血清陰性脊椎関節症

血清陰性脊椎関節症 (SSA) は、特発性強直性脊椎炎(最も一般的な形態)、反応性関節炎 (ライター病を含む)、乾癬性関節炎 (PsA)、および炎症性腸疾患に関連する腸性関節炎を含む、臨床的に重複する関連のある慢性炎症性リウマチ性疾患のグループです。

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疫学

脊椎関節症は通常、15歳から45歳までの人に発症します。患者の大部分は男性です。血清反応陰性脊椎関節症の有病率は、関節リウマチの有病率とほぼ同等で、0.5～1.5%であることが分かりました。

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血清陰性脊椎関節症の症状

このように、血清反応陰性脊椎関節症には、関節リウマチとは異なる特徴と、すべての疾患に共通する類似の特徴の両方があります。

• リウマチ因子の欠如;
• 皮下結節の欠如;
• 非対称性関節炎;
• 仙腸関節炎および/または強直性脊椎炎のX線画像所見;
• 臨床的重複の存在
• これらの疾患が家族内で蓄積する傾向。
• 組織適合抗原HLA-B27との関連。

血清反応陰性脊椎関節症群の最も特徴的な臨床所見は、炎症性腰痛です。もう一つの特徴的な所見は、靭帯、腱、または関節包が骨に付着する部位の炎症である付着部炎です。付着部炎は脊椎関節症における病因的に主要な一次病変と考えられており、一方、関節リウマチにおいては滑膜炎が主要な病変です。

付着部炎の誘因は、多くの場合、付着部損傷または腱の過負荷です。付着部炎は、対応する筋肉を動かす際に痛みとして現れます。患部の筋肉が緊張すると、痛みはより顕著になります。付着部周辺組織の腫脹と、付着部周辺の触診痛が認められます。付着部炎の最も一般的な結果は、付着部の骨化と付着部棘の形成です。

血清陰性脊椎関節症のグループは不均一であり、多数の未分化および限定的な形態が含まれます。グループの主要な病理学的単位でさえ、同じ徴候の発症頻度に有意なばらつきがあることが特徴です。したがって、血清陰性脊椎関節症のマーカー抗原HLA-B27は、強直性脊椎炎（AS）の患者では最大95％の頻度で出現しますが、腸性関節炎の症例ではわずか30％にしか出現しません。仙腸関節炎の発症はHLA-B27の保有と相関しており、ASの症例の100％で観察されますが、クローン病および非特異的潰瘍性大腸炎の患者ではわずか20％にしか観察されません。付着部炎、指炎、および片側性仙腸関節炎は、反応性関節炎およびPsAの患者に特徴的な症状です。

主な脊椎関節症の臨床的特徴の比較（Kataria R,、Brent L.、2004）

臨床的特徴	強直性脊椎炎	反応性関節炎	乾癬性関節炎	腸性 関節炎
発症年齢	若者、ティーンエイジャー	若者、ティーンエイジャー	35～45歳	どれでも
性別（男性/女性）	3:1	5:1	1.1	1:1
HLA-B27	90～95%	80%	40%	30%
仙腸関節炎	100%、 両面	40～60%、 片側	40%、 一方的	20%、 両面
シンデスモフィテス	小さく、 限界的な	大規模で 限界のない	大規模で 限界のない	小さく、 限界的な
末梢 関節炎	時には非対称 で 、 下肢	通常 、 下肢は 非対称	通常、非対称、 関節	通常 、 下肢は 非対称
付着部炎	いつもの	非常に頻繁に	非常に頻繁に	時々
指炎	典型的ではない	頻繁	頻繁	典型的ではない
皮膚病変	いいえ	円形 亀頭包皮炎、 角皮症	乾癬	結節性紅斑、壊疽性膿皮症
爪の損傷	いいえ	爪甲融解症	爪甲融解症	増粘
眼の損傷	急性前部ぶどう膜炎	急性前部ぶどう膜炎、結膜炎	慢性 ぶどう膜炎	慢性 ぶどう膜炎
口腔粘膜の病変	潰瘍	潰瘍	潰瘍	潰瘍
最も一般的な心臓病変	大動脈弁 逆流症、 伝導障害	大動脈弁 逆流症、 伝導障害	大動脈弁逆流症、伝導障害	大動脈弁 逆流症
肺の損傷	上葉 線維症	いいえ	いいえ	いいえ
消化管病変	いいえ	下痢	いいえ	クローン病、潰瘍性大腸炎
腎臓の損傷	アミロイドーシス、IgA腎症	アミロイドーシス	アミロイドーシス	腎結石症
泌尿生殖器 病変	前立腺炎	尿道炎、子宮頸管炎	いいえ	いいえ

