ウイルス性出血熱

ウイルス性出血熱は、オーストラリアを除く世界のすべての大陸で登録されている特殊な自然局所感染症のグループです。

これらの疾患は、人の血液凝固系（血管、血小板、血漿のつながり）への特定の損傷、重篤な出血および中毒症候群の発症を伴う多臓器病変、および高い死亡率を特徴としています。

ウイルス性出血熱の疫学

ウイルス性出血熱のほとんどは、節足動物（蚊、ブヨ、ダニ）によって媒介され、アルボウイルス感染症です。しかし、人から人への直接感染も可能です（ラッサ熱、サビク熱、クリミア・コンゴウイルス、マールブルグウイルス、エボラウイルス）。動物（げっ歯類）の分泌物も、ウイルス性出血熱（ラッサ熱、ハンタウイルス）の蔓延に重要な役割を果たします。無症候性保菌状態のげっ歯類（ネズミ）は、自然界での感染維持に特別な役割を果たすことがよくあります。野生のサルや霊長類では、ウイルスの循環を維持することが可能です（黄熱病、デング熱）。この病気の自然宿主は必ずしも確立されているわけではありません（エボラ熱、マールブルグウイルス、サビクウイルス）。

ウイルス性出血熱は人と人との直接接触によって感染するリスクがある

アレナウイルス: フニン、マチュポ、グアナリト、サビア ウイルス

ウイルス	病気	ヒトからヒトへの感染
1	2	3
アレナウイルス科
アレナウイルス・ラッサ	ラッサ出血熱	はい
		院内感染は稀です。
南米出血熱（アルゼンチン、ボリビア、ベネズエラ、ブラジル）	はい、まれに
	院内感染は稀です。
ブニヤウイルス科
フレボウイルスリフトバレー熱	リフトバレー出血熱	いいえ
クリミア・コンゴ・ナイロウイルス	クリミア・コンゴ出血熱	通常は院内感染の場合
ハンタウイルス: ハンターン、プウマラ、ドブラバ、ソウルなど	腎症候群を伴う出血熱	いいえ
ハンタウイルスシン・ノンブレ 他	ハンタウイルス肺症候群	いいえ
フィロウイルス科
フィロウイルス：マールブルグウイルス、エボラウイルス	マールブルグとエボラGL	はい、5～25%のケースで
フラビウイルス科
フラビウイルス黄熱病	黄熱病	いいえ
フラビウイルスデング熱	デング熱とデング熱GL	いいえ
フラビウイルス オムスク出血熱	オムスク出血熱	いいえ
フラビウイルス：キャサヌール森林病、アルクルマ出血熱	キャサヌール森林病とアルクルマ出血熱	いいえ

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ウイルス性出血熱の原因は何ですか?

ウイルス性出血熱は、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科の4つの異なる科に属するRNA含有ウイルスによって引き起こされます。現在、このグループには約20種類のウイルスが含まれています。ウイルス性出血熱は、その重篤性と急速な感染拡大の可能性から、国際衛生規則（WHO、2005年）に基づき、ヒトにとって危険かつ特に危険な感染症に分類されています。多くのウイルス性出血熱では、患者との直接接触による感染拡大の重大なリスクがあり、特に病院内での感染症の蔓延において顕著となる可能性があります。ウイルス性出血熱の原因物質は、バイオテロの潜在的な媒介物と考えられています。

ウイルス性出血熱の病因

ウイルス性出血熱の病因は、現在も十分に解明されていません。同時に、これらの疾患の主な病因的側面と臨床的側面における類似性が明らかになり、病原体がそれぞれ異なるRNA含有ウイルスファミリーに属しているにもかかわらず、これらを一つのグループにまとめることが可能になりました。ウイルス性出血熱の病原体に関連する病理学的過程の研究には、実験モデル（サル、ラット）が用いられており、患者の臨床観察はほとんど行われていません。

出血熱を引き起こすすべてのウイルスは、患者の体内の様々な細胞や組織に損傷を与えるという特徴があります。特に重要なのは、ウイルスが感染防御免疫において重要な役割を果たす免疫担当細胞に損傷を与える能力であり、その結果、患者は重度の免疫抑制と高ウイルス血症を発症します。最も重度の免疫抑制とウイルス血症は、致死的な経過をたどる患者に観察され、劇症型毒性ショックを発症します。その病態形成において、炎症性サイトカインが主要な役割を果たします。ウイルス性出血熱、特に重症疾患の初期段階における特異的抗体の低力価も免疫抑制と関連しています。

