾーンIIIにおける肝細胞壊死によって特徴付けられます。臨床的には、高アンモニア血症、乳酸アシドーシス、低血糖、消化不良症候群、多発性神経障害が観察されます。
脂肪肝炎は、合成エストロゲン、カルシウムイオン拮抗薬、抗マラリア薬の使用によって引き起こされます。臨床的には、無症候性のトランスアミナーゼ活性の上昇から劇症肝不全（この種の薬剤誘発性肝障害の症例の2～6％）に至るまで、病変の症状は多岐にわたります。また、胆汁うっ滞症候群を発症する可能性もあります。
肝線維症は、細胞増殖抑制薬、レチノイド、およびヒ素化合物の使用に関連しています。形態学的過程としての様々な重症度の線維症は、事実上あらゆる種類の肝実質の損傷を伴って進行します。しかし、薬剤性肝障害のいくつかの亜型では、この形態学的特徴が主な特徴であり、線維組織は主に類洞周囲腔に形成され、類洞の血流障害を引き起こし、程度ははるかに低いものの、肝細胞機能障害を引き起こします。臨床症状：非肝硬変性門脈圧亢進症。
血管病変は、紫斑病、静脈閉塞症、類洞拡張によって代表されます。患者の診察では、初期段階では肝臓腫大、腹水、顕著な細胞溶解、軽度の黄疸が認められます。
- 洞様毛細血管の拡張は主に腺房の第 1 領域に局在し、このプロセスは避妊薬、アナボリック ステロイド、アザチオプリンの使用によって観察されます。
- 紫斑病は、薬剤性肝障害の形態学的変種であり、血液で満たされた大きな空洞が形成されます。この肝障害は、避妊薬、アンドロゲン、アナボリックステロイド、抗エストロゲン薬（タモキシフェン）、抗ゴナドトロピン薬の使用によって引き起こされます。
- 静脈閉塞症は、細胞増殖抑制剤（シクロホスファミド、尿素誘導体）の使用に最も関連しており、毒性物質に対して特に敏感な、第 3 帯の小肝静脈の損傷を特徴とします。
急性肝炎は、抗結核薬（イソニアジド）、アミノグリコシド、抗真菌薬（ケトコナゾール、フルコナゾール）、アンドロゲン（フルタミド）の使用によって発症することが報告されていますが、急性肝炎の発症を予測することは不可能です。肝障害は、薬物摂取開始後約5～8日で認められます。黄疸前期は、食欲不振、消化不良、無力症などの非特異的症状が特徴です。黄疸期には、アコール、尿の黒ずみ、肝腫大が認められ、トランスアミナーゼ活性の上昇と相関します。原因と考えられる薬物の使用を中止すると、臨床症状は急速に改善しますが、劇症肝不全に至ることもあります。このタイプの肝障害を急性ウイルス性肝炎と臨床的および形態学的に区別することは不可能であり、炎症性浸潤の重症度はさまざまであり、壊死がしばしば発生します。
慢性肝炎は、症状において自己免疫性肝炎に類似しています。ウイルス感染のマーカーは認められず、自己抗体が検出される場合もあります。慢性薬剤性肝炎は、急性肝炎の既往歴がなく、偶然発見されることがよくあります。形態学的特徴は、主に病変が腺房性および門脈周囲に局在すること、浸潤部における多数の形質細胞の存在、そして時に顕著な線維化を呈することです。このタイプの肝障害を引き起こす可能性のある薬剤としては、イソニアジド、ニトロフラン、抗生物質が挙げられます。
過敏症反応は、スルホンアミド、NSAIDs、抗甲状腺薬、抗てんかん薬によって引き起こされます。形態学的所見は、「多彩な」壊死、胆管の侵襲、肝実質への著しい好酸球浸潤、肉芽腫の形成です。肝障害の臨床像は、中等度の活動性を伴う一般的な急性肝炎から、重度の黄疸、関節炎、皮膚血管炎、好酸球増多、溶血を伴う高度活動性肝炎まで多岐にわたります。
尿細管性胆汁うっ滞は、シクロペンタンペルヒドロフェナントレン環を含むホルモン薬（アンドロゲン、エストロゲン）の服用時に発症します。また、この肝病変は、アナボリックステロイドであるシクロスポリンAによって引き起こされます。病態生理は、胆汁酸に依存しない胆汁流量の減少、類洞膜の流動性および尿細管周囲ミクロフィラメントの収縮性の低下、ならびに細胞間接触密度の低下に基づいています。形態学的徴候は、肝臓の構造が保存されていることであり、胆汁うっ滞成分は主に腺房の第III帯に影響を及ぼし、弱い細胞反応が発現します。主な臨床症状には、微量のビリルビン値を伴う皮膚のかゆみ、トランスアミナーゼ活性の一時的な上昇などがありますが、アルカリホスファターゼ（AP）活性の上昇は必ずしも記録されるわけではなく、正常値内にとどまることがよくあります。
