肝毒性医薬品リスト

酵素の誘導と阻害の結果

フェノバルビタールを投与されたラットにおける酵素誘導の結果として、四塩化炭素の投与により、より顕著なゾーン 3 壊死が引き起こされました。

アルコール摂取はパラセタモールの毒性を著しく高めます。わずか4～8gの服用でも、重大な肝障害を引き起こす可能性があります。これは、アルコールによるP450-3a（P450-II-E1）の誘導によるものと考えられており、P450-3aは毒性代謝物の形成に重要な役割を果たします。さらに、P450-II-E1はニトロソアミンのα位酸化にも関与しています。理論的には、アルコール依存症患者の癌リスクを高める可能性があります。シメチジンは混合機能P450酸化酵素の活性を阻害し、パラセタモールの肝毒性作用を軽減します。オメプラゾールも同様の作用を有します。ラニチジンの高用量投与もパラセタモールの代謝を低下させますが、低用量投与は肝毒性を増強します。

フェニトインなどのミクロソーム酵素を誘導する薬剤を投与すると、血清中の GGT レベルが上昇します。

テングタケ属のキノコ

Amanita属（A. phalloides、A. vemaなど）の様々なキノコの摂取は、急性肝不全を引き起こす可能性があります。この疾患は3段階に分けられます。

• ステージIはキノコを摂取してから8～12時間後に始まり、吐き気、腹部のけいれん痛、米のスープのような軟便が特徴です。この症状は3～4日間続きます。
• ステージ II では、患者の状態が明らかに改善するのが特徴です。
• ステージIIIでは、肝臓、腎臓、および中枢神経系のジストロフィーが進行し、広範囲の細胞破壊が見られます。肝臓では、顕著な炎症反応は認められないものの、ゾーン3の顕著な壊死が認められます。致死的な症例では脂肪肝が認められます。重度の肝障害を呈するにもかかわらず、回復は可能です。

キノコ毒ファロイジンはアクチンの重合を阻害し、胆汁うっ滞を引き起こします。アマニチンはRNAを阻害することでタンパク質合成を阻害します。

治療は、血液透析を含むあらゆる手段を用いて重要な臓器の機能を維持することから始まります。肝移植が成功したという報告もあります。

サリチル酸塩

急性リウマチ熱、若年性関節リウマチ、成人型関節リウマチ、全身性エリテマトーデスの治療にサリチル酸塩を投与されている患者では、急性肝障害、さらには慢性活動性肝炎を発症する可能性があります。血清中のサリチル酸塩濃度が低い場合（25mg%未満）でも、肝障害は発生します。

コカイン

急性コカイン中毒および横紋筋融解症では、患者の 59% に肝障害の生化学的兆候が現れます。

肝臓の組織学的検査では、ゾーン 1、2 の壊死、またはゾーン 1 の小滴肥満との組み合わせが明らかになります。

肝毒性代謝物はノルコカインニトロキシドであり、これはシトクロムP450の関与によるコカインのNメチル化によって生成されます。反応性の高い代謝物は、脂質過酸化、フリーラジカルの生成、肝タンパク質への共有結合によって肝臓に損傷を与えます。コカインの肝毒性は、フェノバルビタールなどの酵素誘導剤の使用によって増強されます。

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高体温

熱中症は肝細胞の損傷を伴い、10%の症例では重篤となり、死に至ることもあります。組織学的検査では、顕著な微細脂肪滴浸潤、血液停滞、胆汁うっ滞（時に胆管性）、ヘモジデリン沈着、類洞への原始細胞浸潤が認められます。致死的な症例では、門脈系細静脈の拡張が顕著です。生化学検査では、ビリルビン、トランスアミナーゼ活性の上昇、血清中のプロトロンビンおよびアルブミン濃度の低下が認められる場合があります。損傷は、低酸素症および体温上昇の直接的な影響によって発生します。一部の変化は、エンドトキセミアに関連する可能性があります。肥満は肝障害のリスクを高めます。