多くのRNA含有ウイルスと同様に、出血熱の原因物質は、様々な細胞への接着、侵入、複製を確実にする多くの病原性因子を有しています。人体の様々な細胞へのウイルスの導入における重要な病原性側面は、これらの細胞表面に存在する様々な分子（インテグリン、レクチン、糖タンパク質など）であり、これらは特異的表面受容体の役割を果たします。ウイルスは単球、マクロファージ、樹状細胞、内皮細胞、肝細胞、そして副腎皮質細胞で複製されます。エボラウイルスに感染したサルを用いた実験的研究では、病原体は初期段階では主に単球、マクロファージ、樹状細胞に影響を与え、同時に後期には内皮細胞も影響を受けることが示されています。同時に、ハンタウイルス出血熱では、早期の内皮損傷が特徴的ですが、これはウイルスによる間接的な損傷によるものと考えられています。人体におけるウイルス性出血熱の複製に関する免疫学的側面は、現在研究が進められている段階です。

ウイルス性出血熱における内皮損傷のメカニズムは、依然として十分に解明されておらず、議論の余地があります。確立されているメカニズムは2つあります。免疫介在性（免疫複合体、補体系の成分、サイトカインの作用）と、ウイルス複製の結果としての内皮への直接的（細胞傷害性）損傷です。ウイルス性出血熱における内皮機能の低下は、血管透過性亢進から大量出血まで、幅広い病変の発生に寄与します。エボラ熱では、内皮損傷は主に免疫病理学的反応に関連しており、内皮におけるウイルス複製は感染過程の後期にのみ記録されることが実験的に示されました。同時に、ラッサ熱では、内皮におけるウイルス複製は疾患の最初期に発生するものの、顕著な構造的細胞損傷は認められないことが分かりました。

人体のリンパ組織には多数のマクロファージが存在するが、出血熱ウイルスによる損傷の重要な標的は、肝臓、腎臓、副腎の細胞である。実験条件下でのサルのウイルス性出血熱の発症において、さまざまな程度の肝障害が明らかになったが、これらの病変が致命的になることはまれである。例外は黄熱病で、黄熱病では肝障害が重要な病態的側面となっている。黄熱病は、血清中のALT値とAST値と肝障害の程度が直接相関していることが特徴であり、この相関は黄熱病の予後予測に重要である。すべてのウイルス性出血熱は、肝臓のタンパク質合成機能の低下を特徴とし、これは血漿凝固因子値の低下として現れ、出血症候群の発症に寄与する。さらに、アルブミンの合成が減少すると、血漿の浸透圧が低下し、ラッサ熱に特に特徴的な末梢浮腫が発生します。

腎臓の損傷は主に、腎錐体間質の漿液性出血性浮腫、尿細管壊死の発生、そしてその結果としての急性腎不全の発生と関連しています。

副腎皮質細胞の損傷は、低血圧、低ナトリウム血症、および血液量減少を伴います。副腎皮質機能の低下は、ウイルス性出血熱患者の毒性ショックの発症に重要な役割を果たします。

実験的研究によると、ウイルス性出血熱は、脾臓とリンパ節に壊死過程が発生し、組織の炎症反応が最小限に発現する現象を特徴としています。その結果、ほとんどのウイルス性出血熱は、急速に進行するリンパ球減少症（ハンタウイルス出血熱では、より一般的にはリンパ球増多症）を特徴としています。顕著なリンパ球減少症の発生にもかかわらず、リンパ球におけるウイルス複製は最小限であることが確認されています。エボラ出血熱、マールブルグ出血熱、アルゼンチン出血熱を用いた実験では、リンパ球減少症は主に、TNF、一酸化窒素、炎症性サイトカインの顕著な合成によるリンパ球の顕著なアポトーシスと関連していることが示されました。ウイルス性出血熱の初期段階におけるバンドシフトを伴う好中球増加症の発生に関するデータはほとんどありません。

ヒトおよび霊長類における出血熱ウイルスは、インターフェロン、インターロイキン（Ib、6、10、12）、TNF-α、一酸化窒素、活性酸素種など、複数の炎症性および抗炎症性メディエーターの発現を誘導します。様々なヒト細胞を用いたin vitro研究では、出血熱ウイルスが多数の調節性メディエーターの放出を刺激することが示されています。血中における生物学的に活性なメディエーターの高発現は、免疫不均衡と疾患の進行につながります。サイトカイン（IL-Ib、6、TNF-α）のレベルとウイルス性出血熱の重症度との間には直接的な関係が確立されています。

近年、ウイルス性出血熱の病態形成における一酸化窒素の重要な役割が実証されています。一酸化窒素の合成増加は、一方ではリンパ組織のアポトーシスを活性化し、他方では動脈圧低下を伴う微小循環床の顕著な拡張を引き起こし、これが毒性ショックの病態形成メカニズムの発達において重要な役割を果たします。

ウイルス性出血熱の病因における様々なタイプのインターフェロンの役割は、十分に研究されていません。多くのウイルス性出血熱では、患者の血液中に高濃度のインターフェロン1型および2型が観察されます。

