癌化学療法による肝不全

肝不全（PN）の定義は一般に認められていません。PNの下の多くの臨床医は、急性または慢性肝疾患で発症する症候群を理解しており、その主な病因機構は肝細胞不全および門脈圧亢進である。

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疫学

入院患者の2〜10％が様々な重症度の薬剤性肝炎が発症する。

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原因

肝不全の発展に貢献高齢患者、肝毒性薬物が増加、で減少薬物の生体内変換に関与する酵素の活性、肝臓体積の減少および肝臓の血流の減少によって引き起こされます。

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癌化学療法で肝不全がどのように発展するのでしょうか？

肝臓中の薬物の代謝は、幾分条件的には、段階に分けることができる：

• 第1相 - 肝細胞、モノオキシゲナーゼ、シトクロム-CレダクターゼおよびシトクロムP450のミクロソーム画分の系を含む代謝。これらのシステムにおける普遍的補因子は、復元されたNADPである。
• 第2段階 - 薬物またはその代謝産物が暴露される生物変換であり、相の本質は代謝産物と内因性分子との結合である。コンジュゲーションを提供する酵素系は、肝臓に特異的ではなく、十分に高い濃度で検出される。
• 第3段階 - 胆汁および尿を含む生体変換製品の能動輸送および排泄。

肝臓への薬物損傷のいくつかの主なメカニズムがある：

• 肝細胞（特に腺房領域）における代謝プロセスの違反。
• 細胞内構造の毒性破壊。
• 免疫反応の誘導。
• 発癌。
• 肝細胞の血液供給障害。
• 以前に存在していた肝細胞病変の悪化。

肝毒性薬のリスト

癌化学療法における肝不全の症状

臨床的および形態学的症状薬用肝臓病変は肝細胞壊死及びIII腺房ゾーンI、ミトコンドリアtsitopatii、脂肪性肝炎、肝線維症、血管疾患、急性および慢性肝炎、過敏性反応、急性及び慢性胆汁うっ滞、胆管炎、胆汁うっ滞に分類します。

腺房のIII領域の肝細胞の壊死は、パラセタモール、サリチレート、コカインの使用により生じる。肝臓へのこのタイプの薬物損傷における肝細胞への損傷は、高い極性を有する薬物の活性代謝物によって引き起こされる。これらの中間体は、アルキル化を表明しているか、アセチル化アクションは、細胞内解毒の減少を伴っているとグルタチオンの有意な減少（内因性ペプチド）、最も重要な細胞内解毒剤の一つによって特徴付けられます。臨床的特徴によってアレスタの開発まで、それらの機能に違反して発現される特定の腎臓における他の臓器やシステムの損傷を含みます。

Aciniの第一ゾーンの肝細胞の壊死は、大量に摂取すると鉄製剤および有機リン化合物を引き起こす。臨床像では腎臓病に関与する明らかな徴候はないが、胃腸（胃炎および腸炎）病変がしばしば観察される。

ミトコンドリア細胞病は、ウイルス感染（ジダノシン、ジドブジン）の治療のためのテトラサイクリン抗生物質（ドキシサイクリン）およびヌクレオシド類似体の投与に関連する。毒性作用のメカニズムは、ミトコンドリア内の呼吸鎖酵素の遮断に起因する。肝実質の敗北の形態学的特徴は、肝細胞の壊死を主とし、主にゾーンIIIで特徴付けられる。臨床的観点から、高アンモニア血症、乳酸 - アシドーシス、低血糖症、消化不良症候群および多発性神経障害の発症が観察される。

脂肪性肝炎は、合成エストロゲン、カルシウムイオンのアンタゴニストおよび抗マラリア薬の使用によって引き起こされる。臨床的に、病変は、トランスアミナーゼの無症候性増加から劇症肝不全（このタイプの薬物損傷の2〜6％）の発症まで非常に広く表され、胆汁うっ滞症候群を発症する可能性もある。

肝臓の線維症は細胞増殖抑制剤、レチノイド、ヒ素化合物の使用に関連している。形態学的プロセスとして重症度を変化させるの線維症は、ほぼすべてのタイプの損傷を受けた肝実質に展開します。netsirroticheskaya門脈高血圧症 - しかし、いくつかの実施形態では、医薬活性肝臓障害は線維組織が正弦波の血流の混乱とはるかに少ない程度違反肝機能臨床症状を引き起こし、ディッセ腔に主に形成されていることを特徴主な形態学的特徴です。

