実験的治療法は万能の抗ウイルス薬につながる可能性がある

Science Translational Medicine誌に、実験的な広域スペクトル抗ウイルス療法が発表されました。10個のインターフェロン誘導遺伝子（ISG）を脂質ナノ粒子内のmRNAを介して細胞に送達します。この抗ウイルスタンパク質の短期的な「スイッチオン」により、細胞培養におけるウイルスの複製が停止し、インフルエンザウイルスおよびSARS-CoV-2に感染したハムスターおよびマウスの病態が弱まりました。効果は約3～4日間持続し、未知のウイルスの流行に対する迅速な防御手段として期待されています。

背景

そもそもなぜ「万能」抗ウイルス薬が必要なのでしょうか？
従来の薬剤やワクチンは通常、特定のウイルスや株を標的とします。そのため、新たな病原体の発生から数週間後、そして耐性が出現した際には「抜け穴」が残ってしまいます。そのため、宿主特異的抗ウイルス薬、つまり宿主自身の防御経路を活性化または調節することで、幅広い作用を発揮する薬剤への関心が高まっています。このようなアプローチは、ウイルスの変異による感染を回避しにくくなる可能性があり、標的を絞った薬剤やワクチンが開発されるまでは有効かもしれません。

インターフェロンによる防御とISGは、細胞の自然な「盾」です。I
型インターフェロンは、数百ものインターフェロン誘導遺伝子（ISG）の発現を誘導し、それらの相乗作用により、ライフサイクルの様々な段階でウイルスを抑制します。多くのISGのメカニズムは既に解明されており（MxA、OAS/RNase L、IFITなど）、一部はまだ研究段階にありますが、「多因子壁」の原理は確立されています。このプログラムの中核を合成的に「一時的に活性化する」という考え方は理にかなっているように思われます。

ヒトにおける「自然実験」：ISG15欠損症。
遺伝性ISG15欠損症を持つ人々の観察から、本研究の中心となる仮説が示唆された。ヒト細胞において、ISG15の欠損はUSP18調節因子の阻害を解除し、IFN-Iシグナルの持続につながる。このような細胞は、培養細胞および初代培養細胞において、多くのウイルスに対する抵抗性を高める。これはマウスとは異なり、インターフェロンネットワークの種特異性を浮き彫りにする。

なぜ複数のISGからなるmRNA「カクテル」なのか？
個々のISGはウイルスサイクルの異なるノードに作用する。複数の遺伝子を組み合わせることで、理論的には相加的／相乗的なバリアが構築され、ウイルスが「すり抜ける」可能性を低減する。個々のISGが持つ広範な抗ウイルス作用については既に前例が報告されているが、「数十」もの主要ISGを並行して発現させることで、IFNの全身投与とその副作用を回避しながら、細胞を「インターフェロン準備状態」の生理学的状態に近づけようとする試みである。

肺送達：なぜ困難であり、かつ重要なのか。
呼吸器系ウイルスの場合、気道内での局所的な防御が最適です。脂質ナノ粒子（LNP）はmRNA送達の実証済みのプラットフォームですが、経鼻／吸入経路には特別な要件があります。エアロゾル化中の安定性、粘液および界面活性剤の通過、組成（例：PEG-脂質）と投与経路の「調整」などです。この点は近年活発に研究されています。

この新たな研究は、これまでの研究とどのように異なるのでしょうか？Science Translational Medicine誌に
掲載された 著者らは、10種類のISGを単一のLNP処方で含むマルチmRNAカクテルを調製し、げっ歯類の呼吸器系に局所投与しました。その結果、インフルエンザとSARS-CoV-2に対する短期的（約3～4日間）な広域スペクトルの「抗ウイルス状態」が、モデルにおいて予防効果と治療効果の両方で発現することが示されました。概念的には、これは特異的な治療法が存在しないアウトブレイク初期への橋渡しとなるものです。