運動中の熱中症は、虚脱、けいれん、高血圧、高熱を特徴とします。横紋筋融解症や小脳神経細胞の損傷を伴うこともあります。治療には低体温療法と水分補給が含まれます。肝移植が必要になる場合もあります。

3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン（エクスタシー）は、ウイルス性肝炎に類似した肝細胞壊死を伴う悪性高熱症候群を引き起こす可能性があります。肝移植が必要になる場合もあります。

低体温症

実験動物では低体温下で肝臓に顕著な変化が観察されますが、ヒトではその変化は軽微です。低温への曝露による重篤な肝障害の可能性は低いと考えられます。

バーンズ

火傷後36～48時間以内に、肝臓に四塩化炭素中毒に似た変化が現れます。これに伴って、肝機能の生化学的指標にも軽微な変化が見られます。

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肝細胞壊死帯1

形態学的変化はゾーン 3 の損傷の場合と似ていますが、主にゾーン 1 (門脈周囲) に限定されます。

硫酸第一鉄

硫酸鉄を大量に誤って摂取すると、核凝縮、核崩、炎症の欠如または軽度の炎症を伴うゾーン 1 肝細胞の凝固壊死を引き起こします。

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リン

赤リンは比較的毒性が低いですが、黄リンは非常に有毒で、60mgでも致命的となる可能性があります。ネズミ駆除や爆竹の製造に使用される黄リン粉末は、誤って摂取されたり、自殺目的で使用されたりすることがあります。

中毒は急性胃炎を引き起こします。洗浄水にはリンが検出されます。患者の呼気はニンニク特有の臭いを放ち、便はしばしばリン光を発します。黄疸は3～4日目に現れます。中毒は劇的に進行し、24時間以内、あるいは多くの場合4日以内に昏睡から死に至ることがあります。

肝生検では、大中規模の脂肪浸潤を伴うゾーン1壊死が認められました。炎症は軽微です。

約半数の症例は肝機能が完全に回復し、治癒します。特別な治療法はありません。

ミトコンドリア細胞症

一部の薬剤の毒性作用は主にミトコンドリアに作用し、特に呼吸鎖酵素の活性を抑制します。臨床的には、嘔吐や患者の無気力といった症状が現れます。乳酸アシドーシス、低血糖、代謝性アシドーシスが発現します。ミトコンドリアにおける脂肪酸のβ酸化は、微細脂肪滴の浸潤を伴います。電子顕微鏡検査では、ミトコンドリアの損傷が明らかになります。毒性による損傷は多くの臓器系に影響を及ぼします。

バルプロ酸ナトリウム

バルプロ酸ナトリウムを服用している患者の約11%に、無症候性のトランスアミナーゼ活性の上昇が見られますが、投与量を減らすか中止すると低下します。しかし、より重篤な肝反応が発現し、死亡に至ることもあります。主に2.5ヶ月から34歳までの子供と若者が罹患しますが、69%の症例では患者の年齢は10歳未満です。男性の方が罹患率が高いです。最初の症状は、薬の服用開始後1～2ヶ月以内に現れ、6～12ヶ月の治療後には現れません。最初の症状には、嘔吐と意識障害があり、低血糖と血液凝固障害を伴います。さらに、液滴肥満症候群の特徴的な他の兆候も確認されています。

生検では、主にゾーン1に小滴性肥満が認められます。ゾーン3では、様々な重症度の肝細胞壊死が認められます。電子顕微鏡検査では、ミトコンドリアの損傷が認められます。

ミトコンドリア機能障害、特に脂肪酸β酸化障害は、バルプロ酸ナトリウム自体またはその代謝物、特に2-プロピルペンタン酸によって引き起こされます。多剤併用は、おそらく酵素誘導を介して、幼児における致死的な毒性肝障害のリスクを高めます。血中アンモニア値の上昇は、ミトコンドリアにおける尿素サイクル酵素の抑制を示しています。バルプロ酸ナトリウムは健常者においても尿素合成を抑制し、高アンモニア血症を引き起こします。この薬剤に対する重篤な反応は、尿素サイクル酵素の先天性欠損に起因する可能性がありますが、これは証明されていません。しかしながら、先天性カルバモイルトランスフェラーゼ欠損症の患者がバルプロ酸ナトリウム服用後に死亡したという報告があります。