血管損傷は、白斑、静脈閉塞性疾患および正弦曲線によって表される。患者を検査すると、初期段階で肝拡大、腹水、著しい細胞溶解および軽度の黄疸が明らかになる。

• 正弦曲線の拡張は、主に腺房のI領域に局在し、避妊薬、同化ステロイドおよびアザチオプリンが使用されるときに観察される。
• 紫斑病 - 形成された大きな空洞が原因避妊薬、アンドロゲン、アナボリックステロイド、抗エストロゲン薬（タモキシフェン）antigonadotropnym製剤の使用に血液、肝臓損傷が充填された前記形態素バリアント薬物肝障害、。
• Venookklyuzionnaya疾患は、最も頻繁に細胞増殖抑制剤（シクロホスファミド、尿素誘導体）の受信に関連し、毒性薬剤に特に敏感である小静脈肝臓腺房ゾーンIII、への損傷によって特徴づけられます。

急性肝炎は不可能急性肝炎の発症を予測するために、抗結核薬（イソニアジド）、アミノグリコシド、抗真菌剤（ケトコナゾール、フルコナゾール）、アンドロゲン（例えば、フルタミド）を用いて説明しました。肝臓の破壊は、薬物使用開始後約5〜8日で検出される。卵前期は、食欲不振、消化不良、筋力低下の非特異的症状を特徴とする。icteric期間では、アミナーゼ、増加したトランスアミナーゼの活性と相関する尿の黒化、肝腫大が観察される。薬物の回収により、おそらくこの病気が引き起こされ、臨床症状の退行は急速であるが、劇症肝不全の発生が可能である。このタイプの肝臓損傷を急性ウイルス性肝炎から臨床的および形態学的に区別することは、炎症性浸潤の重症度が異なる可能性はなく、壊死がしばしば発症する。

慢性肝炎は、その特徴により、自己免疫性肝炎に似ており、ウイルス感染のマーカーはなく、場合によっては自己抗体を検出することも可能である。慢性の薬物誘発性肝炎は、以前に診断された急性肝炎のエピソードなしに、しばしば偶然に検出される。形態学的パターンは、主に、線維症によって時折発現される、浸潤物中の多数の形質細胞の内容物である病巣の腺房および門脈周囲の局在によって特徴付けられる。このタイプの肝臓障害を引き起こす可能性のある薬物のうち、isoniazid、nitrofurans、抗生物質に注意することができます。

過敏反応は、スルホンアミド、NSAID、抗甲状腺剤および抗けいれん薬を引き起こす。「多彩な」壊死、糖尿病のプロセスにおける関与、肝実質の好酸球浸潤、肉芽腫の形成の形態学的画像。肝障害の臨床像は、中程度の活性を有する通常の急性肝炎の症状から、重度の黄疸、関節炎、皮膚血管炎、好酸球増加症および溶血を伴う高活性型に多様である。

Tsiklopentanpergidrofenantrenovoe環を含むホルモン治療（アンドロゲン、エストロゲン）を受信した場合小管胆汁うっ滞が発生します。また、この肝臓病変はシクロスポリンAの病態生理プロセスは、膜流動性を低下させる胆汁酸から独立しており、マイクロフィラメントは密度間の接点に取り組むokolokanaltsevyh収縮を正弦波胆汁流量の減少に基づいている、アナボリックステロイドを誘導します。形態学的兆候 - 肝臓の胆汁うっ滞成分arhitektonika格納され、主にIII腺房ゾーン発達軽度の細胞応答に影響を与えます。主な臨床症状は、アルカリホスファターゼ（ALP）の活性の増加が常に記録されていないが、多くの場合、それは正常範囲内にとどまり、ビリルビン、トランスアミナーゼの一過性の増加の有意でないレベルでかゆみが挙げられます。

実質 - 管状胆汁うっ滞では、肝細胞に対するより大きな損傷が認められる。このタイプの肝臓損傷を引き起こす主な薬物は、スルホンアミド、ペニシリン、マクロライド（エリスロマイシン）である。好酸球に大量に検出された浸潤しながら、形態学的画像は、主にポータルの局在化、顕著な細胞応答と、主領域I及びIII腺房において、胆汁うっ滞性成分を表現、それはまた、肉芽腫の形成の可能性です。臨床的に特徴的な特徴は、長期の胆汁うっ滞症候群（薬物の撤退にもかかわらず数ヶ月または数年）である。