実質性尿細管性胆汁うっ滞症では、肝細胞へのより顕著な障害が観察されます。このタイプの肝障害を引き起こす主な薬剤は、スルホンアミド系薬剤、ペニシリン系薬剤、マクロライド系薬剤（エリスロマイシン）です。形態学的には、主に腺房のゾーンIIIおよびIに胆汁うっ滞成分がみられ、主に門脈に局在する顕著な細胞反応が見られます。一方、浸潤部には好酸球が大量に認められ、肉芽腫形成も認められます。臨床的に特徴的な特徴は、長期にわたる胆汁うっ滞症候群（薬剤の中止にもかかわらず、数ヶ月から数年にわたって持続する）です。
胆管内胆汁うっ滞。胆管と尿細管は、ビリルビンと濃縮胆汁を含む凝血塊で満たされますが、周囲の組織に炎症反応は起こりません。この薬剤誘発性肝障害は非常にまれです（ベンオキシプロフェン単独の使用で同様の反応が報告されていますが、ベンオキシプロフェンは現在治療が禁止されています）。
胆泥は、肝外胆管を通過する胆汁の通過障害を特徴づけます。この現象は、肝臓における胆汁酸輸送の障害と、胆汁中の脂質の排泄によって引き起こされます。胆汁の物理化学的性質の変化は、薬物のカルシウム塩含有量の増加と相まって生じます。胆泥症候群の発症に関連する主な薬剤は、セファロスポリン系抗生物質（セフトリアキソン、セフタジジム）です。臨床的には、胆泥は多くの場合無症状ですが、一部の患者では胆道疝痛発作を発症します。
硬化性胆管炎は、抗腫瘍剤（5-フルオロウラシル、シスプラチン）を肝動脈に直接投与したり、下腹部へのX線照射を行ったりすることで発症します。臨床像は、持続性胆汁うっ滞を特徴とします。この合併症を原発性硬化性胆管炎と鑑別する主な徴候は、膵管が損傷を受けていないことです。
診断
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実験室研究
肝細胞へのダメージを評価するために、細胞の完全性、排泄能力と胆汁うっ滞、肝機能、間葉系活動、免疫反応に関する臨床的および生化学的研究が使用されます。
細胞完全性研究
臨床症状は、様々な重症度の中毒および黄疸として発現します。酵素検査は肝細胞溶解の高感度な指標であり、様々な病因による急性肝炎の一次診断における役割を決定します。AST/ALT比が算出され、通常は1に近づきます。この比が0.7未満に低下した場合は肝臓病がさらに確定し、1.3を超える場合は肝臓以外が原因の高酵素血症です。この比の特に顕著な低下は、重度の肝障害の指標とみなされます。高酵素血症の性質、その肝毒性を評価するために、ソルビトール脱水素酵素（SDH）、フルクトース-1-リン酸アルドラーゼ、ウロキナーゼなど、いわゆる肝臓特異的酵素の活性測定が行われます。肝細胞へのより重篤な損傷は、ミトコンドリアの破壊によって発生し、グルタミン酸脱水素酵素（GLD）レベルの上昇を伴います。
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排泄能力と胆汁うっ滞の研究
ビリルビン代謝指標は、黄疸の臨床評価を補完し、肝実質の損傷度合いを判定する上で重要な役割を果たします。血中の遊離ビリルビン分画と結合ビリルビン分画を個別に定量的に測定することで、より有益な結果が得られます。ビリルビン指標は、ウイルス性肝炎においては結合ビリルビン分画の総含有量に対する割合を示す指標であり、50～60％に達します。一方、生理学的条件下では、結合ビリルビン分画は存在しないか、含有量が20～25％を超えることはありません。黄疸の性質（細胞溶解または胆汁うっ滞の優位性）を明確にすることは、患者の治療計画を立案し、最も合理的な治療薬を選択する上で重要です。胆汁うっ滞は、胆汁の流出の異常を特徴付ける機能的概念です。したがって、細胞溶解性黄疸の場合と同様に、胆汁色素（ビリルビングルクロン酸抱合体）だけでなく、胆汁の他の成分（胆汁酸、コレステロール、排泄酵素、すなわちアルカリホスファターゼ、ロイシンアミノペプチダーゼ（LAP）、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ（SGT）、そして長期の胆汁うっ滞の場合は銅）も肝臓と血液に蓄積します。黄疸の出現自体は、胆汁うっ滞の発症を示すものではありません。胆汁の流出障害の兆候は、無黄疸型の肝不全ではほとんど見られません。この場合の胆汁うっ滞の基準は、肝臓の超音波データ、拡張した胆管の検出です。
