リンパ組織球症の治療

この疾患はほとんどの場合致死的です。血球貪食性リンパ組織球症に関する初期のレビューの一つでは、発症からの平均生存期間は約6～8週間と報告されています。近代的な化学療法や免疫抑制療法、そして骨髄移植/造血幹細胞移植（BMT/HSCT）が導入される以前は、平均生存期間は2～3ヶ月でした。

1983 年の文献レビューで発表された G. Janka のデータによれば、101 人の患者のうち 40 人が発症後 1 か月以内に死亡し、さらに 20 人が発症後 2 か月以内に死亡し、6 か月以上生存したのはわずか 12% の患者で、生き残ったのはわずか 3 人の子供でした。

血球貪食性リンパ組織球症における最初の真の治療成功は、2人の小児患者におけるエピポドフィロトキシンVP16-213（VP-16）の使用であり、これにより完全寛解（1980年）が達成されました。しかしその後、両患者とも再発し、中枢神経系障害を呈し、診断から6ヶ月と2年後に死亡に至りました。これはVP-16が血液脳関門を通過しないという事実に基づいています。A. Fischerらは1985年、4人の小児患者に対し、VP-16、ステロイドと髄腔内メトトレキサートの併用、または頭蓋照射による併用治療を実施しました。論文発表時点で4人全員が寛解状態にあり、13～27ヶ月の追跡調査が行われました。

二次腫瘍発生の可能性を考慮したエピポドフィロトキシン誘導体の高用量使用については議論の余地があるが、現在までに、静脈内投与で合計6.9 g / m²、経口投与で13.6 g / m²のエトポシドと、テニポシド3.4 g / m²を投与された原発性血球貪食性リンパ組織球症の小児における骨髄異形成症候群（MDS）の発症に関する文献報告は1件のみである。さらに、将来二次腫瘍を発症する可能性よりも^、血球貪食性リンパ組織球症による死亡リスクの方がはるかに高いため、エトポシドは依然としてリンパ組織球症治療の基本薬である。

1993年、J.L.ステファンは、原発性リンパ組織球症患者における免疫抑制薬アンジオテンシン欠損グロブリン（ATG）とシクロスポリンAの使用が奏効したことを報告しました。ATGとシクロスポリンAを投与された6名の小児患者のうち5名で寛解が達成されましたが、1名の患者は重度の進行性中枢神経系障害により死亡しました。治療プロトコルのさらなる改善は、シクロスポリンAとATG（後者を含む）などの免疫抑制薬を、ブスルファンおよびシクロホスファミドとともに移植前処置レジメンの構成要素の一つとして組み込むことと関連していました。

併用免疫抑制療法を用いることで臨床的寛解を達成する確率は高いものの、個々の臨床的または生物学的徴候（肝腫大または脾腫、貧血、高トリグリセリド血症、NK細胞活性の低下、血中活性化リンパ球濃度の上昇など）は常に残存するため、血球貪食性リンパ組織球症の完全寛解ではなく、部分的な寛解としか言えないことに留意する必要があります。唯一の根治的治療法は、同種ドナーからの骨髄移植です。

現在、原発性血球貪食性リンパ組織球症の寛解導入には、エトポシド、デキサメタゾン、シクロスポリンA、髄腔内メトトレキサートを含むHLH-94プロトコルと、1997年にパリのネッカー病院のN. Oabado氏によって提案されたプロトコル（ESID/EBMTワーキングパーティ推奨プロトコル）の2つの治療法が提案されています。このプロトコルは、メチルプレドニゾロン、シクロスポリンA、ATG、髄腔内メトトレキサートおよびデポメドロールを含みます。どちらのプロトコルも、適合血縁ドナーまたは代替ドナー（不適合血縁ドナー）または適合非血縁ドナーからの同種骨髄移植/造血幹細胞移植（BMT/HSCT）を必須としています。

HLH 治療プロトコル (Nada Jabado、ネッカー病院 - Enfants Halades)、1997 年

診断以来:

1. メチルプレドニゾロン:

• 1日目→2日目：5mg/kg/日を2回投与（48時間）。
• 3日目→4日目：3mg/kg/日（48時間）
• 4日目：2mg/kg/日、
• その後、病気が制御された場合（1 か月以内）は、徐々に減量して中止します。

2. ATGウサギ:

• 1日10 mg/kg/日を5日間投与する。
• 1日目に開始し、6～8時間かけて静脈内注入（ATG 25 mgあたり5%ブドウ糖50 ml）します。

3. シクロスポリンA:

• ATG 開始後 48 ～ 72 時間で発症します。
• シクロスポリン血症レベルが 200 ng/ml に達するまで、3 mg/kg/日を連続静脈内注入で投与します。可能であれば経口治療も行います。

4. 脊髄内MTX：

投与量: 年齢:

6mg / 0～1歳

8mg / 1～2歳

10mg / 2～3歳

12mg / 3年

+ デポメドロール20mgまたはデキサを適切な用量で

4. 脊髄内療法レジメン：

• 中枢神経系が関与している場合：
  • 週2回、2週間
  • 1週間に1回
  • 次に、反応に応じて調整します。原則として、HSCT までは週に 1 回です。
• 中枢神経系の障害がない場合：
  • 6週間に1回、造血幹細胞移植まで
  • 近い将来にHSCTが予定されていない場合は、髄腔内療法は中止されます。
  • IT 注入は 8 回まで。

2002年、国際組織球性疾患学会がこのプロトコルの結果をまとめた。解析対象となった113名の患者のうち88名で治療は有効であり、患者は造血幹細胞移植（HSCT）まで生存するか、最終観察時点で寛解状態を維持していた。2006年には、Chardin Mら（ネッケル・アンファン・マラード病院のA. フィッシャー氏が率いるフランスの研究者グループ）が、同センターで行われた血縁ドナーおよび代替ドナーからのHLH患者48名に対するHSCTの結果解析に関する印象的なデータを発表した。全生存率は58.5%（追跡期間中央値5.8年、最大追跡期間20年）だった。著者らによると、疾患の活動期にある患者が半合致ドナーからのHSCTを受けると、HLHは移植拒絶反応の頻度増加と関連しているため、予後は悪くなるという。 12人の患者が、拒絶反応（n = 7）またはHLH再発につながる二次的な移植片喪失（n < 5）のために、それぞれ2回の移植を受けました。ドナーキメリズムが20%（白血球による）を超えたすべての患者で、安定した寛解が達成されました。また、HLH患者の場合（他のほとんどのHSCT適応症とは異なり）、混合キメリズムで寛解を維持し、リンパ球／マクロファージ活性化症候群の再発を予防するのに十分であることは、以前にも繰り返し強調されてきました。HSCT後の晩期障害に関しては、生存患者28人のうち2人（7%）のみが軽度の神経障害を有していました。本研究は、「理想的な」、すなわちHLA適合血縁ドナーの有無に関わらず、HSCTが現在HLH治療の唯一の根治的治療法であるという医師の見解を裏付けています。