このアプローチの限界と今後の課題。
これはまだ前臨床段階（細胞、マウス、ハムスター）であり、肺への送達の最適化、毒性学の研究、過度の炎症を伴わない防御の「再充電」頻度、そして適応免疫の形成との適合性などが必要です。宿主指向性免疫の分野は活発に発展していますが、効率性と安全性の微妙なバランスが求められます。

まれな免疫欠陥からヒントを得たアイデア

その根拠は、ISG15欠損症の患者における観察結果です。彼らのI型インターフェロン経路は慢性的にわずかに活性化しており、細胞は多くのウイルスに対して驚くほど耐性を示します。デュシャン・ボグノビッチ氏のチームは、ISG15をオフにするのではなく（数十もの副作用が生じるため）、主要な抗ウイルス防御を提供する12個の重要なISGを選択的に「オン」にすることを決定しました。

プロトタイプの仕組み

• 1 つの脂質ナノ粒子には、選択された ISG をコードする 10 個の mRNA が含まれています。
• 細胞内に侵入した後、数時間または数日間、自然免疫の「守護者」10体を合成し、一時的な抗ウイルス状態を作り出します。
• 重要なアイデア: 低用量および短期間発現 → 先天性 ISG15 欠損を持つ人々よりも炎症は少ないが、ウイルスを寄せ付けないには十分。

作品に示されたもの

• 試験管内：さまざまなウイルスから細胞を保護する。著者らはそのような障壁を「突破できるウイルスはまだ見つかっていない」（注意：これは細胞培養に関するものです）。
• 生体内（げっ歯類）：予防的に点鼻薬として「鼻から肺へ」投与した場合、インフルエンザおよびSARS-CoV-2感染時の病気の複製および重症度が軽減されました。
• 期間: 約 3 ～ 4 日間の保護。著者らはこれを、発生当初のリスクグループ (医療従事者、介護施設、患者の家族) のための「橋渡し」と位置付けています。

なぜこれが重要なのでしょうか?

ほとんどの抗ウイルス薬やワクチンは単一の病原体に特異的です。宿主依存性遺伝子アプローチは、病原体がまだ特定されていない場合でも、広範囲に作用する可能性を提供します。同時に、自然防御の一時的な活性化は、ウイルス自体に対する記憶（獲得免疫）の形成を妨げません。

制限と未解決の疑問

• 現時点では、細胞、マウス、ハムスターを用いた前臨床段階です。ヒトへの応用にはまだ道のりが残っています。
• 肺への送達がボトルネックとなっている。ナノ粒子が適切な細胞に到達する効率を向上させる必要がある。
• 有効期間と安全性：様々なウイルス株やウイルスファミリーに対する効果はどの程度安定しているのでしょうか？過度の炎症を起こさずに、どれくらいの頻度で防御力を「再充電」できるのでしょうか？
• 利益相反と知的財産: 10 ISG (マウントサイナイ・アイカーン医科大学) との組み合わせに関する特許出願と、著者のスタートアップ企業 Lab11 Therapeutics への関与。

背景: なぜこのように「機能」するのでしょうか?

ISG15欠損症を持つヒトでは、細胞はインターフェロン応答プログラムを強化し、ウイルスに対する脆弱性の増加は示さない（マウスとは異なり）。これらの観察結果が、インターフェロン防御の「中核」（10 ISG）を適度かつ短時間活性化することで、慢性炎症を伴わずに普遍的なバリアを獲得できるという仮説の根拠となった。

次は何？

著者らは、この技術を次のパンデミックの「初期段階」における候補技術、つまり世界が標的ワクチンや治療薬を開発するまでの万能の盾と呼んでいる。当面のステップは、投与方法を最適化し、毒性と防御期間を評価し、その後、初期のヒト臨床試験について議論することだ。大規模な導入には、独立した再現実験と規制当局との協議が必要となる。

出典：Science Translational Medicine誌の記事（2025年8月13日）およびコロンビア大学メディカルセンターのプレスリリース。DOI : 10.1126/scitranslmed.adx57