肝機能検査
肝実質の広範な損傷、すなわち劇症型肝炎（PN）の場合、ほぼすべての血漿タンパク質の合成が低下します。慢性肝疾患では、血漿中のアルブミン、コリンエステラーゼ（ChE）、および凝固因子のレベルが低下します。
間葉系活動の研究
この検査は、γグロブリン、免疫グロブリン、およびプロコラーゲンIIIペプチドのレベルを測定することで行われます。慢性肝疾患では、γグロブリン、IgA、IgG、IgMのレベルの上昇が伴います。さらに、免疫グロブリン血症は、顕著な自己免疫過程を示唆しています。
免疫反応の評価
この方法は肝疾患の鑑別診断や経過評価に使用されます。
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機器研究
さまざまな臨床および生化学検査の結果を確認するために、CT、肝臓シンチグラフィー、超音波、腹腔鏡検査などの機器による検査が使用されます。
癌化学療法中の肝不全の治療
治療プログラムは包括的で、2つの主要な領域（病因療法と病態療法）を含む必要があります。病因療法は抗腫瘍療法の補正を目的としており、WHOの勧告に従って実施されます。WHOの勧告では、抗腫瘍薬の副作用と肝毒性の発現の強度を5段階に区分し、0（無症状）から4（肝性昏睡）までとしています。これを考慮し、肝機能に応じた細胞増殖抑制剤の投与量の調整方法が開発されています。臨床検査値が正常範囲から逸脱し続ける場合は、抗腫瘍療法を中止することが推奨されます。
アントラサイクリンの投与量を 50% 減らし、他の細胞増殖抑制剤を 25% 減らすと、総ビリルビン値が 1.26 ～ 2.5 倍、トランスアミナーゼ値が 2 ～ 5 倍増加します。
アントラサイクリンの投与量を 75% 削減、その他の細胞増殖抑制剤の投与量を 50% 削減し、総ビリルビン値は 2.6 ～ 5 倍、トランスアミナーゼ値は 5.1 ～ 10 倍増加します。
病態治療プログラムでは、基礎治療と非特異的治療を区別します。
基礎療法は、薬物の使用に関連せず、保護療法と適切な治療栄養の確保を目的とした一連の対策です。
非特異的薬物療法には、アミノ酸および電解質恒常性の正常化、正の窒素バランスの達成、PE の予防と治療、解毒および代謝療法が含まれます。
薬物治療
薬物療法では、肝臓の損傷に的を絞った効果を持つ薬剤、結腸で生成されるアンモニアの吸収を減らす薬剤、肝臓でのアンモニア生成を改善する薬剤が使用されます。
結腸内で生成されるアンモニアやその他の毒素の生成と吸収を減らす薬剤。
ラクツロース10～30mlを1日3回、ラクチトール0.3～0.5g/kgを1日1回服用します。用量は個別に選択されますが、処方された通りに1日2～3回軟便が達成できれば最適です。
抗生物質（リファキシミン、シプロフロキサシン、メトロニダゾール）。抗生物質の有効性はラクツロースと同等です。さらに、抗生物質はラクツロースよりもPEの症状を早く緩和し、忍容性も優れています。抗生物質治療の大きな欠点は、使用期間が限られていることです（5～7日）。
肝障害に特異的に作用する薬剤は限られています。アデメチオニン、ウルソデオキシコール酸（UDCA）、必須リン脂質、フルメシノール、メタドキシンなどがその例です。
アデメチオニンは、注射用凍結乾燥バイアルと腸溶性コーティング錠の形で入手可能です。本剤は、初回投与時に5～10 mL（400～800 mg）を10～14日間、静脈内または筋肉内に非経口投与し、その後400～800 mg（1～2錠）を1日2回投与します。治療期間は30日間です。必要に応じて、投与期間を延長または繰り返すことができます。リスクのある患者は、化学療法期間中、アデメチオニンを継続的に摂取する必要があります。アデメチオニンの使用に禁忌はありません。
使用上の注意:
- 毒性またはウイルス性肝炎、胆汁うっ滞を伴う黄疸および高発酵血症（トランスアミナーゼの5倍以上の増加）の出現、
- 最初にB型肝炎ウイルスおよびC型肝炎ウイルスに感染した患者は、
- 多剤化学療法による肝障害の既往歴のある患者における肝毒性の予防、
- すでに発症した肝疾患の症状の軽減、
- 計画された高用量多剤化学療法、
- 骨髄移植。