テトラサイクリン

テトラサイクリン系薬剤は、肝細胞からリン脂質を除去する輸送タンパク質の生成を抑制し、脂肪肝の発症につながります。

腎盂腎炎の治療に高用量のテトラサイクリンを静脈内投与した後に、妊婦が肝腎不全で死亡した事例があります。また、妊娠性急性脂肪肝はテトラサイクリンの使用と関連があるとされています。肝障害はおそらく高用量のテトラサイクリンを静脈内投与した場合にのみ発生すると考えられますが、妊婦ではこれらの薬剤の使用は避けるべきです。

抗ウイルス活性を持つヌクレオシド類似体

慢性B型肝炎患者を対象としたFIAU（元々はエイズ治療薬として提案されたフッ素化ピリジンヌクレオシド誘導体）の臨床試験は、期待外れの結果に終わった。8～12週間後、被験者は肝不全、乳酸アシドーシス、低血糖、凝固障害、神経障害、腎不全を発症した。これらの患者のうち3名が多臓器不全で死亡し、4名が肝移植を必要とし、そのうち2名が死亡した。肝生検では、微小血管性肥満とミトコンドリア損傷が明らかになった。損傷のメカニズムは、FIAUがチミジンの代わりにミトコンドリアゲノムに組み込まれることによるものと考えられる。

ジダノシンで治療されたエイズ患者において、重度の乳酸アシドーシスを伴う劇症肝炎が報告されています。ジドブジンおよびザルシタビンの副作用の一部は、ミトコンドリアDNA合成の抑制に関連していると考えられます。現在B型肝炎患者を対象に臨床試験が行われているヌクレオシド類似体であるラミブジンは、顕著な毒性作用を示さず、健常細胞におけるミトコンドリアDNA複製を抑制しません。

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脂肪肝炎

非アルコール性脂肪肝炎と呼ばれるこの反応は、組織学的には急性アルコール性肝炎に類似し、電子顕微鏡検査ではリソソームリン脂質症の特徴が明らかになることがあります。真のアルコール性肝炎とは異なり、硝子状のマロリー小体はゾーン3に認められます。

ペルヘキシリンマレイン酸塩

現在では使用されていない鎮痛剤であるマレイン酸ペルヘキシリンは、急性アルコール性肝炎に類似した肝臓の組織学的変化を引き起こします。この病変は、デブリソキンの酸化を担う遺伝子の欠損によって引き起こされます。この欠損により、肝ミクロソームにおけるモノオキシダーゼ反応の欠損が起こります。

アミオダロン

抗不整脈薬アミオダロンは、肺、角膜、甲状腺、末梢神経、肝臓に毒性損傷を引き起こす可能性があります。生化学的肝機能障害は患者の15～50%に認められます。

中毒性肝障害は通常、治療開始から1年以上経過してから発症しますが、1ヶ月以内に観察されることもあります。臨床症状の範囲は広く、無症候性のトランスアミナーゼ活性の上昇から、致死的な転帰を伴う劇症肝炎まで多岐にわたります。肝毒性作用は通常、トランスアミナーゼ活性の上昇として現れ、まれに黄疸として現れることもあります。無症候性の場合、肝障害は通常の生化学血液検査でのみ検出され、肝臓が必ずしも腫大するとは限りません。重度の胆汁うっ滞を発症する可能性があります。アミオダロンは、致死的な転帰を伴う肝硬変を引き起こす可能性があります。その毒性作用は小児にも現れることがあります。