止血系の障害は、出血症候群の発症、すなわち出血、皮膚および粘膜への点状出血の出現を特徴とします。ウイルス性出血熱では大量出血はまれですが、その場合でも血液量の減少が主な死因となることはありません。微小循環床の損傷の兆候である皮膚の出血性発疹は、通常、脇の下、鼠径部、胸部、顔面に限局し、エボラ熱やマールブルグ熱でより多く見られます。すべてのVHFは、多くの内臓における微小出血の発生を特徴とします。

血小板減少症は多くのウイルス性出血熱に共通する症状です（ラッサ熱ではそれほど顕著ではありません）。同時に、すべてのウイルス性出血熱において、血小板の機能活性の急激な低下が観察されます。これは、血小板前駆細胞である巨核球の合成の顕著な阻害と関連しています。血小板数とその機能活性の低下の結果、内皮の機能状態が著しく損なわれ、出血性症候群の発症が悪化します。

ウイルス性出血熱におけるDIC症候群の発症原因は、現在も解明されていません。多くの研究者は、ウイルス性出血熱における止血障害は、凝固系と抗凝固系の活性化の不均衡に起因すると考えています。DIC症候群の多くのマーカーが血清中で検出されます。例えば、フィブリノーゲン、フィブリン、フィブリノーゲン分解産物（FDP）、Dダイマー、血漿線溶活性因子の上昇、プロテインCの減少、活性化部分トロンビン時間（APTT）の変化などが挙げられます。特にエボラ出血熱、マールブルグ熱、クリミア・コンゴ熱、リフトバレー熱、アルゼンチン熱、ハンタウイルス肺症候群などのウイルス性出血熱患者におけるDIC症候群の発症は、極めて望ましくない兆候です。

ウイルス性出血熱の症状

ウイルス性出血熱の潜伏期間は4日から21日と様々ですが、ほとんどの場合4日から7日です。ウイルス性出血熱の症状は以下の特徴を示します。

1. 病気の急性発症、発熱、重度の中毒症状（頭痛、筋肉痛、関節痛）、多くの場合は腹痛、下痢の可能性。
2. 皮膚や粘膜に出血性の発疹が現れ、出血（胃腸、肺、子宮など）が発生し、DIC症候群が発生するなど、血管内皮（毛細血管後ネットワーク）の損傷の兆候。
3. 肝臓および腎臓組織の局所的および広範囲の壊死（尿細管壊死）を伴う肝臓および腎臓不全の頻繁な発症、多臓器病変 - 肺および他の臓器への特徴的な損傷（心筋炎、脳炎など）。
4. 血小板減少症、白血球減少症（稀に白血球増多症）、血液濃縮、低アルブミン血症、AST、ALTの上昇、アルブミン尿;
5. すべてのウイルス性出血熱において、顕著な血清変換を伴う潜伏型および亜臨床経過を発症する可能性があります。

ウイルス性出血熱の診断

ウイルス性出血熱の臨床検査は、ELISA法による特異抗体（IgMおよびIgG抗体）の検出とPCR法による特異ウイルスRNAの検出に基づいており、ウイルス学的検査はそれほど頻繁に行われていません。血清学的検査で確定診断が得られず、致死的な結果となった複雑な診断例においては、剖検材料からウイルスが分離される可能性があります。ただし、安全対策を怠ると、感染材料を取り扱うことで、その後の臨床検査および院内感染においてウイルス性出血熱が発生する可能性があることに留意する必要があります。

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ウイルス性出血熱の治療

ウイルス性出血熱のほとんどの症例において、解毒、水分補給、出血症候群の改善を目的とした病因治療が主な治療です。リバビリンを用いた抗ウイルス治療は、アレナウイルス科およびブニヤウイルス科の一部のウイルスによって引き起こされるウイルス性出血熱にのみ有効です。

ウイルス性出血熱はどのように予防するのでしょうか?

以下の措置が必要です：患者を減圧された専用ボックスで緊急入院させ、患者から採取した感染した生物学的材料のサンプルを隔離し、保健当局に速やかに報告すること。患者のケアと感染材料の取り扱いは、職員個人に対する普遍的予防措置を厳守して実施されます。また、全職員が隔離の対象となります。一部のウイルス性出血熱（黄熱病、クリミア・コンゴ熱など）は、医療従事者へのワクチン接種によって予防可能です。

医療従事者は、患者と1メートル未満の距離で接触する場合、眼鏡と手袋を着用した特別な衣服を着用し、患者に嘔吐、下痢、咳、出血がある場合は空気呼吸器も使用します。患者の排泄物は処理され、回復期の6週間が経過するか、ウイルス性出血熱の疑いがある臨床検査で陰性の結果が得られるまで、一般下水道に排出されません。使用済みのリネンは、焼却またはオートクレーブ（一般下水道に接続せずに）で処理されます。