母親の微生物叢は将来の子孫のストレスノードの発達をプログラムする

Hormones and Behavior誌に掲載された論文によると、腸内細菌叢がストレス反応の重要な中枢である視床下部室傍核（PVN）の発達のパラメータを決定することが示されています。微生物を摂取させずに飼育されたマウス（無菌、GF）では、新生児期および成体期の両方でPVNの細胞数が減少しましたが、核の容積は変化しませんでした（つまり、細胞密度が減少したのです）。交配実験の結果、この効果は出生前から母親の微生物叢を通じてプログラムされていることが示されました。

背景

PVNとは何か、そしてなぜ重要なのか？
視床下部室傍核（PVN）はストレスシステムの「ハブ」であり、そのCRHニューロンは視床下部-下垂体-副腎（HPA）系を刺激し、行動、意欲、水分・塩分バランス、エネルギー代謝に影響を与えます。したがって、PVNの細胞構成の変化は、ストレス反応と恒常性を変化させる可能性があります。

腸内細菌叢とストレス軸：古典的なデータ
「古典的な」実験においてさえ、細菌なしで飼育されたマウス（無菌、GF）では、HPA軸のストレス反応が過剰に反応することが示されました。「善玉菌」（例：ビフィズス菌）の定着により、この表現型は部分的に正常化します。これは、腸内細菌叢がストレス神経内分泌系を「調整」していることを示す最初の直接的な手がかりでした。

母体微生物叢と胎児期の脳発達
その後、この影響は出生前から始まっていることが発見されました。妊娠した雌の微生物叢の枯渇（抗生物質／グルタミン酸）は、胎児における軸索形成遺伝子の発現と視床皮質経路の形成を阻害します。その媒介因子は、発達中の脳にシグナルを送る微生物によって調節される代謝物であると考えられます。これはNature誌レベルの論文で報告されています。

神経免疫の「ギアボックス」：ミクログリア
腸内細菌叢は、発達中の脳の庭師としてアポトーシス／シナプス刈り込みと炎症反応を制御するミクログリアの成熟と機能を促進します。腸内細菌叢が欠如すると、ミクログリアは未熟で機能不全に陥ります。しかし、微生物叢の回復によって、この表現型は部分的に回復します。これは、末梢細菌叢が神経回路を再配線するメカニズムを提供します。

なぜ今PVNに注目するのでしょうか？
PVNはHPAの頂点に位置し、初期のストレス因子や栄養刺激に敏感な結節でもあります。PVN^CRHニューロンの活動はコルチゾール反応を誘導するだけでなく、行動や意欲にも影響を与えるというエビデンスが得られています。したがって、PVN細胞構造の変化は、ストレス耐性に長期的な影響を及ぼす可能性があります。

本研究以前には何が欠けていたのか
？ （a）微生物叢がHPA軸を「回転」させ、（b）母体微生物叢が神経発達の軌跡をプログラムすることは知られていました。しかし、そこにはギャップがありました。具体的にPVNにおいて、このことの解剖学的痕跡が見られるのか？ 細胞の数や密度は変化するのか？ そして「感受性の窓」はいつ開くのか（出産前か出産後か？）？Hormones and Behavior誌に掲載された研究は、このギャップを埋めます。微生物叢が存在しないマウスでは、新生児および成体においてPVN細胞数が減少しますが、核の容積は変化しません。また、クロスフィーディングは、プログラミングが出生前から始まっていることを示しました。

示唆と今後の展望
：母体微生物叢が子宮内でPVN細胞密度を決定するとすれば、微生物叢修飾因子（母体の食事、抗生物質、感染症、プロバイオティクス／ポストバイオティクス）が、子におけるストレス軸の「調整」に影響を与える可能性がある。今後の研究では、PVN単一細胞プロファイル（どのニューロン（CRH/AVP/OT）が影響を受けるか）、成体におけるHPA機能と行動表現型の試験、そして特定の代謝物（例：短鎖脂肪酸）が腸と発達中の脳の間のシグナル伝達分子として果たす役割の試験が必要となる。

これはどのようにテストされましたか?

著者らは、正常（コロニー化）マウス（CC）と不妊（GF）マウスの子孫を比較し、出生直後に交配も行いました。

• CC → CC（コントロール）、
• GF → GF（不妊母体と不妊仔）、
• GF → CC（不妊の子犬を正常な母親に移植）。

生後 7 日目には、GF → GF マウスと GF → CC マウスの PVN の細胞数は CC → CC マウスより少なかったが、PVN の容積は同じままで、そのため細胞密度が減少した。成体 GF マウスでの 2 回目の実験でも、PVN の細胞数の減少 (容積は同じまま) が確認された。結論は 2 つある。1) GF 新生児における細胞死の増加は永久的な痕跡を残す。2) 出生日に「微生物」の母親に移植しても欠陥は修正されなかったため、母親の微生物叢は子宮内ですでに発達の軌道を設定している。さらに、微生物叢の状態と性別が全体的な前脳の大きさ (GF マウスで大きい、メスで大きい) に影響し、これらの要因が相互作用しないことも確認された。

なぜこれが重要なのでしょうか?

PVNはストレス反応軸（HPA）を始動させる結節構造であり、自律神経機能、水分・塩分バランス、そして栄養の調節に関与しています。もし母体の微生物叢が出生前にPVNのニューロン数を「ねじる」とすれば、これは成長中の「微生物叢・脳」連鎖への直接的な解剖学的リンクとなり、早期の要因（栄養、抗生物質、出産）がその後のストレス耐性と行動にこれほど大きな影響を与える理由を説明するのに役立ちます。この結果は、周産期のニューロンおよびミクログリア死に対する微生物叢の影響に関するこれまでの観察結果と論理的に整合しています。

これが証明していないこと（限界）

• これはマウスモデルです。人間への移植には注意が必要です。
• 「細胞数」の変化は、どのニューロンが影響を受けているか（PVN の CRH ニューロンなど）や、機能がどのように変化するか（ストレス ホルモン、行動）を直接示すものではありません。
• メカニズムはまだ解明されていない。これらの原因は微生物の代謝物（短鎖脂肪酸など）、免疫シグナル、あるいはグリア細胞との相互作用によるものだろうか？ 標的を絞った実験が必要である。（レビューされた文献は両方の経路を示唆している。）

次は何？

• 微生物叢の操作（選択的な代謝産物の救済を含む）および HPA 軸の機能アッセイ後の単一細胞 PVN トランスクリプトーム。
• 「感受性の窓」が子宮内期間と出産後早期にどの程度まで限定されるかをテストします。
• 成人における解剖学的変化と行動表現型（ストレス反応、栄養、睡眠）の関係、そしてそれらが後で「修正」できるかどうか。

出典：Hormones and Behavior、電子版2025年4月21日発行、印刷版2025年6月発行（第172巻、論文番号105742）。著者：YC Milligan他、ジョージア州立大学神経科学研究所。https ://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2025.105742