アミオダロンは分布容積が大きく、T _{1/2 が}長いため、投与中止後も血中濃度の上昇が数ヶ月間持続する可能性があります。アミオダロンとその主代謝物であるN-デスエチルアミオダロンは、投与中止後数ヶ月間、肝組織中に検出されることがあります。副作用の発現率と重症度は、血清中の薬物濃度に依存します。アミオダロンの1日投与量は200～600mgに維持してください。

アミオダロンはヨウ素化されているため、CTスキャンでは組織密度が増加します。しかし、これは肝障害の程度とは一致しません。

組織学的変化は、線維化を伴う急性アルコール性肝炎に類似し、時に小胆管の顕著な増殖を伴う。重度の肝硬変を発症することもある。電子顕微鏡検査では、リン脂質を含有しミエリン様構造物を含むリソソームの層状小体が確認される。これらはアミオダロン投与中に常に検出され、薬物との接触のみを示し、中毒ではない。同様の封入体は、アミオダロンおよびジエチルアミオダロンに曝露されたラット肝細胞培養において出現した。明らかにヨウ素を含むリソソーム小体を伴うゾーン3顆粒状マクロファージの肥大は、アミオダロンの肝毒性作用の早期マーカーとなる可能性がある。アミオダロン自体またはその主要代謝物が、リン脂質の分解を促進するリソソームホスホリパーゼを抑制する可能性がある。

同様のリン脂質症は、経腸栄養やトリメトプリム/スルファメトキサゾール（セプトリン、バクトリム）による治療でも発症する可能性があります。

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合成エストロゲン

高用量の合成エストロゲンで前立腺がんを治療すると、アルコール性肝炎に似た症状が現れることがあります。

カルシウム拮抗薬

ニフェジピンおよびジルチアゼムによる治療は脂肪肝炎の発症につながる可能性がありますが、この問題に関するデータは不十分です。

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アモジアキン

アモジアキンは抗マラリア薬であり、治療開始後4～15週間で様々な重症度の肝反応を引き起こす可能性があります。肝障害の程度は投与量と治療期間によって異なります。アモジアキンは現在、マラリア予防には使用されていません。哺乳類細胞培養において、この薬剤はタンパク質合成を阻害します。

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シアナミド

シアナミドは、アルコールへの嫌悪感を誘発するアルデヒド脱水素酵素阻害薬です。この薬剤を投与された患者において、肝障害の症状が認められない状態での生検では、第3ゾーンにHBs抗原含有細胞に類似したすりガラス様肝細胞が認められました。しかし、これらの肝細胞はオルセイン染色では染色されず、PAS陽性でした。これらの肝細胞は、薬剤投与中止後には検出されませんでした。

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線維症

薬物性肝障害のほとんどで線維化がみられますが、主な病態となるのはごく少数です。線維性組織はディッセ腔に沈着し、類洞血流を阻害することで、非肝硬変性門脈圧亢進症および肝細胞機能不全を引き起こします。この障害は毒性のある薬物代謝物によって引き起こされ、通常はゾーン3に局在します。例外として、ゾーン1に影響を及ぼすメトトレキサートが挙げられます。

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メトトレキサート

メトトレキサート治療中の肝障害は、ミクロソーム内で毒性代謝産物が形成されることで起こり、これが線維化を引き起こし、最終的には肝硬変につながります。原発性肝がんが発生することもあります。肝毒性は、乾癬、関節リウマチ、白血病などの長期治療中によく起こります。関節リウマチでは、乾癬よりも毒性肝障害のリスクが低いです。肝障害が臨床的に明らかになることはまれです。肝生検では通常、時間の経過とともに可逆的な変化が明らかになりますが、関節リウマチ患者 45 人中 3 人に重度の肝障害が認められました。線維化の程度は、臨床的に重要でない最小限のものから、肝硬変などの重大なものまで様々で、その時点で薬剤の使用を中止する必要があります。