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血清陰性脊椎関節症における心臓病変

血清反応陰性脊椎関節症の主な病理学的所見ではない心臓病変は、このグループのすべての疾患で報告されています。血清反応陰性脊椎関節症に最も特異的なのは、孤立性大動脈弁逆流症および房室ブロックという形態をとる心臓病変です。僧帽弁逆流症、心筋（収縮期および拡張期）機能不全、その他の調律異常（洞性徐脈、心房細動）、心膜炎も報告されています。

血清反応陰性脊椎関節症患者における心臓病変の変異とその臨床的意義

心臓損傷	患者、 ％	臨床的意義
心筋機能障害（収縮期および拡張期）	>10	まれ、臨床的に重要ではない
弁機能不全	2-10	多くの場合治療が必要
伝導障害	>10	多くの場合治療が必要
心膜炎	<1	まれ、臨床的に重要ではない

ASでは心臓病変が最も多く観察され、様々なデータによると患者の2～30%で診断されています。いくつかの研究では、心臓病変の頻度は疾患の持続期間とともに増加することが示されています。他の血清反応陰性脊椎関節症における心臓病変の有病率は低く、研究もあまり行われていません。

血清反応陰性脊椎関節症における心臓病変の病因は解明されていない。しかし、この疾患群のマーカーであるHLA-B27抗原の存在との関連性についてはデータが蓄積されており、HLA-B27抗原は重度の孤立性大動脈弁逆流症および房室ブロック（それぞれ67％と88％）の発症と一貫して関連している。SSA患者を対象とした複数の研究では、HLA-B27抗原保有者にのみ心臓病変が検出された。HLA-B27抗原は、房室ブロックのために恒久型ペースメーカーを設置した男性の15～20％に存在し、これは人口全体における有病率よりも高い。SSAの関節症状および眼症状を示さないHLA-B27保有患者における房室ブロック発症の症例が報告されている。これらの観察により、一部の著者は「HLA-B27関連心疾患」という概念を提唱し、血清陰性脊椎関節症患者の心臓病変を別の疾患の症状として考えることができました。

ASにおける心臓構造に生じる組織病理学的変化は、Buiktey VNら（1973）によって報告されました。その後、他の血清陰性脊椎関節症においても同様の観察結果が得られました。

血清陰性脊椎関節症における心臓病変の組織病理学的および病理学的特徴

地域		変更点
大動脈		内膜増殖、炎症細胞および線維化を伴う弾性組織の局所的破壊、外膜の線維性肥厚、拡張
大動脈の血管、洞結節の動脈、房室結節の動脈		内膜の線維筋性増殖、血管周囲の炎症細胞浸潤、閉塞性動脈内膜炎
大動脈弁		リングの拡張、基部の線維化、尖の進行性の短縮、尖の自由端の丸み
僧帽弁		前尖基部の線維化（こぶ）、左室拡張に伴う弁輪の拡張
伝導システム		供給動脈の閉塞性動脈内膜炎、線維化
心筋		間質結合組織のびまん性増加

血清反応陰性脊椎関節症の全てにおいて、孤立性大動脈弁逆流症が報告されています。リウマチ性大動脈弁逆流症とは異なり、狭窄を伴うことはありません。ASにおける大動脈弁逆流症の有病率は症例の2～12%、ライター病では約3%です。ほとんどの症例では臨床症状は認められません。術後の外科的治療が必要となるのは、患者のわずか5～7%です。「大動脈弁逆流症」の診断は、弱音性の拡張期雑音がある場合に疑われ、ドップラー心エコー検査（DEchoCG）によって確定診断されます。