UDCAは、肝細胞および腸管で生成される三級胆汁酸であり、親水性で無毒性です。薬剤を処方する際には、胆汁分泌促進作用、免疫調節作用、胆汁分泌促進作用、抗線維化作用、そして肝細胞および胆管に対する細胞保護作用といったメカニズムを考慮します。胆汁うっ滞が解消されるまで、1日10～15 mg / kgで処方します。胆汁分泌促進薬は胆汁分泌を維持し、胆汁の凝固を防ぎます。胆汁分泌が完全に停止した後にのみ薬剤を使用することをお勧めします。そうでない場合、胆汁分泌の刺激は胆汁性高血圧を引き起こし、胆汁うっ滞の進行に寄与する可能性があります。
利胆作用のある胆汁含有薬剤、胆汁（食後に使用）、イモーテルの花、トウモロコシのひげ、利胆作用のある注入液、フラクミン、タナセトール、ローズヒップ果実エキス、脂溶性ビタミンレチノール+ビタミンE、ビタミンE、レチノール。
リン脂質、またはホスホグリセリドは、高度に特殊化した脂質のクラスに属し、グリセロリン酸のエステルです。主な機能は、細胞膜に二重の脂質層を形成することです。リン脂質とマルチビタミンの推奨摂取量は、2カプセルを1日2～4回、少なくとも2～3ヶ月間服用することです。リン脂質は5mlのアンプルを2～4本、4～6週間服用します（アンプル1本には必須リン脂質250mgが含まれています）。カプセルは1日3回、4～6週間（食前）服用します。このグループの薬剤を処方することで、臨床的に有意な効果が得られる可能性があります。
- 血漿中の指標肝酵素レベルの低下、
- 脂質過酸化の減少、
- 膜損傷の重症度を軽減し、
- 肝細胞再生の促進、
- 肝臓で起こる代謝プロセスを改善します。
フルメシノールはフェノバルビタール型誘導剤に分類されます。投与すると、モノオキシゲナーゼシステムの主要酵素であるシトクロムP450の総含有量が大幅に増加し、肝ミクロソーム酵素であるグルタチオンBトランスフェラーゼの活性も増加します。フルメシノールは、B型およびC型肝炎ウイルスに初めて感染した患者、および以前の治療で重大な肝反応の既往歴のある患者に適応があります。フルメシノールの推奨投与量は、週1回、体重1kgあたり10mg（ただし800mg以下）です。すでに発現している肝障害の症状を軽減するためには、1〜2回の投与が必要ですが、肝毒性の症状を予防するためには、化学療法中は継続的に投与する必要があります。
メタドキシンは、ピリドキシンとピロリドンカルボン酸のイオン対です。この薬は、最初に5～10 ml（300～600 mg）を経口で、10～14日間静脈内または筋肉内に投与し、その後500～1000 mg（1～2錠）を1日2回投与します。静脈内投与の場合、必要な量の薬剤を500 mlの等張塩化ナトリウム溶液または5％グルコース溶液で希釈し、1.5時間かけて滴下します。治療期間は30日間です。必要に応じて、治療期間を延長または繰り返すことができます。メタドキシンの使用は、患者の主観的状態を改善し、うつ病の兆候を軽減します。メタドキシンの使用は、以下の場合に適応されます。
- アルコール性肝疾患の病歴のある患者
- 多剤化学療法中に毒性肝反応の既往歴のある患者
- 計画された高用量多剤化学療法中、
- 骨髄移植中。
肝臓におけるアンモニア生成を改善する薬剤であるオルニチンアスパラギン酸は、肝代謝障害とPEの病態における特定の関連性に作用します。顆粒剤は200mlの液体に溶解して食後に服用し、点滴用濃縮液は500mlの点滴液に溶解します。寛解期にある慢性肝不全患者には、1日9～18gのオルニチンを定期的に服用することが推奨されます。
オルニチンの適用スキーム
| 顆粒化 | 輸液用濃縮液 |
様々な原因による慢性肝炎（ウイルス性、アルコール性毒性を含む）、脂肪変性 |
様々な原因による慢性肝炎（ウイルス性、アルコール性毒性を含む）、脂肪変性 |
症状が重い場合は、1日3回、顆粒2袋を服用してください。 |
重度の神経症状（高用量）の場合、1日4アンプルまで |
中等度の症状の場合、1日2～3回、顆粒1袋を服用してください。 |
中等度の症状を伴う肝硬変 1日1～4アンプル |
重度のPE症状を伴う肝硬変の場合、病気の重症度に応じて1日3回、顆粒1～2袋を服用する。 |
意識障害（前昏睡）または昏睡状態を伴う重度のPE症状を伴う肝硬変の場合、1日8アンプルまで |