線維化の重症度は、投与量と治療期間によって決まります。週3回、12時間以上の間隔をあけて5mg（週15mg）を投与することが安全と考えられています。治療前の肝生検は、多量のアルコールを摂取する、または肝疾患の既往歴がある高リスク患者にのみ実施する必要があります。トランスアミナーゼ活性は肝疾患の指標としては不十分ですが、毎月測定する必要があります。トランスアミナーゼ活性の上昇は肝生検の適応となります。メトトレキサートを2年間服用している、または累積投与量が1.5gを超える患者もすべて肝生検を実施します。

超音波検査（US）では線維化を検出し、メトトレキサート投与中止の適応を判断することができます。メトトレキサートによる重度の肝障害を呈した患者において、肝移植が行われたという報告があります。

その他の細胞増殖抑制薬

その他の細胞増殖抑制薬の肝毒性の程度は様々です。肝臓はこれらの薬剤による損傷に対して驚くほど耐性があります。これは、肝臓の増殖活性が低く、解毒能力が高いためと考えられます。

高用量の細胞増殖抑制薬はトランスアミナーゼ値の上昇を引き起こします。メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミドは、肝細胞3領域の壊死、線維化、および肝硬変を引き起こします。白血病を細胞増殖抑制薬で治療した後、門脈域の一部に中等度の硬化が認められ、特発性門脈圧亢進症の所見が現れました。

静脈閉塞症は、シクロホスファミド、ブスルファン、またはX線照射による治療と関連している可能性があります。シタラビンを服用している場合、胆汁うっ滞の発生が認められ、その重症度は薬剤の投与量に依存します。アザチオプリンによる治療では、肝毛細管胆汁うっ滞の発生が合併することがあります。性ステロイドホルモンまたは同化ステロイドホルモンによる治療では、類洞拡張、紫斑病、肝腫瘍の発生が観察されます。併用すると、薬物の毒性効果が増強される可能性があり、例えば、6-メルカプトプリンの効果はドキソルビシンによって増強されます。

細胞増殖抑制薬の長期使用（腎臓移植後の患者または急性リンパ性白血病の小児）は、慢性肝炎、線維症、門脈圧亢進症を引き起こします。

砒素

三価有機ヒ素化合物は特に毒性が強い。乾癬の長期治療において、1%三酸化ヒ素（ファウラー液）を用いた際に、肝硬変を伴わない門脈圧亢進症が報告されている。急性ヒ素中毒（おそらく殺人的）は、類洞周囲線維化および静脈閉塞症を引き起こす。

インドでは、飲料水に含まれるヒ素や民間療法が「特発性」門脈圧亢進症の原因となる可能性があります。肝臓では門脈路の線維化と門脈枝の硬化が認められます。血管肉腫の発生も報告されています。

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塩化ビニル

塩化ビニルとの長期にわたる産業接触は、肝毒性反応を引き起こします。まず、ゾーン1の門脈細静脈の硬化が起こり、臨床的には脾腫および門脈圧亢進症として現れます。その後、肝血管肉腫および紫斑病が発生することがあります。塩化ビニルとの接触による初期の組織学的徴候には、肝細胞の局所的過形成、および肝細胞と類洞細胞の局所的混合性過形成が見られます。これらの変化に続いて、門脈被膜下線維症および類洞周囲線維症が発症します。

ビタミンA

ビタミンAは、皮膚科、がん予防、性腺機能低下症、摂食障害の患者など、様々な分野で利用が広がっています。1日25,000IUを6年間、または1日50,000IUを2年間摂取すると、中毒症状が現れます。アルコールの乱用は中毒症状の重症度を高めます。

中毒症状としては、吐き気、嘔吐、肝腫大、生化学検査値の変動、門脈圧亢進症などがみられます。滲出液または漏出液の蓄積により腹水が生じることがあります。組織学的には、紫外線で蛍光を発する空胞を含む脂肪貯蔵細胞（伊東細胞）の増殖が認められます。線維化や肝硬変が生じることもあります。

