血球貪食性リンパ組織球症は、通常のマクロファージから発生する疾患群であり、急速で致死的な経過を特徴とします。主な臨床症状は、発熱、巨大脾腫、二血球減少症または汎血球減少症、低フィブリノーゲン血症、高トリグリセリド血症、中枢神経系障害の症状です。リンパ組織球症には、常染色体劣性遺伝による原発性(家族性および散発性)と、様々な感染症、免疫不全、自己免疫疾患、その他の疾患に関連する続発性の2つのグループがあります。組織球学会は、原発性血球貪食性リンパ組織球症をマクロファージ細胞由来の組織球症群に分類しています。
疫学
原発性(家族性および散発性)血球貪食性リンパ組織球症は、様々な民族集団で発生し、世界中に分布しています。J. Henterによると、原発性血球貪食性リンパ組織球症の発生率は、15歳未満の乳幼児100万人あたり約1.2人、または新生児5万人あたり1人です。これらの数値は、新生児におけるフェニルケトン尿症やガラクトース血症の有病率に匹敵します。
原発性血球貪食性リンパ組織球症を患う男女の比率はほぼ同数です。56~80%の小児は生後1年以内に発症し、中には出生時に診断される小児もいます。約20%の小児では、生後3年以降に最初の臨床症状が現れます。6歳、8歳、12歳、25歳といった遅い年齢での発症に関するデータもあります。罹患した兄弟姉妹の年齢が非常に一致することに注意することが重要です。症例の約半数には、罹患した兄弟姉妹や近親婚といった家族歴が見られます。
原因 血球貪食性リンパ組織球症。
リンパ組織球症の症状群は、1952年にJWFarquharとAEClaireauxによって初めて記述されました。著者らは、2人の新生児の兄弟姉妹において急速に進行する致死的な疾患が報告されました。感染のない両患者の臨床像は、発熱、嘔吐、下痢、興奮性の亢進、顕著な脾腫が顕著で、臨床検査値の変化は正色素性貧血、顆粒球減少症、血小板減少症でした。いずれの症例も致命的でした。剖検では、リンパ節、肝臓、腎臓(骨髄は検査せず)に顕著な組織球増殖が認められ、主に赤血球、リンパ球、顆粒球の貪食が活発に見られました。その後、この家族の4人目の子供にも同様の疾患が診断されました。著者らは、この症候群を「家族性血球貪食性細網症」と呼ばれる組織球症のグループに分類し、レタラー・シヴェ病とのいくつかの点、すなわち家族性、骨欠損の欠如、そして罹患組織における血球貪食の存在を強調しました。小児におけるリンパ組織球症の臨床的および診断的症状の研究における次の段階は、1983年に発表されたG.ヤンカによるレビュー(本疾患123例)と、1996年に設立された小児における血球貪食性リンパ組織球症の国際登録簿(当初122例の小児が登録)でした。大規模な患者集団における本疾患の詳細な研究により、本症候群の診断基準を策定し、治療プロトコルを提案することが可能になりました。現在までに、血球貪食性リンパ組織球症の遺伝学的性質は部分的に解明されていますが、病因の一部の側面は今日でも十分に研究されていません。
病因
原発性血球貪食性リンパ組織球症の遺伝性は、初期の研究で既に想定されていました。血球貪食性リンパ組織球症の家族では近親婚が頻繁に見られ、健康な両親を持つ一世代に複数の症例が見られることから、常染色体劣性遺伝であることが示唆されていましたが、近代的な遺伝子解析法の発達によって初めて、家族性血球貪食性リンパ組織球症(FHLH)の起源を部分的に解明することが可能になりました。
遺伝子欠陥の局在を特定する最初の試みは、1990年代初頭に、Tリンパ球およびマクロファージの活性化制御に関与する遺伝子に関連する多型マーカーの連鎖解析に基づいて行われました。これらの研究データにより、CTLA-4、インターロイキン(IL)-10、CD80/86といった遺伝子を候補リストから除外することが可能になりました。1999年には、家族性血球貪食性リンパ組織球症の20を超える家系における数百の多型マーカーの連鎖解析により、9q21.3-22と10qHl-22という2つの重要な遺伝子座が特定されました。9q21.3-22座は4つのパキスタン家系にマッピングされましたが、他の民族の患者ではこの座位の関与は検出されず、「創始者効果」の可能性が示唆されました。現在まで、この領域に位置する候補遺伝子は特定されていません。
