リンパ組織球症の病因

原発性血球貪食性リンパ組織球症の遺伝性は、初期の研究で既に想定されていました。血球貪食性リンパ組織球症の家族では近親婚が頻繁に見られ、健康な両親を持つ一世代に複数の症例が見られることから、常染色体劣性遺伝であることが示唆されていましたが、近代的な遺伝子解析法の発達によって初めて、家族性血球貪食性リンパ組織球症（FHLH）の起源を部分的に解明することが可能になりました。

遺伝子欠陥の局在を特定する最初の試みは、1990年代初頭に、Tリンパ球およびマクロファージの活性化制御に関与する遺伝子に関連する多型マーカーの連鎖解析に基づいて行われました。これらの研究データにより、CTLA-4、インターロイキン（IL）-10、CD80/86といった遺伝子を候補リストから除外することが可能になりました。1999年には、家族性血球貪食性リンパ組織球症の20を超える家系における数百の多型マーカーの連鎖解析により、9q21.3-22と10qHl-22という2つの重要な遺伝子座が特定されました。9q21.3-22座は4つのパキスタン家系にマッピングされましたが、他の民族の患者ではこの遺伝子座の関与は検出されず、「創始者効果」の可能性が示唆されました。現在まで、この領域に位置する候補遺伝子は特定されていません。間接的な推定によると、9q21.3-22関連血球貪食性リンパ組織球症の頻度は全患者の10%以下です。遺伝子座10q21-22は、異なる民族の17家族の解析中に特定されました。最初の解析では、この領域に位置する遺伝子のどれもが血球貪食性リンパ組織球症の発症における主導的な役割の明らかな候補とは思われませんでしたが、10q21-22関連家族性血球貪食性リンパ組織球症患者の10q21領域に位置するパーフォリン遺伝子配列の直接解析により、この遺伝子の2番目と3番目のエクソンにナンセンス変異とミスセンス変異が明らかになりました。パーフォリン変異の病原因的役割は、PRF1-HLH患者の細胞傷害性細胞におけるタンパク質発現の欠如と細胞傷害活性の急激な低下によって確認されました。約 20 種類のパーフォリン変異が特定されており、そのほとんどは血球貪食性リンパ組織球症の古典的な表現型に関連していますが、22 歳と 25 歳で PRFl-HLH を発症したという報告があり、この遺伝子欠陥の臨床症状の範囲が広いことを示しています。この変異を分離することの重要性は、同種骨髄移植の潜在的な血縁ドナーから疾患を除外する可能性 (このような悲劇的なケースが報告されています) と、出生前診断の可能性に関連しています。さまざまな推定によると、血球貪食性リンパ組織球症の患者におけるパーフォリン変異の頻度は約 30 % です。2003 年には、パーフォリン 1 (PRF1) 遺伝子の変異に加えて、血球貪食性リンパ組織球症のバリアントである FHL2 が発生します。Feldmann J. et al.パーフォリン陽性FHL患者10名において、Munc13-4（UNC13D）遺伝子の変異が報告されました。17q25遺伝子座にはMunc13タンパク質ファミリーに属するMuncl3-4タンパク質が含まれており、その欠損は細胞溶解性顆粒レベルでの細胞外への放出障害につながることが判明しました。この変異の結果である血球貪食性リンパ組織球症はFHL3と名付けられました。そしてごく最近、これらの変異に加えて、家族性血球貪食性リンパ組織球症の2つの変異型（FHL2およびFHL3）に関連する別の変異型について、ツア・シュタットらは、この疾患のさらに別の変異型であるFHL4の原因となる別の変異型について報告しました。事実、大規模な近縁のクルド人家族におけるホモ接合体の解析中に、血球貪食性リンパ組織球症の5人の子供が特定されました。関与する遺伝子座は6q24であり、「新規FHL遺伝子座」と定義されました。候補遺伝子のスクリーニング中に、研究者らはシンタキシン11遺伝子（STX11）の5bpのホモ接合欠失を特定し、5bpのホモ接合欠失を持つ患者の単核分画細胞ではシンタキシン11タンパク質が欠失していることを示しました。この家族に加えて、他の5つの近縁のトルコ系クルド人家族でも、STX11のホモ接合変異が見つかりました。近年、血球貪食性リンパ組織球症の一部の患者においてМunc13-4遺伝子およびSTX11遺伝子の変異が特定されているという事実に基づき、著者らは、対応するタンパク質が関与するエンドサイトーシスおよびジオサイトーシスの障害が、FHL3およびFHUの病因の鍵であると示唆している。

