リンパ組織球症の診断

リンパ組織球症の最も重要な臨床検査値は、末梢血像の変化、いくつかの生化学的パラメータ、およびリンパ球性単球性の脳脊髄液中等度の細胞増多です。貧血と血小板減少症が最も多く認められます。貧血は通常、赤血球の髄内破壊とTNF阻害作用によって引き起こされる、不十分な網状赤血球増多を伴う正球性貧血です。血小板減少症は診断上より重要な要素であり、症候群の活動性や治療の効果を評価することができます。白血球数は変動しますが、好中球数が1μlあたり1,000個未満の白血球減少症が最も多く認められます。また、白血球式検査では、過好塩基性の細胞質を持つ異型リンパ球がしばしば検出されます。

末梢血血球減少症は、通常、骨髄の低形成や異形成とは関連がありません。むしろ、骨髄は疾患後期を除き、細胞成分が豊富です。G. Janka氏によると、65人の患者のうち3分の2は、骨髄に変化が見られないか、成熟の阻害や低形成を伴わない特定の変化は見られませんでした。血球貪食現象はすべての患者で検出されるわけではなく、骨髄や他の罹患臓器を繰り返し検査することでのみ、血球貪食細胞を検出できる場合がよくあります。

血液の生化学的組成の変化は多岐にわたります。その中でも特に顕著なものは、脂質代謝および肝機能障害を特徴付ける指標です。脂質代謝障害は患者の90～100%に認められ、トリグリセリド値の上昇、IV型またはV型の超低密度プレリポタンパク質分率の増加、そして高密度リポタンパク質の減少による高脂血症を示唆します。高密度リポタンパク質の減少は、トリグリセリドの脂質加水分解に必要なリポタンパク質リパーゼのTMF合成の抑制と関連していると考えられます。トリグリセリド値の上昇は、疾患活動性の信頼できる指標です。

高トランスアミナーゼ血症（正常値の5～10倍）および高ビリルビン血症（正常値の最大20倍）は、病気の進行とともに増加し、30～90%の小児で認められます。フェリチン値、乳酸脱水素酵素（LDH）値の上昇、低ナトリウム血症、低タンパク血症／低アルブミン血症など、様々な炎症プロセスに特徴的な変化がしばしば認められます。

血液凝固系のパラメータのうち、フィブリノーゲン値の低下は診断上重要であり、74～83%の小児において疾患の早期段階で検出されます。低フィブリノーゲン血症は、マクロファージによるプラズマゲン活性化因子の産生増加と関連していると考えられます。同時に、DIC症候群やプロトロンビン複合体因子の欠乏を疑わせる凝固像パラメータの異常は、通常検出されません。血球貪食性リンパ組織球症における出血性症候群は、血小板減少症と低フィブリノーゲン血症によって引き起こされます。

免疫疾患は、主にNK細胞の活性低下に起因する細胞傷害活性の低下を特徴とします。寛解期にはNK細胞の機能は部分的に正常化しますが、骨髄移植後にのみ完全に回復します。疾患の活動期には、血中活性化リンパ球（CD25+HLA-DR+）およびサイトカイン（IFNγ、TNF、可溶性受容体IL-2、IL-J、C-6）が増加します。

病理形態学的変化

リンパ組織球症の形態学的基質は、主に骨髄、脾臓、リンパ節、中枢神経系、肝臓、胸腺における血球貪食を伴うびまん性リンパ組織球浸潤です。

組織球は成熟した通常のマクロファージのマーカーを有し、悪性腫瘍の細胞学的徴候や有糸分裂活性の亢進は示さない。血球貪食は、血球貪食性リンパ組織球症の主な病理形態学的徴候であるが、非特異的である。疾患の初期段階では血球貪食が認められないか、治療の影響で消失するため、患者の30～50%では組織病理学的評価が困難である。リンパ組織球浸潤の程度と血球貪食の有無は、患者の年齢および疾患の持続期間と関連していると考える研究者もいる。

血球貪食性リンパ組織球症の必須の徴候である血球減少症および脾腫の存在を考慮すると、原則として、骨髄検査は適時に実施されます。骨髄の初回検査では、血球貪食症は患者の30～50%にしか認められません。骨髄穿刺が陰性の場合、トレパノバイオプシーは必須ですが、その診断能力にも限界があります。疾患の「進行期」では、骨髄の細胞密度が著しく低下するため、再生血液疾患と誤診されたり、化学療法の副作用と解釈されたりする可能性があります。

リンパ節における血球貪食も、病気の末期を除いて稀にしか検出されません。肝臓の形態学的検査による診断能力は非常に限られています。血球貪食は稀にしか検出されず、クッファー細胞の増殖は中程度ですが、慢性持続性肝炎を彷彿とさせる全体的な組織学的所見は、他の病変の存在下では、血球貪食性リンパ組織球症の重要な追加基準となり得ます。脾臓では血球貪食活性がほぼ常に検出されますが、技術的な困難さから、脾臓生検が行われることは極めて稀です。