ほとんどの患者は保存的治療または無治療で済みます。まれに、外科的治療が必要となる場合もあります。

僧帽弁逆流症は、僧帽弁前尖の可動性低下（「大動脈下隆起」または「大動脈下隆起」）を伴う大動脈下線維症の結果です。大動脈病変よりもはるかにまれです。文献では、

いくつかの症例が報告されています。ASにおける僧帽弁逆流症は、左室拡大に伴う大動脈弁逆流症に続発して発症することもあります。心エコー検査により診断されます。

房室ブロックはSSAで最も一般的な心臓病変であり、AS、ライター病、およびPsAで報告されています。男性に多く発症します。AS患者では、17～30％の症例で心室内ブロックと房室ブロックが認められます。そのうち1～9％では三枝ブロックが破綻しています。ライター病では、房室ブロックは患者の6％に発生し、完全ブロックが発生することは稀です（報告されている症例は20例未満です）。房室ブロックはライター病の初期症状と考えられています。血清反応陰性脊椎関節炎における房室ブロックの特徴は、その一過性の性質です。ブロックの不安定性は、主に線維性変化ではなく、可逆的な炎症反応に基づいているという事実によって説明されます。これは心臓の電気生理学的検査のデータによっても確認されており、同時に束状ブロックが存在する場合でも、線維性変化が予想される下層部ではなく、AV 結節レベルでブロックが検出される頻度がかなり高くなります。

完全ブロックの場合は永久ペースメーカーの設置が適応となり、不完全ブロックの場合は保存的治療が適応となります。完全ブロックの場合は再発が25年以上起こらない場合もありますが、ペースメーカーの設置は患者の忍容性が高く、寿命の短縮につながらないため、依然として必要です。

血清反応陰性脊椎関節症における洞性徐脈の有病率は不明ですが、電気生理学的検査中に検出されたことがあります。洞結節機能不全の原因は、おそらく結節動脈の内膜増殖による内腔狭窄です。大動脈基部および房室結節動脈の肥厚においても同様のプロセスが報告されています。

他の心臓疾患および心臓外疾患を有さないSSA患者における心房細動の症例がいくつか報告されている。心房細動を血清反応陰性脊椎関節症の症状の一つとして明確に解釈することはできない。

心膜炎はSSAでみられる心臓病変の中で最も稀な疾患であり、組織病理学的所見として患者の1%未満に認められます。

ASおよびライター病の患者群において、心筋機能障害（収縮期および拡張期）が報告されている。これらの患者群にはSSAの他の心臓症状はなく、心筋障害につながる可能性のある疾患もなかった。一部の患者では心筋の組織学的検査が行われ、炎症性変化およびアミロイド沈着を伴わない結合組織の中等度増加が認められた。

近年、SSAにおける動脈硬化の進行加速の問題が研究されており、PsAおよびAS患者における冠動脈の動脈硬化性病変および心筋虚血の発症リスクの上昇に関するデータが得られています。

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血清陰性脊椎関節症の分類上の問題

疾患の臨床的スペクトラムは当初考えられていたよりもはるかに広範であることが判明し、明確に定義されていないいくつかの病型は、分化不全型脊椎関節症に分類されました。これらの病型、特に初期段階では、臨床症状の発現が不明瞭なため、必ずしも鑑別が可能であるとは限りませんが、原則として、治療方針に影響を与えることはありません。

血清陰性脊椎関節症の分類（ベルリン、2002年）

• A. 強直性脊椎炎。
• B.ライター病を含む反応性関節炎。
• B. 乾癬性関節炎。
• G. クローン病および潰瘍性大腸炎に関連する腸性関節炎。
• D. 未分化脊椎関節炎。

当初、血清陰性脊椎関節症のグループには、ホイップル病、ベーチェット症候群、若年性慢性関節炎も含まれていました。現在、これらの疾患は様々な理由からこのグループから除外されています。例えば、ベーチェット病は体幹骨格を侵さず、HLA-B27とは関連がありません。ホイップル病は仙腸関節炎や脊椎炎を伴うことは稀で、HLA-B27の保有率に関するデータは矛盾しており（10～28%）、感染性が証明されていることから他の脊椎関節症と区別されます。一般的な見解では、若年性慢性関節炎は異質な疾患のグループであり、その多くは後に関節リウマチへと進展し、個々の変異のみが成人における血清陰性脊椎関節症の発症の前兆と考えられるとされています。比較的最近になって報告された BARNO 症候群は、滑膜炎、手のひらと足の裏の膿疱症、骨増殖症、胸鎖関節の頻繁な損傷、無菌性骨髄炎の発症、仙腸関節炎、脊椎の軸方向損傷として現れ、患者の 30～40% に HLA-B27 が存在するが、SSA に属するかどうかという疑問は未解決のままである。