イントラフロー胆汁うっ滞。ダクトおよび細管は、周囲の組織に炎症反応がなく、ビリルビンおよび濃縮胆汁を含む凝塊で満たされる。肝臓へのこの薬物の損傷は非常にまれである（現在治療が禁止されているベノキシプロフェンのみを服用した場合の同様の反応が記載されている）。

胆汁スラッジは、肝外管を通る胆汁の通過の違反を特徴とする。この現象は、肝臓中の胆汁酸の輸送および胆汁による脂質の排泄の侵害によって引き起こされる。胆汁の物理化学的特性の変化は、医薬製剤のカルシウム塩の含有量の増加と相まって、必須医薬品は、の使用はスラッジ症候群の発症と関連している - セファロスポリン抗生物質グループ（セフトリアキソン、セフタジジム）は、臨床的に汚泥はしばしば無症候性であるが、一部の患者は、疝痛zholchnoyの攻撃を展開。

硬化性胆管炎は、抗腫瘍剤が肝動脈に直接的に（5-フルオロウラシル、シスプラチン）、下部腹部の照射を伴うX線療法で処方されると発症する。臨床像は、持続的かつ持続的な胆汁うっ滞によって特徴付けられる。この合併症が原発性硬化性胆管炎と区別できるという主な兆候は、膵管の無傷である。

診断

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研究室の研究

肝細胞の損傷を評価するために、細胞完全性、排泄能力および胆汁うっ滞、肝機能、間葉活性および免疫応答の臨床および生化学的研究が用いられる。

セル・インテグリティ・スタディ

臨床症状は様々な重症度の中毒および黄疸によって表される。酵素試験は、肝細胞の細胞溶解の非常に高感度の指標であり、異なる病因の急性肝炎の一次診断におけるそれらの役割を決定する。nepechenochny giperfermentemiiジェネシス - それはさらに0.7未満に低下させる1に正常に近い計算ACT / ALT比は、肝臓および1.3の増加を確認します。係数の特に顕著な減少は、重度の肝臓損傷の指標と考えられる。ソルビトールデヒドロゲナーゼ（LDH）、フルクトース-1- fosfataldolazy、ウロキナーゼおよび特定の他の - いわゆるpechenochnospetsificheskih酵素の活性を試験するその使用gepatogennoyに応じて、自然giperfermentemiiを評価しました。重い肝細胞の損傷が原因ミトコンドリアの破壊を生じ、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ（GlDG）のレベルの増加を伴います。

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排泄能力および胆汁うっ滞の研究

ビリルビン代謝は、実質的に黄疸の臨床的評価を補完し、肝実質の損傷の程度を決定します。より有益なことは、血液中のビリルビンの遊離および結合画分の別個の定量的決定の結果である。生理学的条件下で関連画分が存在しないかその含有量が20~25％を超えない間ビリルビン指数は、ウイルス性肝炎、および50〜60％で総内容物に結合した画分の比です。洗練自然黄疸（優位細胞崩壊や胆汁うっ滞）最も合理的な治療薬を選択し、患者の治療計画を通知することが重要です。胆汁うっ滞は、胆汁の流出を特徴付ける機能的概念である。従って、肝臓および血液中だけでなく、胆汁黄疸の細胞溶解性などの顔料（bilirubinglyukuronidy）が、胆汁の胆汁酸、コレステロール、排泄酵素、すなわちE.アルカリホスファターゼ、ロイシンアミノペプチダーゼ（LAP）、Yの他の成分を蓄積グルタミン酸トランスペプチダーゼCOGT）、および長期の胆汁うっ滞および銅。黄疸の出現自体はまだ胆汁うっ滞の発生を示していない。著しく少ない頻度で、胆汁流の違反の兆候が、肝臓の不器用な形態の異常を伴って検出される。この場合、うっ滞基準は、データの肝臓超音波検査、検出拡張した胆管です。

肝機能検査

肝臓実質または劇症性PNに大きな損傷を与えると、ほとんど全ての血漿タンパク質の合成が減少する。血漿中のアルブミン、コリンエステラーゼ（CE）および凝固因子のレベルの低下は、慢性肝疾患に伴う。