このように、原発性血球貪食性リンパ組織球症の病態に関与する遺伝子と変異の多様性を考慮すると、本疾患は遺伝的に異質な疾患とみなされるべきであり、様々な遺伝子（いくつかは既に特定されている）の欠陥が、類似した臨床表現型の形成につながる可能性がある。FHL2の臨床症状は、パーフォリン遺伝子の変異の性質に依存するため、最も異質である。より均質なのは、hMunc13-4遺伝子の変異に起因するFHL3と、シンタキシン11欠損に起因するFHL4である。原発性血球貪食性リンパ組織球症の発症の分子メカニズムを解明することは、二次性血球貪食症候群の発症における遺伝的因子の役割を理解する上で役立つ可能性がある。この点に関して、われわれの意見では、原発性、特に家族性血球貪食性リンパ組織球症は、リンパ組織球性疾患の原型として考慮されるべきである。

血球貪食性リンパ組織球症の病態の中核的要素は、Tリンパ球および組織マクロファージの活性化と増殖の制御の破綻である。感染に対する免疫応答の生理的発達は、多くの場合、臨床的に顕在化する血球貪食性リンパ組織球症の発症を「引き起こす」が、感染因子が効果的に排除されるにつれて免疫担当細胞の活性化を抑制する。免疫応答の負の制御の分子メカニズムは部分的にしか解明されていないが、活性化誘導性エフェクター細胞の死、クローン性アネルギー、免疫抑制メディエーターの産生といったプロセスが含まれる。原発性血球貪食性リンパ組織球症患者の研究は、免疫応答の負の制御において細胞傷害性が重要な役割を果たすことを示唆している。 Tリンパ球の制御不能な活性化は、多くのサイトカイン、特にTh1サイトカインであるINF-y、IL-2、IL-12、TNF-αの過剰産生を引き起こし、間接的にマクロファージ単球の活性化と炎症性サイトカインであるIL1α、IL-6、TNF-αの産生につながります。臓器へのリンパ組織球浸潤と高サイトカイン血症の全身的影響は、臓器障害と血球貪食性リンパ組織球症の特徴的な臨床症状を引き起こします。高サイトカイン血症は、発熱、低フィブリノーゲン血症、高トリグリセリド血症（リポタンパク質リパーゼ阻害）、高フェリチン血症、浮腫症候群、血球貪食症などの血球貪食性リンパ組織球症の症状を説明できます。骨髄の低細胞化も、ある程度はサイトカインの作用に関連していると考えられます。

NK細胞が細胞傷害性エフェクター機能を果たせないことは、原発性血球貪食性リンパ組織球症において普遍的に見られる現象であり、一部の患者では、T細胞およびNK細胞の細胞傷害性顆粒の主成分であるパーフォリン遺伝子の変異と関連しています。二次性血球貪食症候群では、NK細胞機能の低下も検出されることがあります。しかし、この欠陥はすべての患者で検出されるわけではなく、また、完全に消失することはほとんどありません。

Tリンパ球の過剰活性化は、原発性血球貪食性リンパ組織球症において必須の所見です。活性化マーカーとしては、末梢血中の活性化Tリンパ球（CD25+HLA-DR+CD69+）量の増加、血清中の可溶性IL-2受容体の高値、および多数のサイトカインなどが挙げられます。

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