血清陰性脊椎関節症の診断

典型的な症例、すなわち明確な臨床症状がみられる場合、SSA（血清反応陰性脊椎関節炎）として分類することは難しくありません。1991年、欧州脊椎関節炎研究グループは、血清反応陰性脊椎関節炎の診断に関する最初の臨床ガイドラインを作成しました。

欧州脊椎関節炎研究グループの基準（ESSG、1941年）

炎症性の背中の痛み、または主に下肢の関節の非対称性滑膜炎と、以下の症状の少なくとも 1 つが組み合わさったもの。

• 家族歴陽性（AS、乾癬、急性前部ぶどう膜炎、慢性炎症性腸疾患）
• 乾癬;
• 慢性炎症性腸疾患;
• 尿道炎、子宮頸管炎、関節炎の1か月前の急性下痢。
• 臀部の断続的な痛み。
• 付着部炎;
• 両側仙腸関節炎ステージ II-IV または片側仙腸関節炎ステージ III-IV。

これらの基準は分類基準として作成されたものであり、病歴が 1 年未満の患者に対する感度は最大 70% であるため、臨床現場で広く使用することはできません。

V. アモールらによって後に開発された診断基準は、様々な研究において感度（79～87%）の向上を示しましたが、これは特異度（87～90%）の低下によるところが大きいと考えられます。この基準により、診断の信頼性を点数で評価することが可能となり、鑑別診断が困難な脊椎関節炎や早期症例の診断においてより良い結果が得られます。

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血清陰性脊椎関節症の診断基準（Amor B., 1995）

臨床的または既往歴の兆候:

• 夜間の腰部の痛みおよび/または朝の腰部硬直 - 1 ポイント。
• 非対称性少数関節炎 - 2 ポイント。
• 臀部の周期的な痛み - 1〜2 ポイント。
• ソーセージ型の指と足の指 - 2 ポイント。
• 感覚痛またはその他の付着部炎 - 2 ポイント。
• Irit - 2ポイント。
• 関節炎発症の1か月以内に非淋菌性尿道炎または子宮頸管炎を発症した場合 - 1 ポイント。
• 関節炎発症の1か月以内に下痢があった場合 - 1ポイント。
• 乾癬、亀頭炎、慢性腸炎の存在または過去における病歴 - 2 ポイント。

放射線学的徴候:

• 仙腸関節炎（両側ステージ II または片側ステージ III-IV） - 3 ポイント。

遺伝的特徴:

• 親族に HLA-B27 が存在する、および/または脊椎関節炎、反応性関節炎、乾癬、ぶどう膜炎、慢性腸炎の病歴がある場合 - 2 ポイント。

治療感受性:

• 非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID) を服用しながら 48 時間以内に痛みが軽減され、早期再発の場合は症状が安定する - 1 ポイント。
• 12 の基準の合計点が 6 以上の場合、その疾患は信頼できる脊椎関節炎であるとみなされます。

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血清陰性脊椎関節症の治療

強直性脊椎炎の治療

現在、脊柱の骨化プロセスに有意な効果をもたらす薬剤は存在しません。他のリウマチ性疾患の治療に使用される基礎薬（スルファサラジンやメトトレキサートなど）がASの経過と予後に与えるプラス効果は証明されていないため、患者の治療ではまず運動療法が優先されます。ASにおけるその有効性は、少なくとも即時的な結果（最大1年）を分析する場合、実証済みの事実です。この問題に関する研究の遠隔結果はまだ入手できません。ランダム化比較試験の結果、グループプログラムは個別プログラムよりも効果的であることが示されました。週2回、3時間の水治療法セッションで構成されるこのプログラムは、使用開始3週間後に全般的な健康指標の改善と腰胸椎の可動性向上をもたらし、客観的および主観的評価によると9か月間にわたりその効果が認められました。同じ期間中、患者のNSAIDsの必要性は減少しました。

ASの治療に使用される薬剤の中で、NSAIDsは長年にわたり有効性が実証されています。特定の薬剤による治療に利点はありません。COX-2阻害薬は非選択的薬剤と同等の有効性を示します。NSAIDsの継続使用が、間欠的治療と比較して構造的損傷の予防において長期的な利点を有するかどうかは不明です。