症状 血球貪食性リンパ組織球症。
リンパ組織球症の初期症状は数多く、非特異的です。消化管病変またはウイルス感染の症状を伴う発熱、進行性肝脾腫、リンパ節腫脹、非特異的な発疹、黄疸、浮腫、中枢神経系損傷の症状、まれに出血性症候群などが挙げられます。
したがって、以下の症状は事実上必須です。一部の患者では自然消退するが、抗菌療法に反応しない、持続する熱性発熱、脾臓の急速な増大、しばしば肝腫大を伴う。その他の症状は、平均して患者の3分の1に認められる程度と、はるかに頻度が低い。具体的には、一過性の斑状丘疹状発疹、集塊を伴わず、リンパ節同士および周囲組織への癒着のない、中等度の広範囲のリンパ管症、興奮性亢進、嘔吐、痙攣、頭蓋内圧亢進の兆候、精神運動発達の遅れといった神経症状が挙げられる。
診断 血球貪食性リンパ組織球症。
リンパ組織球症の最も重要な臨床検査値は、末梢血像の変化、いくつかの生化学的パラメータ、およびリンパ球性単球性の脳脊髄液中等度の細胞増多です。貧血と血小板減少症が最も多く認められます。貧血は通常、赤血球の髄内破壊とTNF阻害作用によって引き起こされる、不十分な網状赤血球増多を伴う正球性貧血です。血小板減少症は診断上より重要な要素であり、症候群の活動性や治療の効果を評価することができます。白血球数は変動しますが、好中球数が1μlあたり1,000個未満の白血球減少症が最も多く認められます。また、白血球式検査では、過好塩基性の細胞質を持つ異型リンパ球がしばしば検出されます。
末梢血血球減少症は、通常、骨髄の低形成や異形成とは関連がありません。むしろ、骨髄は疾患後期を除き、細胞成分が豊富です。G. Janka氏によると、65人の患者のうち3分の2は、骨髄に変化が見られないか、成熟の阻害や低形成を伴わない特定の変化は見られませんでした。血球貪食現象はすべての患者で検出されるわけではなく、骨髄や他の罹患臓器を繰り返し検査することでのみ、血球貪食細胞を検出できる場合がよくあります。
どのようなテストが必要ですか?
処理 血球貪食性リンパ組織球症。
この疾患はほとんどの場合致死的です。血球貪食性リンパ組織球症に関する初期のレビューの一つでは、発症からの平均生存期間は約6~8週間と報告されています。近代的な化学療法や免疫抑制療法、そして骨髄移植/造血幹細胞移植(BMT/HSCT)が導入される以前は、平均生存期間は2~3ヶ月でした。
1983 年の文献レビューで発表された G. Janka のデータによれば、101 人の患者のうち 40 人が発症後 1 か月以内に死亡し、さらに 20 人が発症後 2 か月以内に死亡し、6 か月以上生存したのはわずか 12% の患者で、生き残ったのはわずか 3 人の子供でした。
血球貪食性リンパ組織球症における最初の真の治療成功は、2人の小児患者におけるエピポドフィロトキシンVP16-213(VP-16)の使用であり、これにより完全寛解(1980年)が達成されました。しかしその後、両患者とも再発し、中枢神経系障害を呈し、診断から6ヶ月と2年後に死亡に至りました。これは、VP-16が血液脳関門を通過しないという事実に基づいています。A. Fischerらは1985年、4人の小児患者に対し、VP-16、ステロイドと髄腔内メトトレキサートの併用、または頭蓋照射による併用治療を実施しました。論文発表時点で4人全員が寛解状態にあり、13~27ヶ月の追跡調査が行われました。
Использованная литература