間葉活動の研究

研究は、γ-グロブリン、免疫グロブリンおよびプロコラーゲンIIIペプチドのレベルを決定することによって実施される。慢性肝疾患は、γ-グロブリン、IgA、IgGおよびIgMのレベルの上昇を伴う。さらに、免疫グロブリン血症は、顕著な自己免疫プロセスを示す。

免疫応答の評価

この方法は、鑑別診断と肝疾患の経過の評価に使用されます。

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インストゥルメンタル研究

種々の臨床および生化学研究の結果を確認するために、CT、肝シンチグラフィー、超音波および腹腔鏡検査の機器研究が用いられる。

癌化学療法における肝不全の治療

治療プログラムは包括的であり、2つの主要な領域（異栄養性および病原性の治療法）を含むべきである。無症状4 - - 肝性昏睡原因治療が抗癌治療を補正することを目的とする、それが0から抗癌剤と肝毒性の症状の副作用の強度の5度を区別するWHOの勧告に従って行われます。このことを考慮して、細胞増殖抑制剤の用量の調整は、肝臓の機能に依存して開発されてきた。研究室の指標が正常レベルから逸脱した場合、抗腫瘍療法を中止することを推奨します。

アントラサイクリンの用量を50％、他の細胞分裂抑制剤を25％、総ビリルビンのレベルを1.26-2.5倍、トランスアミナーゼを2-5倍減少させる。

アントラサイクリンの用量を75％、他の細胞増殖抑制剤を50％、総ビリルビンのレベルを2.6〜5倍、トランスアミナーゼを5.1〜10倍減少させる。

病原体治療プログラムでは、基本的および非特異的療法が行われる。

基本的な療法は、医薬品の使用に関係しない措置の複合体であり、保護的な体制と十分な治療栄養を提供することを目的としています。

非特異的な薬物治療には、アミノ酸および電解質の恒常性の正常化、陽性窒素バランスの達成、PEの予防および治療、ならびに解毒および代謝療法が含まれる。

薬

薬物治療は、肝臓損傷の標的薬物、大腸で形成されるアンモニアの吸収を減少させる薬物、および肝臓中のアンモニアの形成を改善する薬物の使用を含む。

大腸内で生成するアンモニアやその他の毒素の生成、吸収を減少させる製剤。

ラクツロース10-30mlを1日3回、ラクチトール0.3-0.5g / kgを1日1回。用量は1日2〜3回、柔らかい便を達成する場合は、個別に選択され、最適です。

抗生物質（リファキシミン、シプロフロキサシン、メトロニダゾール）。抗生物質の有効性はラクツロースのそれと同様である。さらに、抗生物質は速やかにPEの症状を止め、ラクツロースよりも耐容性が優れています。抗生物質治療の重大な欠点は、その使用期間が限られていること（5-7日）である。

小さなこれらの肝臓病変でアクションを標的薬のアーセナルademetionine、ウルソデオキシコール酸（UDCA）、不可欠なリン脂質flumetsinol、metadoksinが含まれます。

アデメチオニンは、腸溶性コーティング中に注射用の凍結乾燥物および錠剤のバイアル中で産生される。薬物は、10〜14日間静脈内または筋肉内に5〜10ml（400〜800mg）、次いで1日2回400〜800mg（1〜2錠）非経口投与される。治療期間は30日間です。必要に応じて、コースを延長または繰り返すことができます。危険にさらされている患者は、化学療法を通してアドメトニンを絶えず受け取るべきである。アドレネチンの投与に対する禁忌は確立されていない。

使用の兆候：

• 黄疸および高発汗症の出現（トランスアミナーゼの増加が5倍以上）、胆汁うっ滞、胆汁うっ滞、
• 最初にB型およびC型肝炎ウイルスに感染した患者、
• 以前の多剤化学療法の経過において肝臓障害の病歴を有する患者における肝毒性の予防、
• 既に開発された肝障害の症状の軽減、
• 計画された高用量の多剤療法、
• 骨髄移植。