グルココルチコイドは、局所関節内投与（仙腸関節を含む）に使用できます。ASにおけるグルココルチコイドの全身投与の有効性は、関節リウマチに比べて著しく低いです。このような治療に対する良好な反応は、末梢関節炎の患者でより多く見られます。スルファサラジンも、複数の臨床試験によると、末梢関節炎にのみ有効であり、滑膜炎を軽減しましたが、軸性病変には影響を与えませんでした。レフルノミドは、オープン試験においてASに対する有効性が有意に低いことが示されました。メトトレキサートの有効性は疑問視されており、証明されていません。この件に関するパイロットスタディはわずかしか実施されていません。

ASにおけるビスホスホネートの静脈内投与の有効性が検証されました。AS患者において、パミドロン酸投与を背景に脊椎の痛みが軽減し、脊椎可動域が若干改善することが認められました。また、薬剤の投与量を増やすことで、効果の増強が認められました。

ASの治療における主な期待は、現在、生物学的活性剤、特にモノクローナル抗TNF-α抗体の使用にあります。臨床試験では、少なくとも2つの薬剤、すなわちインフリキシマブとエタネルセプトの疾患修飾特性が明らかになっています。しかしながら、これらの薬剤のASにおける広範な使用は、その高額な費用だけでなく、安全性、疾患制御の可能性、そして構造変化の予防に関する長期データの不足によっても妨げられています。この点から、これらの薬剤の処方は厳密に個別に行い、炎症プロセスの活性が制御されていない状態で使用することが推奨されます。

反応性関節炎の治療

反応性関節炎の治療には、抗菌薬、NSAIDs、グルココルチコイド、疾患修飾薬などが用いられます。抗生物質は、クラミジア感染症に伴う急性反応性関節炎の治療において、感染巣が存在する場合にのみ有効です。マクロライド系抗生物質とフルオロキノロン系抗生物質が使用されます。患者の性交渉相手も治療する必要があります。抗生物質の長期使用は、反応性関節炎の経過や症状の改善にはつながりません。腸炎後関節炎には抗生物質は効果がありません。

NSAIDsは関節の炎症性変化を軽減しますが、関節外病変の経過には影響を与えません。反応性関節炎患者におけるNSAIDsの有効性に関する大規模な臨床試験は実施されていません。

グルココルチコイドは、関節内注射および付着部への注射による局所治療に用いられます。グルココルチコイドの局所投与は、結膜炎、虹彩炎、口内炎、角化症、亀頭炎に有効です。予後不良な全身症状（心炎、腎炎）が認められる場合は、短期間の薬剤全身投与が推奨されます。グルココルチコイドの局所投与および全身投与の有効性に関する大規模な対照試験は実施されていません。

疾患修飾薬は、長期および慢性の疾患に使用されます。スルファサラジン2g/日の投与は、プラセボ対照試験においてわずかな有効性を示しました。スルファサラジンの使用は関節の炎症性変化を軽減するのに役立ちましたが、関節病変の進行には影響がありませんでした。反応性関節炎の治療における他の疾患修飾薬の臨床試験は実施されていません。

乾癬性関節炎の治療

治療量を選択するには、関節症候群の臨床的および解剖学的変異、全身症状の存在、活動の程度、および乾癬の皮膚症状の性質を判断します。

乾癬性関節炎の薬物治療には 2 つの方向性があります。

1. シミット修飾薬の使用;
2. 疾患修飾薬の使用。

症状緩和薬には、NSAIDsとグルココルチコイドが含まれます。PsAに対するこれらの治療は、他のリウマチ性疾患と比較して多くの特徴を備えています。ロシア医学アカデミーリウマチ研究所によると、乾癬性関節炎におけるグルココルチコイドの使用は、他のリウマチ性疾患、特に関節リウマチに比べて効果が低いとされています。グルココルチコイドを関節内または患部付着部へ投与すると、全身投与よりも顕著な効果が得られます。VVバドキナ氏によると、これは多くの状況、特に、疾患の発症と進行における体液性免疫疾患の関与が小さいこと、炎症過程の活性度を適切に評価し、それに応じてグルココルチコイド投与の適応を決定することが困難であること、そして滑膜の炎症の重症度が軽微であることなどに起因すると考えられます。乾癬性関節炎におけるグルココルチコイドに対する身体の反応の特性は、組織内のグルココルチコイド受容体の低密度、およびグルココルチコイドと受容体との相互作用の阻害によって決定されると考えられます。PsAのような疾患の治療が困難なのは、グルココルチコイドの全身投与がしばしば乾癬の不安定化を招き、より重篤な症状を引き起こし、治療に対する抵抗力を失い、重症乾癬性関節炎（膿疱性乾癬）のリスクが高まるためです。PsAの病因となる免疫病理学的疾患は、疾患修飾薬を用いた本疾患の治療における主な標的であり、その原理は関節や脊椎の主要な炎症性疾患において開発され、効果的に使用されています。