かなり鮮明で頻繁な神経症状を呈し、その形態学的基盤は通常、髄膜および脳実質へのリンパ組織球浸潤として表される。それ自体は特異的な徴候を欠く。血球貪食は必ずしも顕著ではなく、特に重症例では、顕著な血管閉塞を伴わずに、脳実質壊死巣が複数認められる。

他の臓器では、血球貪食の像はほとんど検出されません。

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診断

上述のように、血球貪食性リンパ組織球症の仮診断を客観化することは極めて困難です。診断の難しさは、特異的な臨床症状および検査所見の欠如に起因しています。診断を確定するには、既往歴、臨床所見、検査所見、形態学的所見など、あらゆるデータを綿密に包括的に評価する必要があります。

この疾患の特徴的な兆候がないことを考慮して、国際組織球性疾患学会は以下の診断基準を提唱しました (1991)。

血球貪食性リンパ組織球症の診断基準、1991年。

臨床基準:

1. 38.5 度以上の発熱が 7 日以上続く。
2. 肋骨下縁から3cm以上の脾腫。

検査基準:

1. 1. 骨髄の細胞減少症や骨髄異形成変化がなく、少なくとも 2 つの細菌に損傷を伴う末梢血の血球減少症:(ヘモグロビン 90 g/l 未満、血小板 100 x 10 ^{9 /l 未満、好中球 1.0 x 109} /l未満)。
2. 2. 高中性脂肪血症および/または低フィブリノーゲン血症（中性脂肪血症 > 2.0 mmol/l; フィブリノーゲン < 1.5 g/l）。

組織病理学的基準:

1. 骨髄、脾臓、またはリンパ節における血球貪食。
2. 悪性腫瘍の兆候はありません。

注意: 家族性血球貪食性リンパ組織球症の診断は、家族歴がある場合または近親結婚がある場合にのみ確定します。

コメント：脳脊髄液中の単核球増多、慢性持続性肝炎型の肝臓の組織学的所見、およびナチュラルキラーの活性低下は、追加基準として使用できます。他の症状と組み合わせて血球貪食性リンパ組織球症の診断に有利となる可能性のあるその他の臨床的および臨床検査所見は次のとおりです：髄膜脳炎型の神経症状、リンパ節腫脹、黄疸、発疹、肝酵素の上昇、高フェリチン血症、低タンパク血症、低ナトリウム血症。血球貪食症の症状が見つからない場合は、形態学的確認のために検索を継続する必要があります。蓄積された経験から、骨髄の穿刺生検および/またはトレフィン生検で診断がつかなかった場合は、他の臓器（脾臓またはリンパ節）の穿刺生検を行う必要があり、診断を確認するために骨髄検査を繰り返し行うことが正当化されます。

これらの診断基準によると、原発性血球貪食性リンパ組織球症の診断には、発熱、血球減少（3系統中2系統）、脾腫、高トリグリセリド血症および／または低フィブリノーゲン血症、そして血球貪食の5つの基準を満たすことが必要です。家族歴または近親婚は、本疾患が家族性であることを確定するために必要です。

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鑑別診断

血球貪食性リンパ組織球症と鑑別可能な疾患の範囲は非常に広く、ウイルス感染症、細菌感染症、リーシュマニア症、血液疾患（溶血性貧血、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、複合免疫不全症など）が挙げられます。また、血球貪食性リンパ組織球症は、重篤な中枢神経系病変を呈して発症することもあります。

組織球症と他のタイプとの鑑別診断において、多系統病変を伴うランゲルハンス細胞組織球症の亜型に最も注意を払うべきである。血球貪食性リンパ組織球症および血球貪食性リンパ組織球症の多系統亜型は、どちらも乳幼児に影響を及ぼしますが、血球貪食性リンパ組織球症の家族歴は常にありません。臨床的な相違点の中で最も特徴的なのは、血球貪食性リンパ組織球症では決して見られない骨病変と、リンパ組織球症では起こらない特徴的な発疹（脂漏症に類似）である。血球貪食性リンパ組織球症の症例の80％に起こる中枢神経系障害は、血球貪食性リンパ組織球症では非常にまれである。 PHHLHとLCHの最も確実な相違点の一つは、形態学的および免疫組織化学的特徴です。血球貪食性リンパ組織球症の浸潤部では、CLの単クローン性増殖が認められ、リンパ球と組織球の混在は認められず、リンパ組織萎縮および血球貪食の徴候も認められません。細胞にはCD1a抗原、S-100タンパク質、ブレンベック顆粒が含まれています。

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