UDCA - 肝細胞および腸で形成される三次胆汁酸は、親水性で無毒性である。薬物を処方する場合、以下のメカニズムが、胆汁分泌、免疫調節、胆汁分泌、抗線維化作用、ならびに肝細胞および胆管に向けられた細胞保護効果とみなされる。1日あたり10-15mg / kgを胆汁うっ滞の解決に割り当てる。コレラグ剤は胆汁分泌の維持を助け、胆汁の凝縮を防ぐ。完全なアキオリアの終了後にのみ、薬物の推奨使用、そうでなければ胆汁分泌の刺激は、胆道高血圧を引き起こし、胆汁うっ滞の進行を促進することができます。

胆汁分泌促進（食事の後に使用）胆汁zhelchesoderzhaschie薬、野菜の花イモーテル、コーンシルク、胆汁分泌促進費のflakumin、tanatseholは、ヒップエキス、油溶性ビタミンレチノール+ビタミンE、ビタミンE、レチノール上昇しました。

リン脂質、またはホスホグリセリドは、高度に特殊化された脂質のクラスとして分類され、グリセロリン酸のエステルである。それらの主な機能は、細胞膜における二重脂質層の形成である。推奨受信モードリン脂質は、少なくとも2-3ヶ月間、2 +マルチビタミンカプセル2-4回日、リン脂質である - 4~6週間5mlを2-4アンプル（1つのアンプルは必須リン脂質250mgのを含む）の3投与カプセル1日1回、4-6週間（食事前）。このグループの薬剤を処方する場合、臨床的に有意な効果を達成することが可能である：

• 血漿中の指標肝酵素のレベルの低下、
• 脂質過酸化の弱化、
• 膜損傷の程度の低減、
• 肝細胞再生の促進、
• 肝臓で起こる代謝過程を改善する。

フルメシノールは、フェノバルビタール型誘導物質の群に分類される。投与された場合に、総コンテンツ鍵酵素シトクロムP450モノオキシゲナーゼ系の有意な増加を指摘し、そしてグルタチオントランスフェラーゼバイト肝臓ミクロソーム酵素の活性を増加させます。フルメシノール投与は、B型およびC型肝炎ウイルスに最初に感染した患者、および以前の治療に対する有意な肝臓反応の病歴を有する患者に適応される。フルメシノールの推奨レジメンは、1週間に1回10mg / kg体重（但し800mg以下）である。既に開発された肝障害1-2服薬の兆候を軽減するために、肝毒性の発現を予防するために、化学療法の経過を通じて薬剤を絶え間なく摂取することが必要である。

メタドキシンは、カルボン酸のピリドキシンおよびピロリドンのイオン対である。薬物は、最初に10〜14日間静脈内または筋肉内に5〜10ml（300〜600mg）、次に1日2回500〜1000mg（1〜2錠）処方される。静脈内投与では、必要な用量の薬物を等張性塩化ナトリウム溶液500mlまたは5％グルコース溶液で希釈し、1.5時間注入する。コース期間は30日間である。必要に応じて、コースを延長または繰り返すことができます。メタドキシンの使用は、患者の主観的状態を改善し、うつ病の兆候を軽減することができる。メタドキシンの目的は次のとおりです：

• アルコール性肝障害の既往がある患者、
• 以前の多剤化学療法のコースで有毒な肝臓反応に関する情報を有する睡眠時無呼吸症候群の患者、
• 計画されている高用量の多剤併用療法では、
• 骨髄移植時。

肝臓中のアンモニアの生成を改善する薬剤 - アスパラギン酸オルニチンは、肝臓代謝の障害およびPEの病因に影響を及ぼす。顆粒を200mlの液体に溶解し、食事の後に採取し、輸液の濃縮物を500mlの輸液に溶解する。寛解期の慢性肝不全患者は、1日当たり9〜18 gの経口摂取が推奨される。

オルニチンの適用スキーム

顆粒	輸液用濃縮液
様々な起源の慢性肝炎（ウイルス性、アルコール性毒性を含む）、脂肪変性	種々の起源の慢性肝炎（ウイルス性、アルコール性毒性）、脂肪変性
重度の症状では、1日に3回2粒の顆粒	表現された神経学的症状（高投薬量）から1日4アンプル
中サイズの症状では1日1粒の顆粒1袋につき2〜3回	1日に1-4アンプルの軽度の症状を伴う肝硬変
疾患の重症度に応じて、PEの重度の症候を伴う肝硬変 - 1日あたり1〜2パケットの顆粒で3回	精神障害（前胸部）を伴う重度のPE症状を伴う肝硬変または1日に8アンプルまでの昏睡