スルファサラジンは、乾癬性関節炎の治療における標準的な薬剤の一つです。皮膚疾患の悪化を引き起こさず、一部の患者においては乾癬性皮膚変化の緩和に役立ちます。

乾癬性関節炎におけるメトトレキサートの病態修飾特性は、広く認められている事実です。他の細胞傷害性薬剤と比較して、メトトレキサートは、有効性と忍容性の最も優れた比率によって特徴付けられます。メトトレキサートが選択される理由は、乾癬の皮膚症状に対するその高い治療効果によっても決定づけられます。乾癬性関節炎の治療では、病態修飾薬として金製剤も使用されます。それらの標的は、病態の様々な段階（初期段階を含む）に関与するマクロファージと内皮細胞です。金製剤は、サイトカイン、特にIL-1とIL-8の放出を阻害し、T細胞への抗原提示を阻害する好中球と単球の機能活性を高め、滑膜と乾癬に侵された皮膚へのTリンパ球とBリンパ球の浸潤を減らし、マクロファージの分化を阻害します。乾癬性関節炎の複雑な治療に金製剤を広く導入することを複雑にしている状況の 1 つは、金製剤が乾癬の悪化を引き起こす可能性があることです。

乾癬性関節炎の治療には、ピリミジン合成阻害剤である比較的新しい薬剤であるレフルポミドが使用され、その有効性は PsA の皮膚病変および関節症候群に関しても実証されています (TOPAS 研究)。

乾癬性関節炎の炎症の発症におけるTNF-αの主導的役割を考慮して、現代のリウマチ学では、TNF-αに対するキメラモノクローナル抗体であるインフリキシマブ（レミケード）、rTNF-75 Fc IgG（エタネルセント）、palL-1（アナキンラ）などの非常に効果的な生物学的医薬品の開発に多くの注目が集まっています。

疾患修飾薬による長期治療は、乾癬性関節炎の活動性と主要症候群の経過をコントロールし、病気の進行速度を遅らせ、患者の就労能力を維持し、生活の質を向上させることを可能にします。乾癬性関節炎の治療には、それぞれ独自の特徴があります。

腸性関節炎の治療

スルファサラジンは長期観察を含め、有効性が実証されています。アザチオプリン、グルココルチコイド、メトトレキサートも広く使用されています。インフリキシマブは高い有効性を示しています。NSAIDsに関する研究では、NSAIDsの使用により腸管透過性が高まり、その結果、炎症プロセスが促進されることが明確に示されています。逆説的ですが、NSAIDsはエプテロパシー性関節炎の患者にも広く使用されており、通常は忍容性が高いことが示されています。

心臓病変を含む血清反応陰性脊椎関節症の全身症状の治療は、主要な臨床症候群（心不全または心臓の調律および伝導障害など）の治療の一般原則に従います。

この問題の歴史

血清陰性脊椎関節症のグループは、血清陰性関節リウマチの症例を詳細に研究した結果、1970年代に形成されました。多くの患者において、血清陽性型とは異なる臨床像を示すことが明らかになりました。すなわち、脊椎関節炎の発症が頻繁に観察され、仙腸関節が侵され、末梢関節の関節炎は非対称性で、滑膜炎よりも付着部炎が優勢であり、皮下結節は認められず、家族性に発症の素因があることが明らかになりました。予後予測においては、これらの「型」は、血清陰性および血清陽性の他の関節リウマチの症例よりも良好であると評価されました。その後、脊椎関節炎と、関節リウマチには存在しない組織適合抗原 HLA-B27 の保有との間に密接な関連関係があることが発見されました。

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