ビタミン A の蓄積はゆっくりと代謝されるため、治療を中止した後も数か月間は肝臓で検出されることがあります。

レチノイド

レチノイドはビタミンA誘導体で、皮膚科で広く使用されています。レチノールと構造が類似したエトレチナートは、重度の肝障害を引き起こす可能性があります。また、その代謝物であるアシトレチンとイソトレチノインも肝毒性作用を有します。

血管損傷

避妊薬の使用やアナボリックステロイド療法は、ゾーン1類洞の局所的拡張を伴うことがあります。肝腫大と腹痛が起こり、血清酵素活性が上昇します。肝動脈造影では、肝動脈の拡張した細くなった枝と、肝実質の不均一な造影像が認められます。

ホルモン療法を中止すると、これらの変化は元に戻ります。

腎移植後にアザチオプリンを服用した場合にも同様の症状が観察されます。1～3年後には、肝線維症や肝硬変を発症する可能性があります。

紫斑病

この合併症により、血液で満たされた大きな空洞が形成され、その内側はしばしば洞様細胞で覆われます。空洞は不均一に分布し、直径は1mmから数cmです。空洞の形成は、電子顕微鏡で観察される洞内皮バリアを赤血球が通過することで起こり、その後、洞周囲線維化が進行すると考えられます。

ペリオシスは、経口避妊薬、乳がんのタモキシフェン治療、男性におけるアンドロゲンおよびアナボリックステロイドの使用によって観察されます。腎移植後にペリオシスが報告された例もあります。ダナゾール治療によっても発症する可能性があります。

静脈閉塞症

ゾーン3の小肝静脈は毒性による損傷に特に敏感で、内皮下浮腫を呈し、後にコラーゲン化が起こります。この疾患は、ジャマイカで初めて報告されました。これは、いくつかの種類の薬用茶に含まれるグラウンドセルの葉に含まれるピロリジジンアルカロイドによる、最小肝静脈への毒性損傷でした。その後、インド、イスラエル、エジプト、さらにはアリゾナでも確認されました。この疾患の発生は、ヘリオトロープに汚染された小麦の摂取に関連しています。

急性期には、肝臓の腫大と疼痛、腹水、軽度の黄疸として症状が現れます。その後、完全に回復するか、死亡するか、あるいは肝腫大と再発性腹水を伴う亜急性期に移行する可能性があります。慢性期には、特徴的な症状を示さない肝硬変へと進行します。この病気は肝生検によって診断されます。

アザチオプリンは内皮炎を引き起こします。腎移植または肝移植後のアザチオプリンの長期使用は、類洞拡張、紫斑病、VOD（血管内皮障害）、および肝結節性再生性過形成と関連しています。

細胞増殖抑制薬、特にシクロホスファミド、アザチオプリン、ブスルファン、エトポシドによる治療、および12Gyを超える放射線照射は、VODの発生を伴います。骨髄移植後の高線量細胞増殖抑制療法でもVODが発生する可能性があります。形態学的には、肝細胞、類洞、そして特に肝小静脈を覆うゾーン3への広範な損傷が特徴です。臨床的には、VODは黄疸、肝臓の腫大と疼痛、体重増加（腹水）として現れます。患者の25%は重症化し、100日以内に死亡に至ります。

肝臓への放射線照射。肝臓はX線療法に非常に敏感です。肝臓への放射線の総線量が35Gy（週10Gy）以上になると、放射線肝炎が発生します。VOD（肝障害）の兆候は、治療終了から1～3ヶ月後に現れます。一時的な場合もありますが、重症例では肝不全により死に至ることがあります。組織学的検査では、ゾーン3の出血、肝細静脈の線維化および閉塞が認められます。

経口避妊薬の使用後、および腎臓移植後のアザチオプリン治療中に肝静脈閉塞（バッド・キアリ症候群）が発生したと報告されています。